專利名稱：苯基喹唑啉類PI3Kδ抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及苯基喹唑啉類ΡΙ3Κδ抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物、，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療炎性疾病或腫瘤的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因子作用下，引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致基因表達(dá)失常，細(xì)胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細(xì)胞失去正常生長(zhǎng)調(diào)節(jié)功能，具有自主或相對(duì)自主生長(zhǎng)能力，當(dāng)致瘤因子停止后仍能繼續(xù)生長(zhǎng)，大量消耗人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長(zhǎng)繁殖，并釋放出多種毒素，導(dǎo)致人體銷售、貧血、臟器功 能受損至死亡。腫瘤治療的方法，主要包含三個(gè)方面藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。由于手術(shù)治療、放射治療難以徹底根除腫瘤，而且對(duì)中晚期腫瘤病人作用不明顯，因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來(lái)越明顯。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物無(wú)法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞，常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，靶向藥物以癌細(xì)胞作為特異性靶點(diǎn)，能準(zhǔn)確的作用于腫瘤，極大的提高了治療水平，并減輕了不良反應(yīng)率，例如使晩期大腸癌的中位生存時(shí)間增加66. 7%，晩期乳腺癌的治療有效率提高71. 3%。由于各制藥公司對(duì)靶向類抗腫瘤藥的研制加速，再加上市場(chǎng)對(duì)這一類別的抗腫瘤藥需求強(qiáng)勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為了全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)中增長(zhǎng)最快的単元。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)途徑是人類癌癥中最高度突變的系統(tǒng)之一，PI3K信號(hào)傳導(dǎo)也是人類多種其他疾病中的關(guān)鍵因素，PI3K信號(hào)傳導(dǎo)參與多種病癥，包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發(fā)性硬化、哮喘、涉及糖尿病并發(fā)癥的障礙和心血管系統(tǒng)的炎性并發(fā)癥如急性冠脈綜合征。PI3K是獨(dú)特和保守的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’ -OH。PI3K家族包含具有不同底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)方式的15種激酶。I類ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、ρ110δ、pllOy)通常通過(guò)酪氨酸激酶或者G蛋白偶聯(lián)受體活化以產(chǎn)生PIP3，而PIP3結(jié)合下游效應(yīng)物如Akt/roKl途徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效應(yīng)物。II類和III類PI3K通過(guò)合成PI (3)P和PI (3，4)P2在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PIKK是控制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白激酶(mTORCl)或者監(jiān)視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK 和 hSmg-1)。在多種疾病和生物過(guò)程中涉及I類PI3K的δ亞型。ΡΙ3Κ δ主要在造血細(xì)胞包括白細(xì)胞如T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)功能如T細(xì)胞功能、B細(xì)胞活化、肥大細(xì)胞活化、樹(shù)突細(xì)胞功能和嗜中性粒細(xì)胞活性中必不可少的涉及ΡΙ3Κδ。由于ΡΙ3Κδ在免疫系統(tǒng)功能中必不可少的作用，ΡΙ3Κδ也參與多種與異常免疫相應(yīng)相關(guān)的疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、炎性疾病、炎癥介導(dǎo)的血管發(fā)生、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫系統(tǒng)疾病如狼瘡、哮喘、氣腫和其他呼吸道疾病。PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)。Akt具有結(jié)合PIP3的血小板白細(xì)胞C激酶底物同系(PH)結(jié)構(gòu)域，其中與PIP3的結(jié)合導(dǎo)致Akt激酶的活化。Akt硫酸化多種底物，并且是PI3K對(duì)于多種細(xì)胞相應(yīng)的核心下游效應(yīng)物。Akt的ー種重要功能是通過(guò)磷酸化 TSC2和其他機(jī)制增強(qiáng)mTOR的活性。