專(zhuān)利名稱(chēng)：一種埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑鈉的新制劑，特別是涉及埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑及其制法。
背景技術(shù)：
埃索美拉唑鈉(Eson^prazole)，化學(xué)名稱(chēng)為5_甲氧基-2-11 (4-甲氧基-3. 5 二氧基-2-吡啶基)-IH-苯并咪唑鈉，分子式=C17H18N3O3SNa,分子量344. 1，結(jié)構(gòu)式為埃索美拉唑鈉是一種質(zhì)子泵抑制劑，通過(guò)抑制胃壁細(xì)胞的H+/Na+_ATP酶來(lái)降低胃酸分泌。埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體，是第一個(gè)可用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑(PPi) 單一異構(gòu)體，它具有奧美拉唑消旋體所不具備的藥物學(xué)和臨床優(yōu)點(diǎn)，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑具有較高和較一致的生物利用度，血漿濃度時(shí)間曲線下面積亦較大，埃索美拉唑和奧美拉唑的血漿濃度時(shí)間曲線下面積決定它們到達(dá)壁細(xì)胞的量，因此控制所達(dá)到的胃酸分泌程度。與其它質(zhì)子泵抑制劑一樣，埃索美拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞酸性環(huán)境有較高的特異性，并在此環(huán)境中聚集、活化和共價(jià)性抑制質(zhì)子泵，而人體其他部位的質(zhì)子泵達(dá)不到埃索美拉唑聚集和活化所需要的酸度。臨床上埃索美拉唑鈉主要用于糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維持治療，胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制，與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門(mén)螺桿菌。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN 101513387A公開(kāi)了一種埃索美拉唑鎂注射劑，主要由埃索美拉唑鎂或其可藥用鹽，抗氧化劑和注射用溶劑組成，此方法采用本領(lǐng)域的常規(guī)處方和生產(chǎn)工藝，并且制備的樣品，穩(wěn)定性較差，不利于長(zhǎng)期存放，生物利用度低，大大影響了藥物的療效.專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101269037A公開(kāi)了一種埃索美拉唑鎂口服緩釋滴丸，其特征在于由埃索美拉唑鎂，單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲纖維素或它們的混合物組成和維生素E 組成，然而埃索美拉唑鈉滴丸在長(zhǎng)期貯存中會(huì)產(chǎn)生老化現(xiàn)象，藥物的有關(guān)物質(zhì)增多。目前上市的埃索美拉唑類(lèi)藥物的產(chǎn)品有注射劑和片劑，這兩種劑型的埃索美拉唑生物利用度低。脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國(guó)學(xué)者Bangham和Mandish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。脂質(zhì)體是一種新型的靶向微粒給藥載體，是具有類(lèi)似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊。脂質(zhì)體根據(jù)其結(jié)構(gòu)所包含的雙層磷脂膜層數(shù)可分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體，含有單層雙層磷脂膜的囊泡稱(chēng)為單室脂質(zhì)體，含有多層雙層磷脂膜的囊泡稱(chēng)為多室脂質(zhì)體。一般粒徑小于IOOnm的稱(chēng)為小單室脂質(zhì)體，粒徑在IOOnm-IOOOnm之間的單室脂質(zhì)體稱(chēng)為大單室脂質(zhì)體，多室脂質(zhì)體的粒徑在1-5 μ m之間。為了提高埃索美拉唑的生物利用度，增強(qiáng)其靶向性，發(fā)明人對(duì)埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑進(jìn)行研究，增強(qiáng)埃索美拉唑鈉的功效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，通過(guò)埃索美拉唑鈉和特定組合的脂質(zhì)體賦形劑，制得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體，再冷凍干燥，無(wú)菌分裝，制得脂質(zhì)體注射劑。脂質(zhì)體的穩(wěn)定性是限制脂質(zhì)體發(fā)展的重要問(wèn)題，脂質(zhì)體普遍存在易聚集、融合，導(dǎo)致包封藥物滲漏。本發(fā)明通過(guò)特定賦形劑的組合，不僅解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率不佳的技術(shù)問(wèn)題，還獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了質(zhì)量?jī)?yōu)良的脂質(zhì)體。雖然不想受到理論限制，本發(fā)明的效果可能是的共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。本發(fā)明制得的埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑復(fù)溶性好，穩(wěn)定性好，包封率高，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，生物利用度大大提高，療效更顯著。制備脂質(zhì)體常用的膜材料為磷脂和附加劑。目前用于制備脂質(zhì)體的磷脂有天然磷脂如卵磷脂和豆磷脂，合成磷脂如二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿。上述磷脂均具有兩條疏水鏈，不管其親水基結(jié)構(gòu)如何，它們?cè)谒芯茏园l(fā)的形成脂質(zhì)雙分子層； 附加劑常用的有膽固醇、十八胺、磷脂酸等，膽固醇可以雙分子層流動(dòng)性、通透性等，十八胺和磷脂酸可以改變脂質(zhì)體表面的電荷性質(zhì)。不受理論限制，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的試驗(yàn)出乎意料的發(fā)現(xiàn)，用蛋磷脂酰膽堿、膽固醇和鞘髓磷脂的組合能夠獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體，其具有良好的穩(wěn)定性， 再加入特定的凍干保護(hù)劑，從而使凍干過(guò)程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶后脂質(zhì)體能保持良好的包封率。本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，主要由下列重量份數(shù)比的成分制成
