專利名稱：制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nlc)的方法及制得的產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)NLC的方法，其中NLC不僅作為運載系統(tǒng)，而且能夠保留其中大量的活性成分——特別是抗氧化劑，并在此過程中不會降解大多數(shù)活性成分。
背景技術(shù)：
納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)，以固體脂質(zhì)為基質(zhì)加入一定量的液體脂質(zhì)組成，被看做固體納米粒子的新生代。NLC因其能夠提高活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、增加通過閉塞效應(yīng)產(chǎn)生的肌膚水合作用、提升肌膚上活性成分的生物藥效率、及增加外用制劑(topical formulation)的物理穩(wěn)定性，在化妝品領(lǐng)域獲得了極大的關(guān)注。NLC由于具有上述特性，被視為用于外用制劑的活性成分(如胡蘿卜素、母育酚、輔酶Q等)的理想運載系統(tǒng)。然而， 制備NLC的過程中采用的高壓均質(zhì)化作用會降低活性成分的活性。在傳統(tǒng)的制備方法中， 需加熱融化固體脂質(zhì)混合物以獲得穩(wěn)定的相應(yīng)基質(zhì)。但是，較高的加熱穩(wěn)定以及較長的加熱過程降低了活性成分的穩(wěn)定性。因此，有必要設(shè)計一種有效制備NLC的方法，最低程度上降低活性成分的活性。國際專利申請2006081354提供了一種低多分散性的脂質(zhì)載體，提高同質(zhì)性以實現(xiàn)更好的藥劑運載。為了制得低多分散性的脂質(zhì)載體，其中公開的生產(chǎn)脂質(zhì)載體的方法指出，需要在低于載體相變溫度的情況下將脂質(zhì)載體懸浮液擠出。另外，在公開號為2007087045的美國專利中公開了另一種生產(chǎn)脂質(zhì)載體的方法， 該方法是通過加入適量比例的特定脂質(zhì)混合物獲得PH敏感并抗血清的脂質(zhì)載體。具體地， 該種脂質(zhì)混合物需要重量分?jǐn)?shù)為100的陽離子脂、重量分?jǐn)?shù)為25 100的膽固醇、重量分?jǐn)?shù)為25 100的中性磷脂、以及重量分?jǐn)?shù)為25 100的中性脂質(zhì)。另外，默里(Murray)和保羅(Paul)申請了公開號為2005118249的美國專利，其申請文件中聲稱載體具有較好的藥劑保留特性。為了獲得具有所述特性的載體，公開文件中詳細(xì)描述了一種生產(chǎn)該種載體的方法。該方法需要將脂質(zhì)體懸浮，該脂質(zhì)體包含阻止藥劑(preventing agents)的聚合體、密封的內(nèi)部裝載緩沖區(qū)以及能承受pH梯度的藥劑。夕卜部緩沖區(qū)的PH值與內(nèi)部裝載緩沖區(qū)的pH值不同以在脂質(zhì)體膜的兩側(cè)形成pH梯度，該方法還包括在混合物中加入可承受PH梯度的藥劑并充分培養(yǎng)所述混合物以吸收加入的可承受 PH梯度的藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種使用各種脂質(zhì)混合物制備NLC的方法。特別地，通過本發(fā)明獲得的NLC用于局部應(yīng)用(topical application)。本發(fā)明的另一個目的在于，公開一種制備NLC的方法，減少NLC中包含的熱敏活性成分因加熱產(chǎn)生的活性降低。本發(fā)明的另一個目的在于，根據(jù)本發(fā)明公開方法制備的NLC，提供一種能夠提高活性成分生物藥效率的外用制劑。
通過本發(fā)明，至少能夠?qū)崿F(xiàn)上述目的中的一個或全部。在本發(fā)明的一個具體實施例中，生產(chǎn)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體包括以下步驟將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性表面活性劑一起液化，液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行以避免油相的再結(jié)晶；親脂性表面活性劑在液化的油相中加入活性成分，隨后將該油相混入包含親水性表面活性劑的水相中以形成混合物，其中，混合前將水相預(yù)熱到一定的溫度，以避免油相與水相混合時再結(jié)晶；從上述混合物中提取預(yù)制乳狀液；均質(zhì)化所述預(yù)制乳狀液以形成納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體；上述過程中的特點是，對形成的預(yù)制乳狀液和/或納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。