mTOR是與PI3K家族脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與很多種生物過(guò)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞増殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和存活。已經(jīng)在多種類型的癌癥中報(bào)告了 mTOR途徑的失調(diào)。mTOR是整合生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯、營(yíng)養(yǎng)攝取、自嗜和線粒體功能的多功能激酶。因此，激酶，特別是PI3K，是藥物開(kāi)發(fā)的主要靶標(biāo)。Intellikine 專利 W02009088990 和 Icos 專利 US6667300 中，均報(bào)道了 PI3K δ 抑制劑在腫瘤和炎癥治療中的有效性。目前，暫無(wú)ΡΙ3Κδ抑制劑類藥物上市，因此，需要研發(fā)更多的ΡΙ3Κ δ抑制劑結(jié)構(gòu)類型，選擇有效性和安全性較好的化合物，用于癌癥和炎癥的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下通式(I)所示的化合物、其氘代物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
O
zX、/R1X3N
X、/r2 X1 Y Z~f B \_w
、ノ( I )其中X1，X2，X3，X4，Y 分別獨(dú)立的為 N，或 CR3，R3 為氫，氨基，-N(Ra) 2，-NH(Ra)，氰基，鹵素，三氟甲基，CV6烷基，C1^6烷氧基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元環(huán)烷基，6-14元芳基，3-14元雜環(huán)基，7-12元螺環(huán)基，或7-12元橋環(huán)基；R1 為(I)氫，(2) C^6 燒基，C2_6 稀基，C2_6 塊基，(S)-(P1)In-L-(P2)Ii-A, A 代表 3-14 兀環(huán)燒基、6-14 兀芳基、3-14 兀雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基、7-12元橋環(huán)基，且A可以進(jìn)一歩被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵、_0-、-N (Ra) -、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) N (Ra) -、-C (S) N (Ra) -、-SO2-、-SO2N (Ra) -、-S (0)-、-S(O)N(Ra)-, P1和P2分別獨(dú)立的為CV6烷基，m和η分別獨(dú)立的為O或I ;Ra代表氫，C1^烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元環(huán)烷基、6_14元芳基，3_14元雜環(huán)基，7-12元螺環(huán)基，或7-12元橋環(huán)基；Rb為齒素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺?；?，氨基甲酰基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代(V6烷基，南代C^6烷氧基，羥基(V6烷基，氨基C^6烷氧基，羧基CV6烷基，氨基甲?；?V6烷基，C1^6烷基胺基、ニ((^6烷基)胺基、CV6烷基羰氧基、C1^6烷氧基羰基、C1^6烷基羰基,C2_6烯基,C2_6炔基,3-14元環(huán)燒基,6-14元芳基,3-14元雜環(huán)基,7-12元螺環(huán)基,或7_12元橋環(huán)基；Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵，-O-, -S-, -C (R4’ R4)-或_N(R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位；R4, R4’分別獨(dú)立的為氫，C1^6烷基，或3-14元環(huán)烷基；環(huán)B為3-8元單環(huán)環(huán)烷基，或3-8元單雜環(huán)基；R2為氫，或未被取代或被至少ー個(gè)Re取代的C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、3-14元環(huán)燒基、6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基、7_12元橋環(huán)基；Rc為齒素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代(V6烷基，·南代C^6烷氧基，羥基(V6烷基，氨基C^6烷氧基，羧基CV6烷基，氨基甲?；?V6烷基，C1^6烷基胺基、ニ((^6烷基)胺基、CV6烷基羰氧基、C1^6烷氧基羰基、C1^6烷基羰基，CV6烷基羰基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元環(huán)烷基，6-14元芳基，3-14元雜環(huán)基，7-12元螺環(huán)基，或7-12元橋環(huán)基。優(yōu)選為其中X1，X2，X3，X4，Y 分別獨(dú)立的為 N,或 CR3, R3 為氫，氨基，-N(Ra) 2，-NH(Ra)，氰基，鹵素，ニ氣甲基，C1^燒基，或(V6燒氧基；R1 為(I)-L-A，A代表6-14元芳基、3-14元不飽和或部分飽和的雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基，且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵、-O-、-N(Ra) -、-C (O) -、-C (O) 0_、-C (O)N (Ra)-、-SO2-、-SO2N (Ra)-;Ra代表氫，C1^6烷基，3-8元單環(huán)環(huán)烷基，苯基，或3-8元單雜環(huán)基； Rb為齒素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲?