專利名稱：北豆根提取物及其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及北豆根提取物及其制劑和用途，特別涉及北豆根滴丸、北豆根分散片的制備方法。北豆根提取物具有清熱解毒，消腫利咽的作用。
背景技術(shù)：
北豆根是防己科植物蝙蝠葛Menispermum dauricum DC.的干燥根莖，主產(chǎn)于河北、山東、遼寧、吉林、黑龍江、內(nèi)蒙古等。藥典記載北豆根具有清熱解毒，祛風(fēng)止痛功能，用于咽喉腫痛，腸炎痢疾，風(fēng)濕痹痛。北豆根中主要成分為生物堿包括蝙蝠葛堿、蝙蝠葛酚性堿、蘇林堿等，現(xiàn)代研究北豆根有治療咽喉腫痛、扁桃體炎、急性咽炎等作用，制成的制劑有北豆根片，北豆根膠囊等，但北豆根現(xiàn)有制劑存在著溶散時(shí)限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低等特點(diǎn)，因此，影響著其藥效的發(fā)揮和治療的效果，所以迫切需要研究生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，且藥物含量高，服用劑量小，價(jià)格低廉，使用攜帶方便的新劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了北豆根提取物及其制劑和用途；本發(fā)明的另一目的是提供了北豆根滴丸與北豆根分散片的制備方法。
按照本發(fā)明的北豆根提取物，其特征在于北豆根總生物堿含量在25％～75％。
所述的北豆根總生物堿含量在25％～35％。
所述的北豆根總生物堿含量在35％～55％。
所述的北豆根總生物堿含量在55％～75％。
本發(fā)明所述的北豆根提取物的制備方法，其特征在于是采用水提取制法或醇提取，再進(jìn)行大孔樹脂分離或膜分離制法。
本發(fā)明所述的北豆根提取物的制備方法，其中水提取制法是將北豆根切斷，加6～20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約5～8倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH8～11，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉。
其中水提取最佳制法是將北豆根切斷，加8倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～2，溫度保持50～60℃，浸漬12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約6倍量水，用硫酸調(diào)pH2～3，按上法浸漬12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH9，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉。
其中醇提取制法是用20～95％醇浸提或熱回流，，回收乙醇，大孔樹脂分離或膜分離。
本發(fā)明所述的北豆根提取物制得的北豆根滴丸，其特征在于將北豆根切斷，加6～20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約5～8倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH8～11，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉，將北豆根提取物膏粉，加入基質(zhì)，置于加熱容器內(nèi)加熱使熔融，攪拌均勻，置于滴丸機(jī)內(nèi)，在50～90℃下，滴入40℃～-5℃的冷凝劑中收縮成形，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
其中基質(zhì)選自聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物。
其中所述北豆根提取物膏粉與基質(zhì)的重量配比為1∶1～5，最好是1∶1.2～2.0。
其中所述的冷凝劑是甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，所述的植物油是指大豆油、花生油、菜子油等。
本發(fā)明所述的北豆根提取物制得的北豆根分散片，其特征在于是由下述步驟制成的將北豆根切斷，加6～20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約5～8倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH8～11，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉，按重量配比取北豆根提取物膏粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及預(yù)膠化淀粉1∶0.06～0.16∶0.75～1.5混合，制成顆粒，干燥，壓制成片，即得。
本發(fā)明所述的北豆根提取物在制備具有清熱解毒，止咳祛痰，利咽消腫作用藥物中的應(yīng)用。
所述的北豆根提取物在制備治療急慢性咽炎的藥物中的應(yīng)用。
所述的北豆根提取物在制備治療急慢性扁桃體炎的藥物中的應(yīng)用。