在另一個實施例中，本發(fā)明涉及的生產(chǎn)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的方法包括將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性表面活性劑一起液化，液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行以避免油相的再結(jié)晶親水性表面活性劑；在液化的油相中加入活性成分；均質(zhì)化油相，同時加入第一水相以第一速度形成混合物，其中，混合前將第一水相預(yù)熱到一定的溫度，以避免油相與第一水相混合時再結(jié)晶；在該混合物中加入冷卻至5°c 25°C第二水相后，以第二速度均質(zhì)化該混合物，其中第二速度大于第一速度；通過以第一速度均質(zhì)化混合物添加防腐劑后，提取預(yù)制乳狀液；均質(zhì)化所述預(yù)制乳狀液以形成納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體； 上述過程中的特點是，對形成的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。在另一個實施例中，本發(fā)明公開的方法進(jìn)一步包括在向NLC中加入流變改性劑的過程中持續(xù)攪拌所述納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。在另一個實施例中，本發(fā)明中采用的活性成分為棕櫚油植物營養(yǎng)素濃縮液，通過棕櫚原油與醇類反應(yīng)形成烷基脂和甘油，真空蒸餾烷基脂以產(chǎn)生所述棕櫚油植物營養(yǎng)素濃縮物，而油相從棕櫚油中制得。在另一個實施例中，水相和油相混合物的均質(zhì)化是通過速度為8000 15000rpm 的均質(zhì)器至少持續(xù)運行30秒實現(xiàn)的，同時預(yù)制乳狀液至少經(jīng)受了壓力為100 2000barS 的高壓均質(zhì)化一個循環(huán)。另外，液化步驟是在溫度范圍為50°C 90°C下進(jìn)行的。在另一個實施例中，親水性表面活性劑是聚山梨醇脂20、聚山梨醇脂40、聚山梨醇脂80、Steareth 21，以及Ceteareth-20中的任意一種或其組合。在另一個實施例中，親脂性表面活性劑是山梨醇棕櫚酸脂、山梨醇月桂酸脂、山梨醇油酸酯、Steareth 2、Ceteareth-12.中的任意一種或其組合。在較佳的實施例中，所述流變改性劑為黃原膠、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、卡波姆混合物或丙烯酰二甲基?；撬徜@混合物和VP共聚物。本發(fā)明的另一個實施例為根據(jù)上述方法獲得的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體或者納米乳。


圖1所示為通過不同測試方法制備的預(yù)制乳狀液中粒子大小的圖表；圖2所示為通過不同測試方法制備的預(yù)制乳狀液中粒子大小的分布圖表； 圖3所示為通過不同測試方法制備并在保存的3個月中，樣品中粒子大小的變化圖表；圖4所示為透射電子顯微鏡拍下的圖像，其中(a)為NLC冷卻至5°C，(b)為NLC 冷卻至25 0C ；圖5所示為透射電子顯微鏡拍下的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的圖像；
圖6所示(a)為只有NLC的粒子大小變化圖表，(b)為包含有棕櫚油濃縮物的NLC 的粒子變化圖表。
具體實施例方式本發(fā)明對生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，提供了一種很好的適用于實際生產(chǎn)的方法，并能到達(dá)本申請所述目的和有益效果。以下具體描述不應(yīng)理解為本發(fā)明的限制范圍。本發(fā)明涉及一種納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructure lipid carrier，NLC)或者納米乳(nano-emulsion)的制備方法，包括將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性表面活性劑一起液化；所述液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行，以避免油相的再結(jié)晶； 在液化的油相中加入活性成分，之后將油相混合入含有親水性表面活性劑的水相中以形成混合物，其中，在將油相與水相混合的時候，水相被預(yù)熱到能避免油相重結(jié)晶的溫度；由所述混合物形成預(yù)制乳狀液(pre-emulsion)；將預(yù)制乳狀液均質(zhì)化用于提供納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體；特點在于對形成的預(yù)制乳狀液和/或納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。