埃索美拉唑鈉1份蛋碟脂酰膽堿1-10 份膽固醇0.5-6 份鞘髓碑脂0.05-3 份抗氧化劑0.05-2 份保護(hù)劑1-20 份。 作為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑各組分重量份數(shù)為
埃索美拉唑鈉1份
蛋磷脂酰膽堿3-6份
膽固醇0.5-4份
鞘髓磷脂0.1-1份
抗氧化劑0.05-0.5份
保護(hù)劑5-15份?？寡趸瘎┛梢苑乐怪|(zhì)體基質(zhì)的氧化，増加空白脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，是制備脂質(zhì)體 的ー種常用輔料。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，抗氧化劑可以選自沒(méi)食子酸丙酯。當(dāng)凍干制品外型不飽滿或萎縮成團(tuán)粒吋，加入保護(hù)劑，起固體支持作用，使干燥殘 留物能基本保持原來(lái)的體積，并維持足夠的強(qiáng)度，避免貯存時(shí)破碎。使用的保護(hù)劑除必須具 備注射用輔料的一般要求外，還應(yīng)具備引濕性小，共熔點(diǎn)高、溶解速度快、凍干后外觀潔白、 均勻、細(xì)膩、廉價(jià)易得等。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，保護(hù)劑選自山梨醇和右旋糖酐的組合，最優(yōu)選為重量 比為1 1的山梨醇和右旋糖酐的組合。本發(fā)明脂質(zhì)體的粒徑在20nm-400nm之間，進(jìn)一步地可控制在50_300nm之間，包封 率可達(dá)到85%以上。同吋，使用冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行冷凍干燥，制成凍干粉針，除去脂質(zhì)體中 的水相，進(jìn)ー步增強(qiáng)了埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，保存條件也更加寬泛。此外，復(fù)溶后 脂質(zhì)體的各種理化性質(zhì)無(wú)異與凍干前。本發(fā)明還提供了一種制備上述埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑的方法，包括以下步 驟(1)將蛋磷脂酰膽堿、膽固醇、鞘髓磷脂和抗氧劑加入適量有機(jī)溶劑中，加熱攪拌 分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶剤，制得磷脂膜；(2)加入適量緩沖溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜 過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將埃索美拉唑鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫 45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入保護(hù)劑，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉 脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，在無(wú)菌條件下冷凍 干燥，分裝，制得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑。本發(fā)明所述的制備方法中，有機(jī)溶劑可選自正丁醇、叔丁醇、異丙醇和乙腈中的一 種或幾種，優(yōu)選體積比為4 1的正丁醇和乙腈的混合溶剤。本發(fā)明所述的制備方法中，緩沖溶液選自枸櫞酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液和 碳酸鹽緩沖溶液中的ー種或幾種，優(yōu)選為PH為6. 4的枸櫞酸鹽緩沖溶液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，具有 以下優(yōu)點(diǎn)包封率高，穩(wěn)定性高，提高了藥物的治療指數(shù)，降低了藥物的毒性，減少了毒副作 用，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量；本發(fā)明方法制備ェ藝簡(jiǎn)單，適合于ェ業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面參照實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行對(duì)其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備處方(1000瓶)
埃索美拉唑鈉40g蛋磷脂酰膽堿120g膽固醇20g鞘髓騎脂4g沒(méi)食子酸丙酯2g山梨醇IOOg右旋糖酐IOOg制備工藝(1)將120g蛋磷脂酰膽堿、20g膽固醇、知鞘髓磷脂和2g沒(méi)食子酸丙酯加入600ml 體積比為4 1的正丁醇和乙腈中，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去正丁醇和乙腈，制得磷脂膜；(2)加入600ml的PH為6. 4的枸櫞酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化， 高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將40g埃索美拉唑鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中， 保溫45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入IOOg山梨醇和IOOg右旋糖酐，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，無(wú)菌條件下冷凍干燥，分裝，制得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑。實(shí)施例2埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備處方(1000瓶)
