專利名稱：10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及新的10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物、其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
喜樹(shù)堿(Camptothecin，CPT)是1966年由Wall等人從我國(guó)特有植物喜樹(shù)中提取得到的生物堿。在早期的體外活性篩選中，喜樹(shù)堿表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)多種實(shí)體腫瘤和白血病具有明顯的抑制作用。但喜 樹(shù)堿水溶性差、毒副作用強(qiáng)，因此限制了它在腫瘤治療上的應(yīng)用。10-甲氧基喜樹(shù)堿(10-methoxycamptothecin)是喜樹(shù)堿的天然衍生物,抗腫瘤活性優(yōu)于喜樹(shù)堿，但毒性也更強(qiáng)。1985年Hsiang Y. H.等發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿是通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I發(fā)揮細(xì)胞毒活性，又重新引起了人們的關(guān)注。許多研究者開(kāi)始投入于喜樹(shù)堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾與改良，致カ于改善其在人體內(nèi)的吸收狀況和增強(qiáng)治療效果。目前為止，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)Topotecan和Irinotecan兩種喜樹(shù)堿衍生物上市用于治療復(fù)發(fā)性卵巣癌、直腸/結(jié)腸癌。另有多種衍生物如9-硝基喜樹(shù)堿、9-氨基喜樹(shù)堿、CKD-602、DX-9815f、GI-147211正在進(jìn)行不同階段的臨床研究。喜樹(shù)堿結(jié)構(gòu)中閉合的a-羥基內(nèi)酯環(huán)是其保持抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)，但此a-羥基內(nèi)酯環(huán)在人體內(nèi)易水解開(kāi)環(huán)形成羧酸鹽結(jié)構(gòu)，這種開(kāi)環(huán)形式易與人血清蛋白結(jié)合而使其喪失抗腫瘤活性。
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物
2.按照權(quán)利要求I所述的10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物，其特征在于當(dāng)R1選自氫吋，R是 -CH3
3.按照權(quán)利要求I所述的10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物，其特征在于當(dāng)R1選自叔丁氧羰基取代氨基吋，R選自
4.按照權(quán)利要求I所述的10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物，其特征在于當(dāng)R1選自叔丁氧羰基取代氨基吋，R是-CH3
5.制備權(quán)利要求1-4所述的10-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物的方法，其特征在于10-甲氧基喜樹(shù)堿與N-叔丁氧羰基氨基酸和羧酸在偶聯(lián)劑及催化劑的作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)得到權(quán)利要求1-4所述的喜樹(shù)堿衍生物。
6.ー種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-4所述的任一化合物，以及藥效學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物可以是片劑、膠囊、丸齊U、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統(tǒng)。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(1)所示的1 0-甲氧基喜樹(shù)堿衍生物，式中，R選自氫、C1-6烷基、芳基取代C1-6烷基，R1選自氫、叔丁氧羰基取代氨基。本發(fā)明還提供了該類衍生物的制備方法及在制備抗腫瘤藥物上的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102649795SQ20111016968
公開(kāi)日2012年8月29日 申請(qǐng)日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月23日
發(fā)明者丁為民, 于濤, 井立佳, 國(guó)靜, 龐秋穎, 王洋, 閻秀峰 申請(qǐng)人:東北林業(yè)大學(xué)