專利名稱：可持續(xù)釋放藥物的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可持續(xù)釋放藥物的組合物及其在制備治療精神類疾病藥物中的用途，該組合物包括片芯和包衣膜兩部分，其經(jīng)口服可持續(xù)釋放藥物達18小時以上。
背景技術(shù)：
為了產(chǎn)生藥理效應(yīng)，藥物必須在其體內(nèi)作用部位達到適當?shù)臐舛?。藥物利用度受眾多因素的影響，包括給藥量、從其給藥部位吸收的程度和速度、其分布、在組織內(nèi)的結(jié)合或定位、其生物轉(zhuǎn)化和排泄。藥物利用度的一個常用指標是給藥后患者血液或血漿或其它適當?shù)捏w液或組織中達到的藥物濃度。血漿藥物濃度提供很有用的信息，例如包括關(guān)于不同藥物劑型和/或不同給藥途徑的比較信息。此外，各種藥物效應(yīng)包括所需要的藥理效應(yīng)即藥物治療效應(yīng)及不希望有的藥理效應(yīng)即副作用，它們與特定的血漿藥物濃度或血漿藥物濃度范圍相關(guān)。對于口服給藥的藥物劑型來說，吸收發(fā)生在胃腸道，受很多因素的影響，包括局部微環(huán)境的理化性質(zhì)，如表面積、血流和膜性能(這在胃腸道的不同部位是有顯著差異的)、 藥物本體的理化性質(zhì)、藥物濃度、藥物特異性轉(zhuǎn)運機制的存在與否和活性等。決定口服劑型藥物的吸收速率的一個重要的因素是藥物從劑型釋放的速率?？诜┬退幬镝尫潘俾实湫偷赜皿w外溶出度來衡量，即單位時間內(nèi)藥物從劑型中釋放的量。常規(guī)口服劑型可描述為“立即釋放”，因為基本上在給藥后的很短時間(即數(shù)分鐘)內(nèi)藥物的全部劑量都從劑型中釋放出來。當釋放的大量藥物被吸收時，血漿藥物濃度典型地迅速升至最高濃度即峰濃度，繼而因藥物在組織內(nèi)分布、結(jié)合即定位、生物轉(zhuǎn)化和/ 或排泄而降低。不同藥物該降低的時間是不同的，且取決于很多因素，但該時間將是特定藥物的特性。一般來說，在血漿藥物濃度升高、達峰值和降低的某些時段，藥物提供其治療效應(yīng)，即血漿藥物濃度達到或超過有效濃度。此外，在此時段的某些時間點，即當血漿藥物濃度降低至低于有效濃度的水平時，治療效應(yīng)消失。此外，經(jīng)常在達到峰濃度的前后的時間段即血漿藥物濃度在最高范圍內(nèi)時，不希望有的副作用可變得明顯起來。鑒于上述情況，可以認識到，在血漿藥物濃度處于有效血漿藥物濃度范圍內(nèi)的期間，出現(xiàn)持續(xù)的藥物療效。但是，由于血漿藥物濃度隨時間而降低，因此必須按適當?shù)拈g隔給予多劑立即釋放的藥物劑型以確保血漿藥物濃度保持在有效濃度范圍內(nèi)或再升至有效濃度范圍。但是，同時需要避免血漿藥物濃度升高較高范圍到和/或保持在較高范圍內(nèi)太長的時間，或?qū)⑵淇s短到最短的時間。因此，對于很多藥物來說，必須按適當?shù)拈g隔給予多劑獨立劑量的立即釋放劑型，以將所需要的和不希望有的藥理效應(yīng)在延長的治療期間保持于滿意的平衡狀態(tài)。改進藥物治療的努力其焦點之一是提供非立即釋放的口服藥物劑型，它們主要通過改變藥物從劑型中釋放的速率影響藥物的吸收。這些非立即釋放給藥系統(tǒng)的例子包括延緩釋放和持續(xù)釋放系統(tǒng)。持續(xù)釋放劑型一般在比立即釋放劑型長的時間內(nèi)釋放藥物。有很多方法達到從本領(lǐng)域已知的口服劑型中持續(xù)釋放藥物，如Remington' s PharmaceuticalSciences, 1990版第1682-1685頁所述，這些不同的方法包括例如擴散系統(tǒng)(如儲庫裝置和骨架裝置)、溶出系統(tǒng)(如膠囊化溶出系統(tǒng)，包括如“微型定時藥丸”(tiny time pills)) 和骨架溶出系統(tǒng)、擴散/溶出系統(tǒng)組合、滲透系統(tǒng)和離子交換樹脂系統(tǒng)。據(jù)信，提供能在長時間內(nèi)以基本恒定的釋放速率釋放藥物的持續(xù)釋放口服劑型是特別令人滿意的。這樣，對于很多藥物來說，在藥物開始釋放的短時間內(nèi)血漿藥物濃度開始上升，然后在藥物連續(xù)釋放的長時間內(nèi)基本上保持恒定。對于很多藥物來說，在長時間治療過程中，該基本恒定的血漿藥物濃度與基本恒定的藥物效應(yīng)相關(guān)。而且，由于避免了開始的相對較高的峰血漿藥物濃度，副作用可能就不成為問題了。因此，持續(xù)釋放劑型的優(yōu)點包括減少了所需要的經(jīng)時給藥次數(shù)和提供需要的和不希望有的藥物藥理效應(yīng)之間的更好平衡。 特別是滲透藥物劑型，在提供長時間恒定釋放藥物方面已獲顯著的成功。目前開發(fā)的持續(xù)釋放劑型主要有兩種服用方法，每12小時服一次及每M小時服一次。其設(shè)計依據(jù)主要是考慮藥物吸收部位、半衰期及治療指數(shù)等，對于阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮這些半衰期較長，毒副作用與血藥濃度相關(guān)且在胃腸道不同部位均有一定吸收的藥物較為適合開發(fā)為M小時緩釋劑型，一方面方便患者服用(精神類疾病，一天只需服用一次)，另一方面也可有效減少在患者體內(nèi)毒副作用的發(fā)生(持續(xù)的平穩(wěn)的釋放)。 CN1684670A公開了一種口服劑型，該劑型包括片芯、底衣、半透膜以及通過所述半透膜進入所述片芯的孔，且其片芯又包括三層。該劑型能夠在至少18小時以內(nèi)以遞增的速率釋放藥物，但是其劑型及片芯的構(gòu)造過于復(fù)雜，尤其是三層片芯的制備，對生產(chǎn)設(shè)備的要求極高， 不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種M小時緩釋的藥物組合物，該劑型制備工藝簡單，能夠恒定平穩(wěn)釋放，副作用小。該劑型包括片芯和包衣膜兩部分，其經(jīng)口服可持續(xù)釋放藥物達 18小時以上，其中所述的片芯由含藥層和助推層構(gòu)成；含藥層和助推層重量比為1 0.5至1 3， 優(yōu)選1 1和1 1.5 ；藥物占片芯重量的1-30% ；含藥層包含治療有效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，優(yōu)選包含治療有效量的依潘立酮；助推層包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；賦形劑選自滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑、著色劑、潤滑劑、潤濕劑、粘合劑和/或填充劑；滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉，乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鉀和/或山梨醇；優(yōu)選氯化鈉；促滲劑選自親水性聚合物，優(yōu)選聚氧乙烯、卡波姆、交聯(lián)聚維酮和/或羥丙甲纖維素，更優(yōu)選聚氧乙烯；含藥層中的聚氧乙烯具有100，000-300，000的平均分子量，占片芯重量的 10-60% ；助推層中的聚氧乙烯具有4，000, 000-7, 000, 000的平均分子量，占片芯的重量比為 10-60% ；