埃索美拉唑鈉40g
蛋磷脂酰膽堿240g 膽固醇160g 勒髓磷脂 40g 沒(méi)食子酸丙酯20g 山梨醇300g右旋糖酐300g
制備工藝(1)將MOg蛋磷脂酰膽堿、160g膽固醇、40g鞘髓磷脂和20g沒(méi)食子酸丙酯加入 3000ml體積比為4 1的正丁醇和乙腈中，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去正丁醇和乙腈，制得磷脂膜；(2)加入3000mlPH為6. 4的枸櫞酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將40g埃索美拉唑鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中， 保溫45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入300g山梨醇和300g右旋糖酐，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，無(wú)菌條件下冷凍干燥，分裝，制得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑。實(shí)施例3處方(1000瓶)
埃索美拉唑鈉40g蛋碟脂酰膽堿160g膽固醇80g鞘髓磷脂20g沒(méi)食子酸丙酯IOg山梨醇200g右旋糖酐200g制備工藝(1)將160g蛋磷脂酰膽堿、80g膽固醇、20g鞘髓磷脂和IOg沒(méi)食子酸丙酯加入 IOOOml體積比為4 1的正丁醇和乙腈中，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去正丁醇和乙腈，制得磷脂膜；(2)加入IOOOmlPH為6. 4的枸櫞酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將40g埃索美拉唑鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中， 保溫45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入200g山梨醇和200g右旋糖酐，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，無(wú)菌條件下冷凍干燥，分裝，制得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑。實(shí)施例4制備對(duì)比例1-權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由下列重量份數(shù)比的成分制成埃索美拉唑鈉1份蛋磚脂酰膽堿1-10份膽固醇0,5-6份鞘髓磷脂0.05-3份抗氧化劑0.05-2份保護(hù)劑1-20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由下列重量份數(shù)比的成分制成埃索美拉唑鈉1份蛋_脂酰膽堿3-6份膽固醇0.5-4份鞘體縛脂0.1-1份抗氧化劑0.05-0.5份保護(hù)劑.5-15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的抗氧化劑選自維生素E、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、沒(méi)食子酸丙酯中的一種或幾種，優(yōu)選為沒(méi)食子酸丙酯。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，其特征在于保護(hù)劑選自氨基乙酸、乳糖、山梨醇、山梨糖、右旋糖酐、甘露醇和葡萄糖中的一種或幾種，優(yōu)選為重量比為11的山梨醇和右旋糖酐的組合。
5.一種制備埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋磷脂酰膽堿、膽固醇、鞘髓磷脂和抗氧劑加入適量有機(jī)溶劑中，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入適量緩沖溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾， 制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將埃索美拉唑鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫 45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入保護(hù)劑，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液經(jīng)超濾膜除去細(xì)菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，無(wú)菌條件下冷凍干燥， 分裝，制得埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑可選自正丁醇、叔丁醇、異丙醇和乙腈中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為4 1的正丁醇和乙腈的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6任一所述的制備方法，其特征在于緩沖溶液選自枸櫞酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液和碳酸鹽緩沖溶液中的一種或幾種，優(yōu)選為PH為6. 4的枸櫞酸鹽緩沖溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種埃索美拉唑鈉脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由埃索美拉唑鈉、蛋磷脂酰膽堿、膽固醇、鞘髓磷脂、抗氧劑和保護(hù)劑制成。本發(fā)明制得的脂質(zhì)體注射劑復(fù)溶性好，穩(wěn)定性好，包封率高，副作用小，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，提高了生物利用度，療效更顯著。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102327236SQ201110196429
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:海南靈康制藥有限公司