所述的北豆根提取物在制備治療咳嗽、支氣管炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的北豆根滴丸制備方法配方組成提取物膏粉(按總生物堿含量計(jì)7.5g)基質(zhì)(與提取物膏粉重量配比為1∶1.2～2.0)制成1000丸1、原料及制備將北豆根切斷投入大罐中，加10-20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約6倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液用3～10％的NaoH溶液及NaHCO3水溶液進(jìn)行中和至pH8.5～9.5，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，粉碎即得膏粉。
2、基質(zhì)聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物。
3、按配比稱取藥物膏粉和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻。
4、采用自制的或通用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40～-5℃。
5、待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑溫度分別穩(wěn)定處于制備方法4所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有藥物干粉和基質(zhì)的熔融液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是甲基硅油、液體石蠟、植物油中的任意一種或幾種。
6、由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即制得北豆根滴丸。
北豆根分散片制備方法配方組成提取物膏粉 (含總生物堿60g)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (與提取物膏粉重量配比為1∶0.08～0.12投料)預(yù)膠化淀粉 (與提取物膏粉重量配比為1∶1～15投料)制成1000片1、原料及制備將北豆根切斷投入大缸中，加10-20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約6倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液用3～10％的NaoH溶液及NaHCO3水溶液進(jìn)行中和至pH8.5～9.5，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，粉碎即得膏粉。
2、將膏粉加入各種輔料，即交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及預(yù)膠化淀粉混勻，制軟材，制成顆粒。所述得輔料為藥劑學(xué)上常用的甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等。
3、將濕顆粒置于恒溫干燥箱中60～80℃下干燥100-150分鐘，壓制成片，即制得北豆根分散片。
本發(fā)明所涉及的北豆根滴丸與按中國藥典2005年版的方法制備的北豆根片相比，具有以下特點(diǎn)(1)本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低等缺點(diǎn)。
(2)本滴丸制劑體積小、重量輕、更適用于隨身攜帶。
(3)本發(fā)明所涉及的北豆根滴丸，與唾液接觸即可融化，并由口腔粘膜吸收，不僅起效快而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，局部用藥起效更快。
(4)滴丸的生產(chǎn)設(shè)備工藝簡單、操作方便，生產(chǎn)效率高，生產(chǎn)車間無粉塵，有利于勞動保護(hù)和環(huán)保。
(5)本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝劑中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，本發(fā)明所涉及的北豆根滴丸具有三效(高效、速效、長效)、“三小”(毒性小、反應(yīng)小、用量小)、“五方便，”生產(chǎn)、運(yùn)輸、攜帶、使用、貯存方便等特點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的北豆根分散片與北豆根片相比，具有以下特點(diǎn)(1)、分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出快。
(2)、吸收快、生物利用度高。
(3)、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、中風(fēng)患者及吞服困難的患者服用。
下面進(jìn)一步說明本發(fā)明的北豆根滴丸用于治療咽喉腫痛的咽炎的效果，臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)非盲法，共觀察90例，其中治療組60例，對照組30例，其臨床試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)如下1、一般資料本研究所有病例均來源于符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病癥。
一、年齡兩組治療前年齡分布的均衡性比較治療組中年齡最大65歲，年齡最小20歲，對照組中年齡最大65歲，年齡最小18歲，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理治療組與對照組患者在年齡分布上無顯著性差異p＞0.05。說明兩組在年齡上具有可比性，詳見表1。
表1兩組治療前年齡分布比較(歲)