另外，本發(fā)明還進(jìn)一步包括了在納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體或者納米乳中加入流變改性劑 (rheology modifier)，并在加入過程中持續(xù)攪拌納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體以進(jìn)一步促進(jìn)形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。所述攪拌在一個相對低速的條件下持續(xù)1-5小時。需要特別指出的是，本發(fā)明所述方法獲得的最終產(chǎn)品主要依賴于在油相中融合的脂質(zhì)。如果在油相中僅僅使用液體脂質(zhì)，則形成的最終產(chǎn)品為納米乳；如果在油相中包含了固體脂質(zhì)，則會獲得納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。盡管如此，本發(fā)明的方法還是更適合于納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的生產(chǎn)。優(yōu)選的，本發(fā)明所使用的脂質(zhì)為植物型脂質(zhì)或由植物型脂質(zhì)的衍生脂質(zhì)，更優(yōu)選的為來源于油棕的脂質(zhì)。植物型脂質(zhì)的優(yōu)點是安全、環(huán)保，并且不太可能對皮膚造成不利影響。液體脂質(zhì)可以是酯類或醚類化合物，或者是短鏈、中長鏈和長鏈的甘油三酸酯，如棕櫚酸異丙酯和RBD棕櫚仁油等。而固體脂質(zhì)可以是酯類、蠟質(zhì)類、甘油三酸酯類復(fù)合脂質(zhì) (如磷脂和lechitin)，或者固醇、脂肪酸、脂肪醇，如氫化棕櫚核十六醇或十六烷基棕櫚或氫化棕櫚核棕櫚油。所述方法中，選擇使用低熔點的固體脂質(zhì)，以便納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體產(chǎn)品的生產(chǎn)可以在較低的加熱溫度下進(jìn)行，從而減小活性組分的熱變性失活。此外，低熔點固體脂質(zhì)還具有額外的優(yōu)點，因為，低熔點固體脂質(zhì)容易在體溫作用下分解，釋放出其保留的活性組分，從而使得乳膏在皮膚表面容易擴(kuò)散。本發(fā)明中，包含有脂質(zhì)混合物的油相被加熱到高于所含脂質(zhì)的最高熔點的溫度， 優(yōu)選的，至少要高出脂質(zhì)混合物中最高熔點的5-10°C，才能有效的防止脂質(zhì)在油相中結(jié)合有效成分之前發(fā)生重結(jié)晶。更有選的，液化步驟在50-90°C之間進(jìn)行。同樣的，與油相混合的水相至少也要達(dá)到和油相相當(dāng)?shù)臏囟龋员苊庠诨旌蠒r脂質(zhì)在水相或者油相中發(fā)生重結(jié)晶。還需要特別注意的是，在本發(fā)明中，使用了兩種類型的表面活性劑，即親脂性表面活性劑和親水性表面活性劑。在油相和水相的混合物在8000-15000rpm下均質(zhì)化處理持續(xù)至少 30秒之前，親脂性表面活性劑被加入到油相中，親水性表面活性劑則分散于水相。相應(yīng)的， 所述親水性表面活性劑是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、Steareth 21或 Ceteareth-20中的任意一種或其組合；而所述親脂性表面活性劑是山梨醇棕櫚酸酯、山梨醇月桂酸酯、山梨醇油酸酯、Steareth 2或Ceteareth-12中的任意一種或其組合。進(jìn)一步的，本發(fā)明方法中使用的活性成分為棕櫚油濃縮物，通過用醇類與棕櫚原油反應(yīng)來形成烷基酯和丙三醇，烷基酯被真空蒸餾來產(chǎn)生棕櫚油濃縮物。更具體的，甘油在反應(yīng)中被移除，烷基酯保留植物營養(yǎng)素如胡蘿卜素、輔酶、三烯生育酚、維生素E被蒸發(fā)出來，而其它不純的雜質(zhì)和其它復(fù)合物則作為蒸發(fā)的殘留物。一旦形成預(yù)制乳狀液，優(yōu)選的在大氣壓下對其進(jìn)行均質(zhì)化，冷卻步驟使混合物的溫度降低需要盡快進(jìn)行，以縮短活性成分持續(xù)受熱不穩(wěn)定的時間。更優(yōu)選的，將預(yù)制乳狀液侵入到冰浴中以降低含有預(yù)制乳狀液混合物的溫度。不過，除了冰浴外，其它冷卻方法也可以使用。預(yù)制乳狀液的溫度優(yōu)選的保持在5-40°C，更優(yōu)選的為10-40°C，在冷卻步驟之前對預(yù)制乳狀液進(jìn)行高壓均質(zhì)化。所述預(yù)制乳狀液的高壓均質(zhì)在lOO-lOOObars的高壓均質(zhì)器中進(jìn)行至少1次均質(zhì)循環(huán)。高壓均質(zhì)器提供高剪切力以產(chǎn)生納米尺寸的乳液，這些納米粒子在皮膚上表現(xiàn)出良好的吸附能力。根據(jù)不同的速度和壓力條件，高壓均質(zhì)化的時間范圍可以為30s-30min。