專利名稱：用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉑配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鉬配合物，特別涉及一種用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物及制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤之所以成為醫(yī)學(xué)上難以治愈的一種疾病，主要是因為藥物治療很難實(shí)現(xiàn)對癌癥細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行區(qū)別。一般針對癌癥細(xì)胞具有殺傷力的藥物，其對正常細(xì)胞也會產(chǎn)生毒性。如何準(zhǔn)確和科學(xué)地找到癌細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，針對性，選擇性地控制和殺死癌細(xì)胞，是從根本上解決和治愈威脅人類健康的這一疾病的關(guān)鍵之一。鉬類抗癌藥是腫瘤治療領(lǐng)域具有代表性的一類藥物。其屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對肉瘤，惡性上皮腫瘤，淋巴瘤以及生殖細(xì)胞腫瘤都具有治療功效。目前世界上廣泛應(yīng)用于臨床治療的具有代表性的鉬類抗癌藥主要有，順鉬，卡鉬和奧沙利鉬。順鉬是歷史最悠久臨床應(yīng)用時間最長的鉬類抗癌藥((1)，Peyrone M.Ann Chemie Pharm (1845), 51 129 ； (2), Rosenberg, B. & Van Camp, L. ；Krigas,Τ. (1965), " Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode “， Nature205 (4972) =698-699),自1978年美國FDA批準(zhǔn)順鉬作為抗腫瘤藥上市以來對它的作用機(jī)理的研究已經(jīng)非常透徹，這也帶動了鉬類有機(jī)金屬化合物在腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，對具有新的分子結(jié)構(gòu)的鉬類抗腫瘤藥物的設(shè)計開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。鉬類抗癌藥物的致命缺點(diǎn)是具有極強(qiáng)的毒副作用以及固有的和后續(xù)形成的耐藥性問題。另外由于此類藥物是金屬有機(jī)化合物，所有鉬類上市藥物普遍存在水溶性極低的特性，給藥品制劑的穩(wěn)定性和臨床應(yīng)用帶來了很多的不利影響，比如很難把他們順利地配制成一種方便合適的劑型。統(tǒng)計表明順鉬在國際市場中的銷售額從2002年的3400萬美金降低到了 2008年的M00萬美金，呈現(xiàn)逐步下降的趨勢，其主要原因就是藥物的毒副作用太大和耐藥性問題。后續(xù)開發(fā)成功的卡鉬(美國BMS開發(fā)，Drugs of the Future, (1983)，Vol.8, No. 6,489-491)由于從結(jié)構(gòu)上降低了藥物對DNA的反應(yīng)性，臨床應(yīng)用近年逐步擴(kuò)大，有取代順鉬各種臨床應(yīng)用的趨勢。但是，卡鉬并沒有從根本上解決順鉬存在的耐藥性問題，也沒有改變藥物的水溶性問題，從而不可避免藥物存在的致命缺點(diǎn)一嚴(yán)重的腎毒性副作用以及臨床制劑的穩(wěn)定性問題(⑴，Canetta R，Rozencweig M，Carter SK.， Carboplatin :the clinical spectrum to date. , Cancer Treat Rev. (1985), Sep ； 12Suppl A :125-36 ; (2), Knox, RJ et al, Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinum drugs :evidence that cis-diamminedichloropla tinum(II)andcis-diammine-(1, 1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)differ only in the kinetics of their interaction with DNA. ， Cancer Res. (1986), Apr ；46 :1972-9 ； (3), Overbeck, Τ, et al. " A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin in Escherichia Coli " . Mutation Research/DNA Repair. (1996), Volume :362, Issue 3, April 2, pp. 249-259 ； (4), Schnurr, B. , Gust, Ronald. " Investigations on thedecomposition of carboplatin in infusion solutions" . Mikrochimica Acta. (2002), Volume :140, Issue :1-2, August, pp. 69—76)。奧沙利鉬(Sanofi-Aventis)雖然在某種程度上降低了順鉬和卡鉬存在的耐藥性問題，但其在針對多種腫瘤的臨床應(yīng)用中并沒有超越順鉬和卡鉬的治療效果，也沒有從根本上解決鉬類藥物極強(qiáng)的毒副作用和極低的水溶性問題。導(dǎo)致上述鉬類抗癌藥物致命缺陷的主要原因之一是藥物本身缺乏針對腫瘤的靶向功能。另外藥物的低水溶性問題也形成了藥物在血液中的滯留時間過長以及很難被腎臟排除等增加毒副作用的因素。解決鉬類藥物的靶點(diǎn)導(dǎo)向問題和水溶性問題是目前世界上鉬類抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)Ｗ⒌淖钪匾n題之一(Galanski，Markus ；Keppler, Bernhard K Searching for the Magic Bullet Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, (2007)，7，55-73)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種能更好地區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，在具有靶點(diǎn)導(dǎo)向功能的同時，從本質(zhì)上改變鉬類藥物的水溶性問題的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物。本發(fā)明的第二個目的是提供用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供含有用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的藥物。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，用式⑴所示
權(quán)利要求
1.用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特征是用式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特征是所述η是2-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特征是所述η是 2或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特征是所述分子式為H2N-Z-NH2的二胺化合物為反式_(1R，2R)-環(huán)己二胺，反式-(1S，2S)_環(huán)己二胺， 順式_(1R，2S)_環(huán)己二胺，順式_(1S，2R)_環(huán)己二胺，消旋反式-1，2-環(huán)己二胺或消旋順式-1，2-環(huán)己二胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物，其特征是所述 H2N-Z-NH2 為反式-(1R，2R)-環(huán)己二胺。
6.權(quán)利要求1的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物(I)的制備方法，其特征是包括如下步驟將式(II)化合物加入調(diào)節(jié)PH為7-9的式(III)化合物的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，或?qū)⑹?II) 化合物與式(III)化合物在有無機(jī)堿的存在下的水中進(jìn)行反應(yīng)，即制成用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物(I)；所述(II)的結(jié)構(gòu)式為
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的制備方法，其特征是所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇或氫氧化銫，所述η是2-4。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的制備方法，其特征是所述分子式為&Ν-Ζ-ΝΗ2的二胺化合物為反式-(1R，2R)-環(huán)己二胺，反式-(1S，2S)-環(huán)己二胺，順式-(1札2幻-環(huán)己二胺，順式-(15，21 )-環(huán)己二胺，消旋反式-1，2-環(huán)己二胺或消旋順式-1，2-環(huán)己二胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的制備方法，其特征是所述M為氫原子、鈉原子、鉀原子、鋰原子或銫原子；或兩個M共同代表一個鋇原子。
10.含用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物的藥物，其特征是用權(quán)利要求1-5之一的用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉬配合物加上藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑制成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于腫瘤靶向治療的含葡萄糖鉑配合物及其制備方法，該配合物用式(I)所示試驗證明本發(fā)明的配合物和由本發(fā)明的配合物所制備的藥物水溶性高，具有腫瘤靶點(diǎn)效應(yīng)并且臨床使用方便。
文檔編號A61P35/00GK102286050SQ201110172319
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者劉朋興, 陳惠渝, 高清志, 魯彥會 申請人:天津大學(xué)