專利名稱：一種交聯(lián)透明質酸凝膠的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥學領域，涉及一種交聯(lián)透明質酸凝膠及其制備方法。
背景技術：
透明質酸(Hyaluronic acid、簡稱HA)來源于動物組織或是微生物發(fā)酵，廣泛應用于食品、日化和醫(yī)藥領域。HA在溶液中的無規(guī)則卷曲狀態(tài)和它的流體動力學特點賦予HA 高度粘彈性、可塑性、滲透性、獨特的流變學特性以及良好的生物相溶性，是一種生物可吸收材料，由于其本身就是人和動物體的組成成分，作為醫(yī)藥原料不僅安全可靠，還沒有任何副作用，因此是在當今醫(yī)學界深受歡迎的新型生物醫(yī)學材料，具有很高的醫(yī)用價值。但由于它在體內很快被擴散和降解，難以維持理想效果，很大程度上限制了其在某些領域的應用。近年來，HA經修飾或交聯(lián)后獲得了一些毒性小、生物相容性好的抗降解產物，陸續(xù)被開發(fā)為多種醫(yī)藥產品。常用的交聯(lián)劑為戊二醛(GTA)、雙環(huán)氧化物(DEC)、二乙烯基砜 (DVS)、和1，4_ 丁二醇縮水甘油醚(BDDE)等，這些交聯(lián)劑形成的交聯(lián)透明質酸鈉凝膠，在施與生物體時，殘留的交聯(lián)劑容易引起體內炎癥反應，用常規(guī)方法減少交聯(lián)劑使用量，得到的交聯(lián)透明質酸凝膠粘彈性降低，不柔軟，作為組織填充物時填充效果不理想或者作為藥物緩釋制劑時維持效果時間不理想。聚乙二醇(PEG)為毒性非常小的線性分子，對HA來說是一種新型交聯(lián)劑。PEG無抗原性，具有良好的具有水溶性和良好的兩親性，還具有免疫學惰性和分子大小可變性，其生物相容性已經得到FDA認證。PEG有不同種類，可通過調控其分子量及不同的PEG活化形式，使產物形成很大的溶解度范圍，以滿足各種需要。本發(fā)明采用二乙烯基砜活化聚乙二醇成新的交聯(lián)劑，與HA交聯(lián)得到透明質酸凝膠，提高了交聯(lián)劑的安全性，有效解決了交聯(lián)劑的使用問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種交聯(lián)透明質酸凝膠及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術存在的上述缺陷。本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將聚乙二醇在堿性物質溶液中，加熱回流0.5小時，冷卻至室溫，制成聚乙二醇堿性溶液；所說的聚乙二醇為二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇200 20000中的一種；所說的堿性物質溶液為NaOH水溶液、KOH水溶液或Na2CO3水溶液中的一種，濃度為 0. 001 2. 0M，優(yōu)選為 0. 02M。(2)將二乙烯基砜加入步驟(1)的聚乙二醇堿性溶液中，然后將溶液升溫至35°C 引發(fā)反應，5分鐘后置于冰浴中使溫度不高于60°C，停止放熱后再加熱至80°C反應5分鐘， 冷卻至室溫，加水溶解得到交聯(lián)劑的水溶液；反應方程式為
權利要求
1. 一種交聯(lián)透明質酸凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將聚乙二醇在堿性物質溶液中，加熱回流0.5小時，制成聚乙二醇堿性溶液，冷卻至室溫；所說的聚乙二醇為二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇200 20000中的一種；(2)將二乙烯基砜加入步驟(1)的聚乙二醇堿性溶液中，然后將溶液升溫至35°C引發(fā)反應，然后用冰浴冷卻使溫度不高于60°C，停止放熱后再加熱至80°C反應5分鐘，冷卻至室(3)將透明質酸的氫氧化鈉水溶液加入步驟O)的產物中，室溫攪拌2 3小時；(4)隨后在步驟(3)的產物中加入pH為6.5 7. 5的PBS緩沖溶液或生理鹽水，浸泡至凝膠透明均質；(5)除去PBS緩沖液或生理鹽水，然后將凝膠在一定壓力下通過0.22 μ m的濾膜，擠出形成微粒狀凝膠。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的透明質酸的分子量為5萬 300萬道爾頓。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的堿性物質溶液為NaOH水溶液、KOH 水溶液或Na2CO3水溶液中的一種，濃度為0. 001 2. 0M。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的交聯(lián)劑為聚醚二乙烯基砜與未反應的聚乙二醇與二乙烯基砜的混合物。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的透明質酸的氫氧化鈉水溶液濃度為 4% (w/v) ο
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，交聯(lián)劑在混合物中的濃度為0.005 0.2g/ml。
7.根據(jù)權利要求1 6所述的方法，其特征在于，所述的原料透明質酸干粉為商品化產品，其工藝可以來自于動物組織提取，或來自于細菌發(fā)酵生產。
8.根據(jù)權利要求1 6所述的方法，其特征在于，透明質酸為透明質酸鈉、透明質酸鎂或透明質酸鈣。
9.根據(jù)權利要求1 8任一項所述方法制備的交聯(lián)透明質酸凝膠。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種交聯(lián)透明質酸凝膠及其制備方法。該方法特征在于二乙烯基砜先與聚乙二醇結合成新的交聯(lián)劑，再與透明質酸分子發(fā)生反應而成交聯(lián)透明質酸凝膠。該方法制備得到的交聯(lián)透明質酸鈉凝膠具有良好的生物相容性及較長的半衰期，且顆粒細小均勻，適合整形美容，組織填充，骨關節(jié)潤滑或藥物緩釋制劑等。
文檔編號A61L27/52GK102226009SQ20111015201
公開日2011年10月26日 申請日期2011年6月9日 優(yōu)先權日2011年6月9日
發(fā)明者傅經國, 龐世毅, 李濤, 王艷果, 陳濤 申請人:西安力邦制藥有限公司