進(jìn)一步的，在均質(zhì)化的過程中，流變改性劑被加入，用以輔助穩(wěn)定的形成納米尺寸的乳液，并阻止乳液的聚合。流變改性劑是黃原膠、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、 卡波姆混合物、或者丙烯酰二甲基?；撬徜@和VP共聚物的混合物。在另一優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明還公開了另一種納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體或納米乳的制備方法，將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性和親水性的表面活性劑一起液化，液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行以避免油相的再結(jié)晶；在液化的油相中加入活性成分；加入第一水相同時在第一速度下均質(zhì)化油相以形成混合物，其中，第一水相被預(yù)熱到當(dāng)它加入油相的時候能避免油相重結(jié)晶的溫度；加入被冷卻到5°C到25°C溫度的第二水相，之后在第二速度下均質(zhì)化混合物，其中第二水相多于第一水相；在第一速度下均質(zhì)化混合物的過程中加入防腐劑，之后形成預(yù)制乳狀液；上述方法中其特點在于對形成的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。優(yōu)選的，冷卻溫度為10-40°C。同樣的，還進(jìn)一步包括了在納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中加入流變改性劑，并在加入過程中持續(xù)攪拌納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體以進(jìn)一步促進(jìn)形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。再次指出的是，獲得的最終產(chǎn)品可能是納米脂質(zhì)載體或者納米乳液，這依賴于油相中加入的混合脂質(zhì)類型。如果在油相中僅僅使用液體脂質(zhì)，則形成納米乳液的最終產(chǎn)品；如果在油相使用的混合脂質(zhì)是包含固體脂質(zhì)，則會獲得納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。本發(fā)明所使用的混合脂質(zhì)為植物型脂質(zhì)或由植物型脂質(zhì)的衍生脂質(zhì)，更優(yōu)選的為來源于油棕的脂質(zhì)。例如，液體脂質(zhì)可以是酯類或醚類化合物，或者是短鏈、中長鏈和長鏈的甘油三酸酯，如棕櫚酸異丙酯和RBD棕櫚仁油等。而固體脂質(zhì)可以是酯類、蠟質(zhì)類、甘油三酸酯類復(fù)合脂質(zhì)(如磷脂和Iechitin，或者固醇、脂肪酸、脂肪醇，如氫化棕櫚核十六醇或十六烷基棕櫚或氫化棕櫚核棕櫚油。為了成功的 熔化混合脂質(zhì)，液化步驟在50-90°C溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，所述溫度至少要高于混合脂質(zhì)中脂質(zhì)最高熔點5-10°C。在本發(fā)明的實施例中，優(yōu)選的將親水性表面活性劑加入到油相中，而不是水相。這樣做的目的是為了盡可能的減少親水性表面活性劑因水相加熱而隨著水蒸氣蒸發(fā)。盡管油相也需要加熱，但是油相使親水性表面活性劑嵌入到脂質(zhì)基質(zhì)中，使其不易被蒸發(fā)。所述親水性表面活性劑是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、Steareth21和Ceteareth-20中的任意一種或其組合。所述親脂性表面活性劑可以是山梨醇棕櫚酸酯、山梨醇月桂酸、山梨醇油酸酯、Steareth2、Ceteareth-12中的任意一種或其組合。優(yōu)選的，本發(fā)明所用的活性組分為棕櫚油濃縮物，通過用醇類與棕櫚原油反應(yīng)來形成烷基酯和丙三醇，烷基酯被真空蒸餾來產(chǎn)生棕櫚油濃縮物。所述棕櫚油濃縮物的具體提取步驟如前面所述。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，活性成分特別是混合有胡蘿卜素、輔酶和母育酚類、固醇類、monoacylglyverol^diacylglyceols、甘油酯的活性成分可以采用更簡便的方法獲得，以便降低生產(chǎn)成本。此外，所述混合有植物營養(yǎng)素的棕櫚油濃縮物具有更有效且穩(wěn)定的作用，這可能是由于濃縮物中混合成分的協(xié)同作用，提供了更好的抗氧化或抗熱變性的能力。上述在冷卻步驟使用冰浴，看起來很隨意的使一部分預(yù)制乳狀液通過冰浴達(dá)到所需的溫度是很容易的，但實際上并非如此，因為在冰浴中，有一部分預(yù)制乳狀液是遠(yuǎn)離冰浴表面的。