所述的包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纖維素；包衣膜增重占片芯重量的2-30% ；包衣膜包括進入所述片芯的孔；所述孔的孔徑為0. 2-1. 2毫米。本發(fā)明的又一目的在于提供所述的藥物組合物在制備治療精神類疾病的藥物中的用途。與CN1684670A所提供的劑型相比，本發(fā)明提供的藥物組合物具有簡單的劑型結(jié)構(gòu)，尤其是其片芯只有兩層，可以達到更佳釋放效果，并明顯改善患者服用的順應(yīng)性和減少毒副作用；且工藝簡化、成本低，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1 實施例1制得組合物的藥物的累積釋放曲線；圖2 實施例2制得組合物的藥物的累積釋放曲線；圖3 實施例3制得組合物的藥物的累積釋放曲線；圖4 實施例4-6制得組合物的藥物的累積釋放曲線；圖5 實施例7制得組合物的藥物的累積釋放曲線；圖6 實施例8-10制得組合物的藥物的累積釋放曲線；圖7 實施例11制得藥物組合物與CN1684670A實施例2制得的“帕潘立酮”劑型的藥物的累積釋放曲線對比。圖8 實施例12制得組合物的藥物的累積釋放曲線；
具體實施例方式為了更詳細的說明本發(fā)明，給出下列實施例。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。實施例1片芯處方
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括片芯和包衣膜兩部分，其特征在于經(jīng)口服可持續(xù)釋放藥物達18小時以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的片芯由含藥層和助推層構(gòu)成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的含藥層和助推層重量比為1 0.5 至 1 3，優(yōu)選 1 1 和 1 1. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的藥物占片芯重量的1-30%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中含藥層包含治療有效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，助推層包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的含藥層包含伊潘立酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的賦形劑選自滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑、著色劑、抗氧劑、潤滑劑、潤濕劑、粘合劑或填充劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖、 甘露醇、葡萄糖、氯化鉀或山梨醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的促滲劑選自親水性聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述的親水性聚合物選自聚氧乙烯、卡波姆、交聯(lián)聚維酮或羥丙甲纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的親水性聚合物為聚氧乙烯。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中含藥層中的聚氧乙烯具有 100，000-300, 000的平均分子量，占片芯重量的10-60%。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中助推層中的聚氧乙烯具有 4，000, 000-7, 000, 000的平均分子量，占片芯的重量比為10-60%。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纖會佳·ο
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的包衣膜增重占片芯重量的 2-30%。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述的包衣膜包括進入所述片芯的孔。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述的包衣膜上孔的孔徑為0.2-1. 2毫米。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任意一項所述的藥物組合物在制備治療精神類疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可持續(xù)釋放藥物的組合物及其用途，該組合物包括片芯和包衣膜兩部分，其經(jīng)口服可持續(xù)釋放藥物達18小時以上。
文檔編號A61K31/519GK102283817SQ20111017252
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者劉任, 孫方迪, 宋曉芳, 徐堅, 楊闖, 石曉磊 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥研究院有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團有限公司