二、患者病程的分布病程兩組均衡性比較由表2可知，在60例治療組中病程最短1天，最長3天，在30例對照組中病程最短1天，最長3天，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理表明兩組在病程分布上無顯著性差異p＞0.05，說明兩組在病程上具有可比性。
表2 兩組治療前病程分布比較(天)

三、病情兩組病情的均衡性比較表3 兩組治療前病情比較(歲)

由表4可見，治療組與對照組患者病情分布上進(jìn)行比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析表明兩組無顯著性差異p＞0.05，具有可比性。
四、性別兩組性別分布的均衡性比較表4 兩組性別分布的均衡性比較

由表可知，兩組在性別分布上無顯著差異p＞0.05。
2、研究方法一、病例選擇(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年版的《中藥新藥治療急性咽炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制定。
1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)病史常有受涼、疲勞、煙酒過度。各種物理和化學(xué)的刺激等誘因。
(2)癥狀起病較急，咽部干燥、灼熱、疼痛或吞咽痛，發(fā)熱，畏寒，食欲不振，四肢酸痛。
(3)檢查咽部粘膜充血，顏色鮮紅；咽后壁淋巴濾泡和咽側(cè)索紅腫，局部或有黃、白色分潑物附著；懸記雍垂。軟腭水腫咽拭子培養(yǎng)可有致病菌或陰性。
以上具備部分或全部癥狀，并有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上檢查所見陽性體征，即可診斷。
2.中醫(yī)辯證肺胃實(shí)熱證咽喉疼痛灼熱，干燥，吞咽不利，咽喉紅腫，口渴多飲，咳嗽、痰粘稠，發(fā)熱，大便干，小便黃赤，淋巴濾泡，懸雍垂紅腫，額下有核，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈數(shù)有力(二)試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)1.納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡診斷為急性咽炎并符合中醫(yī)辯證者，病程在3天以內(nèi)者，可納入試驗(yàn)病例。
2.排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)癥或剔除標(biāo)準(zhǔn))(1)經(jīng)檢查證實(shí)由麻疹、猩紅熱、流行性感冒、傳染性單核細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞缺乏癥、白血病等引起者。
(2)年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者(3)合并有心血管、肝、腎、和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
北豆根滴丸治療急性咽炎的記分標(biāo)準(zhǔn)

輕度～15中度～25重度～35
二、試驗(yàn)方法(一)分組方法按照隨機(jī)表法分為治療組和對照組。治療60例與對照組30例。
(二)治療方法采用隨機(jī)非盲的方法。
1、治療組藥物由實(shí)施例5制備的北豆根滴丸(1)，每次8丸，每日3次，口服。由鞍山制藥有限公司提供。
2、對照組藥物按中國藥典2005年版的方法制備的北豆根片每次4片，每日3次，口服。由鞍山制藥有限公司提供。
(三)療程5天為一個療程。
(四)試驗(yàn)例數(shù)治療組60例，對照組30例(五)觀察指標(biāo)1安全性檢測①一般體檢項(xiàng)目。
②血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)。
③心、肝、腎功能檢查。
2、療效性觀測(1)癥狀咽部疼痛、吞咽痛、干燥痛、灼熱感或其他不適感；發(fā)熱及惡寒的感覺，食欲及食量的改變。
(2)咽部體征咽粘膜充血、水腫的程度；咽部及頸部淋巴組織情況懸雍垂及軟腭、腭帆水腫情況。
(3)體溫測試三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈用藥3天以內(nèi)癥狀減輕，5天以內(nèi)臨床癥狀及體征消失，積分為0分。
顯效用藥5天以內(nèi)癥狀減輕，大部分體征消失，積分下降≥2/3。
有效用藥5天以內(nèi)癥狀減輕，部分體征消失，積分下降≥1/3。
無效用藥1周以內(nèi)不能使臨床及體征消失，積分下降＜1/3。
3、治療結(jié)果一、兩組總療效比較表5 兩組總療效比較

由表5可見，治療組愈顯效率為76.63％，總有效率為93.3％；對照組的愈顯效率50％，總有效率為86.7％經(jīng)Ridit分析表明兩組有顯著性差異p＜0.05。
二、兩組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀、體征療效比較表6 兩組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀、體征療效比較

由表6可知，兩組患者治療后大部分癥狀、體征有明顯減輕，治療前后組內(nèi)比較，除對照組對咳嗽癥狀在治療前后無顯著性差異P＞0.5外，其他癥狀在治療前后均有非常顯著的差異P＜0.01及P＜0.05。
表7 兩組治療前后舌象、脈象變化比較(N)

X2分析組間舌象X2＝2.756 p＞0.05脈象X2＝3.741 p＞0.05由表7可知，治療組舌象在治療前后組內(nèi)有顯著性差異p＜0.01，脈象治療前后組內(nèi)有顯著性差異p＜0.01；對照組舌象在治療前后組內(nèi)有顯著性差異p＜0.01，脈象治療前后組內(nèi)有顯著性差異p＜0.01。
表8 兩組治療前后體溫變化的比較(X±S)

注差值＝治療前-治療后組間比較t＝0.659p＞0.05由表8可知，治療組治療前后組內(nèi)比較有顯著性差異P＜0.01，對照組治療前后組內(nèi)比較有顯著性差異P＜0.01。
三、治療組病情與總療效的關(guān)系表9 治療組病情與總療效的關(guān)系