并且，預(yù)制乳狀液混合物的整體溫度也不可能達(dá)到很精確的水平。為了進(jìn)一步的完善上述步驟，本發(fā)明采用了兩步水相法。第一加熱水相用于在最初產(chǎn)生更多的預(yù)制乳狀液，而第二冷卻水相的目的則是降低溫度到更容易調(diào)整的水平。如上所述，第二部分水相在與預(yù)制乳狀液進(jìn)行混合之前的溫度為5-25°C。如上所述，本發(fā)明中流變改性劑優(yōu)選的在混合物或者納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體溫度相對較低的情況下加入，更優(yōu)選的，在高壓均質(zhì)化之后加入。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，一部分流變改性劑在高壓均質(zhì)化的影響下會降解，從而不能作為起到增稠穩(wěn)定的作用。所述流變改性劑可以是黃原膠、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、卡波姆混合物、或者丙烯酰二甲基?；撬徜@和VP共聚物的混合物。并且，所述防腐劑為苯甲酸酯。更進(jìn)一步的，在發(fā)明實施例中，所述均質(zhì)化步驟優(yōu)選的在兩個不同的攪拌速度下進(jìn)行，如上所述的第一和第二攪拌速度。然而，無論是第一和第二速度其調(diào)節(jié)范圍均在 8000rpm-15000rpm之間。同時，高壓均質(zhì)過程是在IOO-IOOObars大氣壓下進(jìn)行至少1個循環(huán)，在生產(chǎn)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體過程中，優(yōu)選的進(jìn)行1-10個循環(huán)。在另外一個優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明還涉及另外一個具體的優(yōu)化，即上述混合有植物營養(yǎng)素、不會在應(yīng)用時引起刺激作用，并且制備過程簡單有效的活性成分能夠在一個較長的保存期內(nèi)保持其良好的化學(xué)穩(wěn)定性。以下實施例用于進(jìn)一步的解釋本發(fā)明，不應(yīng)理解為本發(fā)明僅限于下述具體實施例所描述的內(nèi)容。實施例1本發(fā)明成功的開發(fā)并建立了一種改良的生產(chǎn)方法。具體開發(fā)了一種低溫生產(chǎn)技術(shù)，將活性損失減低到最小化。這種改良方法與現(xiàn)有已建立的方法相比，降低了油相和水的加熱溫度。水相含有表面活性劑的目的是便于將其加熱到高于油相加熱溫度的10°c以上， 以避免油相的重結(jié)晶。同樣的，對于第二均質(zhì)化(高壓均質(zhì)化)的加熱溫度也降低了。此外，新增加的步驟在生產(chǎn)過程中也使活性成分的損失最小化。所述新增加的步驟包括以下內(nèi)容達(dá)到預(yù)計的溫度后加入活性物質(zhì)，并分別在高剪切和高壓均質(zhì)化后采用快速冷卻步驟。均質(zhì)化后，粒子的動能較高，因此微粒之間產(chǎn)生碰撞可能導(dǎo)致更高的重新集結(jié)。因此，在均質(zhì)化后增加快速冷卻步驟以冷卻乳狀液中的粒子，從而減小粒子的動能。大多數(shù)的研究人員在高壓均質(zhì)化之前添加流變改性劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高壓均質(zhì)會誘導(dǎo)流變改性劑的降解。相比之下，我們將流變改性劑加入到高壓均質(zhì)化之后(冷卻過程中)。為了比較兩種方法，我們分別采用了已有的生產(chǎn)方法和本發(fā)明改良的生產(chǎn)方法制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。采用已有的生產(chǎn)方法制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，其中進(jìn)行了細(xì)微的改變(均質(zhì)化速度為IOOOrpm，時間I-IOmin)，方法如下簡單的說，熔化加入了固體脂質(zhì)、
8液體脂質(zhì)、親脂性表面活性劑和活性化合物的油相，將其加入到熱的表面活性劑水溶液中 (水相)。兩相(油相和水相)都加熱到85°C。獲得的混合物在IOOOrpm均質(zhì)化aiiin。熱的預(yù)制乳狀液進(jìn)一步的在85°C下進(jìn)行750bars的高壓均質(zhì)化3個循環(huán)。然后將油脂懸浮液在室溫下冷卻(Teeranachaideekul et al·，2007a)我們注意到相比于本發(fā)明改良的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體生產(chǎn)方法，現(xiàn)有的生產(chǎn)方法過程中母育酚和胡蘿卜素發(fā)生了嚴(yán)重的降解，這可能是由熱輔助氧化導(dǎo)致的(表幻。可見，溫度在母育酚和胡蘿卜素的降解中起了重要作用。