專利名稱：甲苯達唑軟膠囊劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗寄生蟲藥物，具體涉甲苯達唑的劑型改革，更具體涉及甲苯達唑油混懸液的軟膠囊劑。
背景技術(shù)：
包蟲病是全球性的人、畜共患病，對人和家畜健康造成嚴重損害的寄生蟲病。包蟲病是由棘球絳蟲的幼蟲寄生在中間宿主體內(nèi)所引起的ー種疾病。我國主要的包蟲病有囊型包蟲病(細粒棘球蝴病)和泡型包蟲病(泡球蝴病)兩種，分別由細粒棘球絳蟲的幼蟲(細粒棘球蝴)和多房棘球絳蟲的幼蟲(泡球蝴)寄生人、畜組織器官所致。包蟲病的在體內(nèi)的發(fā)展緩慢，主要以慢性消耗為主，往往使患者喪失勞動能力，特別是泡型包蟲病，有“寄生蟲腫瘤”和“第二癌癥”之稱，死亡率高，故亟需對包蟲病進行防治。七十年代以前，包蟲病的主要治療方法為外科手術(shù)切除，但存在手術(shù)后復(fù)發(fā)、手術(shù)時大量原頭節(jié)溢漏引起棘球蝴廣泛播散、及部分病例不適于手術(shù)等問題。尤其是泡型包蟲病，因在確診時往往已有廣泛的轉(zhuǎn)移，或嚴重破壞寄生部位的組織器官，絕大多數(shù)病例已不適于手術(shù)切除，需依賴于藥物治療。目前，臨床使用治療包蟲病的藥物為阿苯達唑和甲苯達唑兩種。甲苯達唑1968年起用于人和家畜的腸道線蟲治療，1974年發(fā)現(xiàn)該藥對兩型包蟲病有治療效果，從而開拓了用化療藥物治療包蟲病的新途徑。上世紀八十年代世界衛(wèi)生組織進行了 2次有關(guān)甲苯達唑片劑治療包蟲病的多中心臨床試驗，進一歩確證該藥對兩型包蟲病有一定的治療效果。但該藥吸收差，生物利用度低，人體胃腸道對甲苯達唑的吸收率約為攝入量的5% -10%，治療劑量下，其生物利用度僅為2. 3%，難以達到有效血藥濃度，治愈率僅為10 30%。目前，臨床用甲苯達唑僅甲苯達唑片劑ー種劑型，WHO推薦臨床劑量為50毫克/公斤體重·天，ー個體重為50公斤重的病人，每天需服藥2. 5克，即至少服用25片100毫克的甲苯達唑片齊U。由于甲苯達唑的生物利用度與病人飲食中脂肪攝入量有夫，因此，甲苯達唑片的療效個體差異很大。甲苯達唑在患者體內(nèi)的血藥濃度或生物利用度和其治療效果呈正相關(guān)，提高甲苯達唑生物利用度可有效提高甲苯達唑的治療效果。但是，甲苯達唑溶解度差，不溶于水，除甲酸外也不溶解于有機溶剤。因此，要提高其生物利用度，應(yīng)從增加其溶解度以促進吸收著手。人們通常采用對化合物進行結(jié)構(gòu)改造，如合成前藥或成鹽的形式以改進其理化性質(zhì)，以增加其溶解度和ロ服生物利用度。然而，前藥或鹽通常會較大地改變藥物的體內(nèi)行為，其成藥性的生物學(xué)和毒理學(xué)都需要重新評價。因此，本發(fā)明者采用不同液狀油脂對溶解性和生物利用度極低的抗棘球蝴藥物甲苯達唑進行充分分散，制備成油性混懸液，并進行了溶解度、生物利用度、藥效學(xué)研究等，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供一種甲苯達唑軟膠囊劑，以提高生物利用度從而提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的甲苯達唑軟膠囊劑內(nèi)容物包含如下組分甲苯達唑O. 006_25g助懸劑0.05_30g潤濕劑O. 01_5g液狀油脂加至IOOml 壓制成200-300粒軟膠囊。本發(fā)明油甲苯達唑軟膠囊劑內(nèi)容物中的助懸劑選自蜂蠟、花生油等。本發(fā)明油甲苯達唑軟膠囊劑內(nèi)容物中的潤濕劑選自Span80、Tween80等。本發(fā)明油甲苯達唑軟膠囊劑內(nèi)容物中的液狀油脂選自大豆油、花生油、甘油三油酸酷、油酸、油酸甲酷、油酸こ酷、油酸油醇酯、葵花籽油、橄欖油等。本發(fā)明的甲苯達唑軟膠囊劑內(nèi)容物的制備方法制備方法I :按上述配方比例，分別稱(量)取上述甲苯達唑、液狀油脂、助懸劑和潤濕劑在球磨機中攪拌ー小時即成。制備方法2 :按上述配方比例，分別稱(量)取上述甲苯達唑、液狀油脂、助懸劑和潤濕劑在研缽中磨勻，后用高剪切勻漿機分散。按姆毫升含甲苯達唑O. 06-250mg制成ロ服混懸液。本發(fā)明提供的甲苯達唑軟膠囊劑囊殼材料包含如下組分