；?，C1^6烷基，CV6烷氧基，氣代CV6燒基，氣代Ci_6燒氧基,輕基Ci_6燒基，氣基Ci_6燒氧基,竣基Ci_6燒基，或氣基甲酸基C^6烷基；Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-O-，-S-, -C(R4’ R4)-或_N(R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位；R4, R4’分別獨(dú)立的為氫，或C1-J5烷基；環(huán)B為3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基，或3-8元飽和單雜環(huán)基；R2為未被取代或被至少ー個(gè)K取代的8-11元不飽和或部分飽和的稠雜環(huán)基；Rc為齒素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺?；?，氨基甲酰基，C1^6烷基，CV6烷氧基，氣代CV6燒基，氣代Ci_6燒氧基,輕基Ci_6燒基，氣基Ci_6燒氧基,竣基Ci_6燒基，或氣基甲酸
C卜6 燒^；。優(yōu)選為其中X1，X2，X3，X4分別獨(dú)立的為CR3，Y為N，R3為氫，氨基，鹵素，三氟甲基，C1^4烷基，或C^4燒氧基；R1 為(I)-L-A，A代表苯基、萘基、3-8元不飽和或部分飽和的單雜環(huán)基，且A可以進(jìn)一歩被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵、-O-、-N(Ra)-；Ra代表氫，或C1^烷基；Rb為鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺?；?，氨基甲酰基，CV4烷基，Cy烷氧基，或氣代Ci_6燒基。
Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-0-，-C(R4’ R4)-或-N (R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵時(shí)，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位；R4, R4’分別獨(dú)立的為氫，或Cy烷基；環(huán)B為3-6元飽和單環(huán)環(huán)燒基,或3-6元飽和單雜環(huán)基；R2為未被取代或被至少ー個(gè)Re取代的9-10元不飽和或部分飽和的稠雜環(huán)基，且該稠雜環(huán)基包含至少2個(gè)氮原子；Re為氨基，羥基，氰基，氨基磺?；被柞；?，Cy烷基，CV4烷氧基，或氟代CV6燒基。優(yōu)選為其中X1，X2，X3，X4分別獨(dú)立的為CR3，Y為N，R3為氫，南素，三氟甲基，C1^4烷基，或C1^4烷氧基;R1 為(I)-L-A，A代表苯基、吡啶基、嘧啶基，且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵；Rb為鹵素，氨基，羥基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，Cy烷基，Cy烷氧基，或三氟甲基。Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-0-，-C(R4’ R4)-或-N (R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵時(shí)，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位；R4, R4’分別獨(dú)立的為氫，甲基或こ基；環(huán)B為3-6元飽和單環(huán)環(huán)烷基，或3-6元至少含有ー個(gè)氮原子的飽和單雜環(huán)基；R2為未被取代或被至少ー個(gè)Re取代的
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 X1，X2，X3，X4，Y分別獨(dú)立的為N，或CR3，R3為氫，氨基，-N(Ra)2, -NH(Ra)，氰基，鹵素，三氣甲基，C1^燒基，或(V6燒氧基；R1為 (l)-L-A，A代表6-14元芳基、3-14元不飽和或部分飽和的雜環(huán)基、7_12元螺環(huán)基，且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵、-O-、-N(Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-C (O)N (Ra)-、-SO2-、-SO2N (Ra)-; Ra代表氫，CV6烷基，3-8元單環(huán)環(huán)烷基，苯基，或3-8元單雜環(huán)基； Rb為鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺?；?，氨基甲?；?，CV6烷基，C1^6烷氧基，氟代C1-S燒基，氣代Ci_6燒氧基，輕基Ci_6燒基，氣基Ci_6燒氧基，竣基(V6燒基，或氣基甲酸基(V6燒基； z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-O-, -S-, -C (R4’ R4)-或-N (R4) _，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵時(shí)，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位； R4，R4’分別獨(dú)立的為氫，或CV6烷基； 環(huán)B為3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基，或3-8元飽和單雜環(huán)基； R2為未被取代或被至少ー個(gè)K取代的8-11元不飽和或部分飽和的稠雜環(huán)基； Rc為鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺?；?，氨基甲?；珻V6烷基，C1^6烷氧基，氟代C1-S燒基，氣代Ci_6燒氧基，輕基Ci_6燒基，氣基Ci_6燒氧基，竣基(V6燒基，或氣基甲酸基(V6燒基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 X1，X2，X3，X4分別獨(dú)立的為CR3，Y為N，R3為氫，氨基，鹵素，三氟甲基，CV4烷基，或CV4燒氧基; R1為 (l)-L-A, A代表苯基、萘基、3-8元不飽和或部分飽和的單雜環(huán)基，且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵、-O-、-N(Ra)-； Ra代表氫，或CV4烷基； Rb為齒素，氣基，輕基，竣基，氰 基，氣基橫酸基，氣基甲酸基，C^4燒基，Cu燒氧基，或氟代Ci_6燒基。