采用已有方法制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體相比于本發(fā)明改良方法制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體含有更少的胡蘿卜素。這是因為在本發(fā)明改良的方法中低加熱溫度和冰浴步驟的增加能有效的將母育酚和胡蘿卜素保留在納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中。在改良的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體制備方法中增加冰浴步驟，減少了熱敏感成分的高溫時間，并且能盡快的驅(qū)散納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的過熱溫度。采用改良方法制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中胡蘿卜素含量為51. 13ppm，而采用已有方法制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中胡蘿卜素含量為34. 56ppm，也就是說，相比于采用改良方法制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，已有方法制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中，32. 4%的胡蘿卜素被降解了。表1 采用已有方法、改良方法、深入改進(jìn)方法制備的NLC中母育酚和β-胡蘿卜素合成物的含量
權(quán)利要求
1.一種制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體或納米乳的方法，包括，將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性表面活性劑一起液化，液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行以避免油相的再結(jié)晶；在液化的油相中加入活性成分，之后將油相混合入含有親水性表面活性劑的水相中以形成混合物，其中，在將油相與水相混合的時候，水相被預(yù)熱到能避免油相重結(jié)晶的溫度；由所述混合物形成預(yù)制乳狀液；將預(yù)制乳狀液均質(zhì)化用于提供納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體；特征在于對形成的預(yù)制乳狀液和/或納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于進(jìn)一步包括步驟在納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中加入流變改性劑的過程中持續(xù)攪拌納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述活性成分是棕櫚油濃縮物，通過用醇類與棕櫚原油反應(yīng)來形成烷基酯和丙三醇，烷基酯被真空蒸餾來產(chǎn)生棕櫚油濃縮物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述預(yù)制乳狀液通過均質(zhì)器在8000 至15000rpm的速度下將油相和水相進(jìn)行均質(zhì)得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于預(yù)制乳狀液的均質(zhì)步驟通過高壓均質(zhì)器在100至2000bars下至少一個循環(huán)來進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述油相源自棕櫚油。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述液化步驟在500C-900C的溫度范圍下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述親水性表面活性劑是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、Steareth 21或Ceteareth-20中的任意一種或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述親脂性表面活性劑是山梨醇棕櫚酸酯、山梨醇月桂酸酯、山梨醇油酸酯、Steareth 2或Ceteareth-12中的任意一種或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述冷卻在100C至400C的溫度下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述流變改性劑是黃原膠，瓜爾豆膠，羥丙基甲基纖維素，卡波姆混合物，或丙烯酰二甲基?；撬徜@混合物與VP共聚物。