Ridit分析輕/中u＝2.69p＜0.01·輕/重u＝1.84p＞0.05中/重u＝1.23p＞0.05由表9可知，病情輕度43例，總有效率90.7％病情中度15例，總有效率為93.3％；，重度2例，總有效率為100％。經(jīng)Ridit分析治療組輕度的在療效上高于中度病情治療組。重度病例數(shù)過少，不能完全反應(yīng)出療效。
四、治療組性別與療效的關(guān)系表10 治療組性別與療效的關(guān)系

Ridit分析u＝1.05 P＞0.05由表10可知，男性36例，總有效率93.33％；女性24例，總有效率為93.33％；經(jīng)Ridit分析治療組不同性別在療效上無顯著性差異P＞0.05。
五、治療組年齡與療效的關(guān)系表11 治療組年齡與療效的關(guān)系

由表11可知，年齡～30歲10例，總有效率90％；年齡～45歲34例，總有效率為91.18％；年齡～65歲16例，總有效率為93.75％。經(jīng)Ridit分析治療組不同年齡在療效上無顯著性差異P＞0.05。
4、結(jié)論通過上述臨床觀察，北豆根滴丸對急性咽炎的愈顯效率為76.67％，總有效率為93.33％；對照組愈顯效率為50％，總有效率為86.7％；兩組間在總療效上有顯著差異。總之，北豆根滴丸對急性咽炎病所出現(xiàn)的各種中醫(yī)癥狀、體征等在治療前后均有明顯的改善作用，與對照組相比有顯著差異。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1北豆根提取物，其總生物堿含量在40％。
其制法是將北豆根切斷，加8倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH2，溫度保持55℃，浸漬12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約6倍量水，用硫酸調(diào)pH3，按上法浸漬12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉液堿化至pH9，靜止，濾過，收集沉淀物，制得總生物堿含量在40％的提取物。
實(shí)施例2北豆根提取物，其總生物堿含量在30％。
其制法同實(shí)施例1，制得總生物堿含量在30％的提取物。
實(shí)施例3北豆根提取物，其總生物堿含量在55％。
其制法是用50％醇浸提或熱回流，回收乙醇，大孔樹脂分離或膜分離，制得總生物堿含量在55％的提取物。
實(shí)施例4北豆根提取物，其總生物堿含量在70％。
其制法是用75％醇浸提或熱回流，回收乙醇，大孔樹脂分離或膜分離，制得總生物堿含量在70％的提取物。
實(shí)施例5北豆根滴丸的制備工藝將實(shí)施例1制得的總生物堿含量在40％北豆根提取物，干燥，粉碎，過80目篩得北豆根提取物膏粉，取上述北豆根提取物膏粉20克，加入乙二醇400025克，90℃水浴加熱熔融，邊攪拌邊加入藥物細(xì)粉，充分混合均勻，并趁熱移至滴丸機(jī)，80±2℃保溫，用管口內(nèi)徑3.5mm(壁厚0.5mm)滴管，以約40～50丸/分鐘速度滴入冷凝管上15～20cm左右為液體石蠟，下為二甲硅油，收集滴丸，吸除冷卻劑，即得北豆根滴丸1000丸，規(guī)格含總生物堿7.5毫克/粒。
實(shí)施例6北豆根分散片的制備工藝將實(shí)施例1制得的北豆根提取物，干燥，粉碎，過80目篩得北豆根提取物膏粉。取藥物膏粉北豆根提取物膏粉150克與輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15克、預(yù)膠化淀粉135克，先取交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉，按等量遞增法研磨混勻，再取藥物細(xì)粉與上述研磨混合物研磨混勻，用80％的乙醇濕法制粒，過20目篩，在烘干箱中55℃烘干，壓片，制得1000片，規(guī)格含總生物堿60毫克/片。
本發(fā)明制備的實(shí)施例5的北豆根滴丸和實(shí)施例6的北豆根分散片與按2005年版中國藥典生產(chǎn)的北豆根片臨床療效比較見下表主要適應(yīng)癥療效統(tǒng)計(jì)表