Z、w分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-0-，-C (R4’ R4)-或-N(R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位； R4，R4’分別獨(dú)立的為氫，或CV4烷基； 環(huán)B為3-6元飽和單環(huán)環(huán)烷基，或3-6元飽和單雜環(huán)基； R2為未被取代或被至少ー個(gè)Re取代的9-10元不飽和或部分飽和的稠雜環(huán)基，且該稠雜環(huán)基包含至少2個(gè)氮原子； Rc為氣基，輕基，氛基，M基橫酸基，M基甲酸基，C^4燒基，C^4燒氧基，或氣代Ci_6燒基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 X1，X2，X3，X4分別獨(dú)立的為CR3，Y為N，R3為氫，鹵素，三氟甲基，C^4烷基，或C^4烷氧基； R1為 (I)-L-A，A代表苯基、吡啶基、嘧啶基，且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代，L代表共價(jià)鍵； Rb為鹵素，氨基，羥基，氨基磺酰基，氨基甲?；?，CV4烷基，C1^4烷氧基，或三氟甲基。z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-O-，-C (R4’ R4)-或-N(R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位； R4，R4’分別獨(dú)立的為氫，甲基或こ基； 環(huán)B為3-6元飽和單環(huán)環(huán)烷基，或3-6元至少含有ー個(gè)氮原子的飽和單雜環(huán)基； R2為未被取代或被至少ー個(gè)K取代的句、、切、切切、め； Rc為氨基，羥基，氨基磺?；?，氨基甲?；珻V4烷基，C1^4烷氧基，或三氟甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 X1，X2，X3分別獨(dú)立的為CH, X4為CR3, Y為N，R3為氟或氯； R1為 (I) -L-A，A代表苯基，L代表共價(jià)鍵； Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、或-0-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位； r4，r4’分別獨(dú)立的為氫，或甲基； 環(huán)B為
7.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 X1，X2，X3分別獨(dú)立的為CH, X4為CR3, Y為N，R3為氟或氯； R1為 (I) -L-A，A代表苯基，L代表共價(jià)鍵； Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、或-C(R4’R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位； R4，R4’分別獨(dú)立的為氫，或甲基； 環(huán)B為
8.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 X1，X2，X3分別獨(dú)立的為CH, X4為CR3, Y為N，R3為氟或氯； R1為 (I)-L-A，A代表苯基，L代表共價(jià)鍵； Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、或_N(R4)-，且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋，Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位； R4，R4’分別獨(dú)立的為氫，或甲基； 環(huán)B為
9.如權(quán)利要求8所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物，所述化合物選自
10.包括權(quán)利要求I 9任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物與一種或多種藥用載體的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任ー劑型。
11.權(quán)利要求I 9任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物在制備治療和/或預(yù)防炎性疾病或腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的苯基喹唑啉類PI3Kδ抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物，其中X1、X2、X3、X4、Y、Z、B、W、R1、R2如說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防炎性疾病或腫瘤的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102838600SQ20111017219
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者吳永謙, 松山皓治 申請(qǐng)人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司