12.—種制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體或納米乳的方法，包括將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性和親水性的表面活性劑一起液化，液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行以避免油相的再結(jié)晶； 在液化的油相中加入活性成分；加入第一水相同時在第一速度下均質(zhì)化油相以形成混合物，其中，第一水相被預(yù)熱到當(dāng)它加入油相的時候能避免油相重結(jié)晶的溫度；加入被冷卻到50C to 250C溫度的第二水相，之后在第二速度下均質(zhì)化混合物，其中第二水相多于第一水相；在第一速度下均質(zhì)化混合物的過程中加入防腐劑，之后形成預(yù)制乳狀液； 特征在于對形成的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于進(jìn)一步包括步驟在納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中加入流變改性劑的過程中持續(xù)攪拌納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述活性成分是棕櫚油植物營養(yǎng)素濃縮物，通過用醇類與棕櫚原油反應(yīng)來形成烷基酯和丙三醇，烷基酯被真空蒸餾來產(chǎn)生棕櫚油植物營養(yǎng)素濃縮物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于液化步驟在500Cto900C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于親水性表面活性劑是聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、Steareth 21或Ceteareth-20中的任意一種或其組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于親脂性表面活性劑是山梨醇棕櫚酸酯、山梨醇月桂酸酯、山梨醇油酸酯、Steareth 2或Ceteareth-12中的任意一種或其組
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述流變改性劑是黃原膠，瓜爾豆膠， 羥丙基甲基纖維素，卡波姆混合物，或丙烯酰二甲基?；撬徜@混合物與VP共聚物。
19.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于所述預(yù)制乳狀液通過均質(zhì)器在 8000至15000rpm的速度下將混合物進(jìn)行均質(zhì)得到。
20.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于預(yù)制乳狀液的均質(zhì)步驟通過高壓均質(zhì)器在100至2000bars下至少一個循環(huán)來進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于所述冷卻在100C至400C的溫度下進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于所述防腐劑為苯甲酸酯。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求1至20所述的方法制備得到的局部應(yīng)用組合物。
全文摘要
一種制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體或者納米乳的方法，包括以下步驟將含有固體脂質(zhì)、液體脂質(zhì)或其組合的油相與親脂性表面活性劑一起液化，液化在高于油相熔點的溫度下進(jìn)行以避免油相的再結(jié)晶；在液化的油相中加入活性成分，之后將油相混合入含有親水性表面活性劑的水相中以形成混合物，其中，在將油相與水相混合的時候，水相被預(yù)熱到能避免油相重結(jié)晶的溫度；由所述混合物形成預(yù)制乳狀液；將預(yù)制乳狀液均質(zhì)化用于提供納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，并在均質(zhì)化過程中添加流變改性劑；特征在于對形成的預(yù)制乳狀液和/或納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行冷卻。
文檔編號A61K9/127GK102283809SQ20111016267
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月16日
發(fā)明者盧秋虹, 哈紫曼·阿布·哈桑, 哈里森·劉利南, 朱云美, 比卜·瓦里奧·特茹, 羅斯納·伊斯梅爾, 馬海藍(lán)·巴斯瑞 申請人:馬來西亞棕油理事會