說明本發(fā)明制備的北豆根滴丸和北豆根分散片臨床療效明顯優(yōu)于北豆根片。
下面通過實(shí)例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果。
實(shí)例1基質(zhì)的選擇目前最常用并為中國藥典2005版收載的滴丸基質(zhì)主要有PEG6000和PEG4000。同時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)我們選擇PEG6000，PEG4000和明膠作為本試驗(yàn)待考察的基質(zhì)以甲基硅油為冷卻劑，三種基質(zhì)分別與藥物細(xì)粉(1.5∶1)混熔后滴制，考察滴制前粘稠度、成型及外觀優(yōu)劣、硬度等指標(biāo)，結(jié)果見表1。
表1滴丸基質(zhì)的選擇

注“++”好；“+”一般“-”差根據(jù)以上結(jié)果，擬選用PEG4000作為基質(zhì)。
實(shí)例2冷卻劑的選擇目前常用的滴丸冷卻劑主要為液體石蠟、二甲硅油和食用油。冷卻劑的選擇對滴丸的圓整度，光潔度等外觀性狀及滴制速度影響較大，因此，冷卻劑的選擇主要考察以上指標(biāo)。我們選擇液體石蠟、二甲硅油和食用油作為冷卻劑。將PEG4000與藥物細(xì)粉(1.5∶1)混熔后分別滴入液柱長100cm的不同冷卻劑中，考察沉降時(shí)間、外觀(圓整度，光潔度)、氣味等，結(jié)果見表2。
表2滴丸冷卻劑的選擇

根據(jù)以上考察結(jié)果，擬選用上面15～20cm左右為液體石蠟，下面為二甲硅油作為冷卻劑。
實(shí)例3藥物細(xì)粉與基質(zhì)比例的篩選藥物細(xì)粉與基質(zhì)的比例是滴丸制備最關(guān)鍵的因素之一，關(guān)系到服用劑量，滴制的難易、成型性、滴丸的硬度及溶散時(shí)間等。篩選的原則是在保證其它指標(biāo)達(dá)到的前提下，盡可能降低基質(zhì)比例，以減少服用劑量。
篩選方法稱取藥物細(xì)粉5份，再將藥物細(xì)粉與基質(zhì)按不同比例熔融成混合液，滴入液體石蠟和二甲硅油中，結(jié)果見下表3。
3藥物細(xì)粉與基質(zhì)比例的篩選

“+++”很好；“++”良好；“+”一般；“-”差根據(jù)以上考察結(jié)果，綜合考慮各種因素，3號配比，即藥物細(xì)粉∶PEG4000的最低比例為1∶1.2，既可保證滴制順利及滴丸質(zhì)量，又可最大限度地減少服用劑量。
實(shí)例4滴制條件的篩選滴制條件主要指滴制溫度、滴管口內(nèi)徑、冷卻柱循環(huán)水溫及滴速等。按藥物細(xì)粉與基質(zhì)比例篩選表3號配比投料，以滴制過程是否順利、平均丸重及其重量差異為考察指標(biāo)，結(jié)果見表5。
表5滴制條件的篩選

注(1)冷卻柱的循環(huán)水溫度保持在10±2℃(2)滴速調(diào)節(jié)為約40～50丸/分鐘。
(3)滴管口壁厚均為0.5mm。
根據(jù)以上考察結(jié)果，擬選定滴制條件如下溫度80±2℃；滴管口內(nèi)徑3.5mm(壁厚為0.5mm)；滴速約40～50丸/分鐘；冷卻水溫10±2℃。
實(shí)例5藥物與輔料比例的選擇藥粉與輔料比例的不同，直接影響片子的形狀，也影響片子的崩解時(shí)限，本實(shí)驗(yàn)固定了崩解劑PVPP(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)，加不同比例的預(yù)膠化淀粉時(shí)，片子的形狀及崩解時(shí)限差別較大。當(dāng)藥粉與輔料比例為60∶35時(shí)，片子偏松，易碎；而50∶45的比例較合適，35∶60的比例時(shí)亦合適，崩解時(shí)限符合分散片的要求。通過考察藥粉的分散性、流動性、崩解時(shí)限，確定藥粉∶預(yù)膠化淀粉∶PVPP(50∶45∶5)較為合適，便于制粒及壓片。結(jié)果見表12-1。
表12-1輔料量考察表

實(shí)例6溶出度的考察參照《中華人民共和國藥典》2005年頒二部附錄XC第一法，在3、8、15、22、30時(shí)分鐘取樣10ml，同時(shí)補(bǔ)10ml同溫度的蒸餾水。按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案含量測定方法測溶出度，所得結(jié)果見表12-3。
表12-3分散片體外溶出度的測定結(jié)果表(溶出量％)

從上表可以看出，北豆根分散片在15分鐘內(nèi)溶出97％以上。
權(quán)利要求
1.一種北豆根提取物，其特征在于北豆根總生物堿含量在25％～75％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的北豆根提取物，其特征在于北豆根總生物堿含量在25％～35％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的北豆根提取物，其特征在于北豆根總生物堿含量在35％～55％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的北豆根提取物，其特征在于北豆根總生物堿含量在55％～75％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的北豆根提取物的制備方法，其特征在于是采用水提取制法或醇提取，再進(jìn)行大孔樹脂分離或膜分離制法。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的北豆根提取物的制備方法，其中水提取制法是將北豆根切斷，加6～20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約5～8倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH8～11，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的北豆根提取物的制備方法，其中水提取制法是將北豆根切斷，加8倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～2，溫度保持50～60℃，浸漬12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約6倍量水，用硫酸調(diào)pH2～3，按上法浸漬12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH9，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉。
8.如權(quán)利要求5所述的北豆根提取物的制備方法，其中醇提取制法是用20～95％醇浸提或熱回流，，回收乙醇，大孔樹脂分離或膜分離。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的北豆根提取物制得的北豆根滴丸，其特征在于將北豆根切斷，加6～20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約5～8倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH8～11，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉，將北豆根提取物膏粉，加入基質(zhì)，置于加熱容器內(nèi)加熱使熔融，攪拌均勻，置于滴丸機(jī)內(nèi)，在50～90℃下，滴入40℃～-5℃的冷凝劑中收縮成形，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的北豆根滴丸，其中基質(zhì)選自聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的北豆根滴丸，其中所述北豆根提取物膏粉與基質(zhì)的重量配比為1∶1～5。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的北豆根滴丸，其中所述的冷凝劑是甲基硅油、液體石蠟、植物油中一種或幾種。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的北豆根提取物制得的北豆根分散片，其特征在于將北豆根切斷，加6～20倍量冷水，用硫酸調(diào)浸液pH1～6，溫度保持20～90℃，浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，藥渣再加入約5～8倍量水，用硫酸調(diào)pH2～6，按上法浸漬10～12小時(shí)，濾出浸液，合并兩次浸液，靜止后吸取上清液，棄去沉淀物，浸液加碳酸鈉液、碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液堿化至pH8～11，靜止，濾過，收集沉淀物，干燥，即得提取物膏粉，按重量配比取北豆根提取物膏粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及預(yù)膠化淀粉1∶0.06～0.16∶0.75～1.5混合，制成顆粒，干燥，壓制成片，即得。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的北豆根提取物在制備具有清熱解毒，止咳祛痰，利咽消腫作用藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的北豆根提取物在制備治療急慢性咽炎的藥物中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的北豆根提取物在制備治療急慢性扁桃體炎的藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的北豆根提取物在制備治療咳嗽、支氣管炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及北豆根提取物、其制備方法與應(yīng)用，特別涉及北豆根滴丸、北豆根分散片的制備方法。北豆根提取物的制備方法是采用水提取制得或醇提取，再進(jìn)行大孔樹脂分離或膜分離制得，其北豆根提取物的總生物堿含量在15～75％，它具有清熱解毒，消腫利咽作用。本發(fā)明的北豆根滴丸、北豆根分散片生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，價(jià)格低廉，使用攜帶方便。
文檔編號A61P11/00GK1931240SQ20061004772
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日
發(fā)明者馮德芹, 卜文奎, 段廣珍, 杜娟, 崔彥, 李深 申請人:鞍山制藥有限公司