明膠 IOkg
甘油 4kg水IOkg
鈦白粉 0.3kg尼泊金乙酯 0.025kg制備方法化膠取明膠加入適量的水使其吸水膨脹。另將甘油和余下的水置攪拌桶中升溫至80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，再加入處方量其他輔料，使之溶融成均勻的膠液，降溫至50-60°C，過夜脫氣，過60目濾帶，55°C保溫備用。壓制軟膠囊I)打開膠罐放料ロ適當放出膠液，保證膠液流出順暢。將膠罐的放料ロ用膠管與主機箱相連，膠管外包裹膠套用以保溫，溫度設(shè)為50-60°C。膠罐進氣ロ連接壓縮空氣，根據(jù)膠液粘稠度做適當調(diào)整。膠盒溫度設(shè)為49. 3°C，噴體溫度設(shè)為38で。調(diào)節(jié)膠盒出料量，使膠皮厚度為O. 7-0. 9mm。2)以液體石蠟為樣，調(diào)整轉(zhuǎn)膜壓力，以剛好出丸為宜。膠丸取樣，檢查夾縫質(zhì)量、夕卜觀等。3)加入藥液，過100目篩，倒入盛料斗中。出丸，膠丸取樣，檢查質(zhì)量，直到合格。開啟轉(zhuǎn)籠開關(guān)，邊壓制軟膠囊邊進行轉(zhuǎn)籠干燥。4)洗丸。將干燥軟膠囊用95%こ醇洗，后干燥一天。收集軟膠囊。
經(jīng)一系列實驗研究，選用了液狀油脂與甲苯達唑制成油混懸液作為軟膠囊內(nèi)容物，用小鼠進行血藥濃度和生物利用度測定，一次ロ服甲苯達唑軟膠囊劑的生物利用度較其相應(yīng)的西黃耆膠混懸劑提高2. 5倍以上，其內(nèi)容物抗小鼠細粒棘球蝴的療效顯著優(yōu)于其西黃耆膠混懸劑，故值得將此甲苯達唑軟膠囊劑發(fā)展為治療包蟲病的一種新劑型。本發(fā)明的甲苯達唑軟膠囊劑提高了甲苯達唑的生物利用度，從而可達到提高療效的目的。使用本發(fā)明的軟膠囊劑又可減少患者的服用劑量和療程，進ー步提高患者的依從性，降低治療成本。該油混懸液制備方法簡單，穩(wěn)定性好，易于推廣。附圖
的簡要說明圖I為甲苯達唑的各種油混懸液的藥時曲線。
具體實施例方式以下用實施例對本發(fā)明作更詳細的描述。這些實施例僅僅是對本發(fā)明最佳實施方 式的描述，并不對本發(fā)明的范圍有任何限制。實施例I甲苯達唑軟膠囊內(nèi)容物I——油酸混懸液的制備稱取O. 5g甲苯達唑,分別加入Span800. 5ml、花生油10ml、大豆油IOml,加入油酸至100ml,在球磨機中攪拌ー小時,配制成甲苯達唑油酸懸液，甲苯達唑的濃度為5mg/ml。實施例2甲苯達唑軟膠囊內(nèi)容物2——大豆油混懸液的制備稱取0.5g甲苯達唑，分別加入Span80 O. 25ml、橄欖油10ml、油酸10ml，加入大豆油至100ml,在球磨機中攪拌ー小時,配制成甲苯達唑油混懸液，甲苯達唑的濃度為5mg/ml ο實施例3甲苯達唑軟膠囊內(nèi)容物3——甘油三油酸酯混懸液的制備稱取O. 5g甲苯達唑，分別加入Span80 O. 5ml、油酸10ml、大豆油10ml,加入甘油三油酸酯至100ml,在球磨機中攪拌ー小時,配制成甲苯達唑油混懸液，甲苯達唑的濃度為5mg/ml。比較例I用I %西黃耆膠配制甲苯達唑混懸液取西黃耆膠lg，用少許95%こ醇調(diào)成糊狀物，將該糊狀物倒入IOOml水中攪拌后再加入與甲苯達唑軟膠囊內(nèi)容物劑量相同量的甲苯達唑，攪拌配置成甲苯達唑在I %西黃耆膠中的混懸液，濃度為5mg/ml。試驗例I甲苯達唑在各種液體油脂中的溶解度比較本發(fā)明對甲苯達唑在各種中性液體油脂中的溶解度進行了比較。取過量甲苯達唑原藥于IOml具塞刻度試管中，分別加入等體積的各種油相溶劑中，密封，渦旋混合，于25± 1°C恒溫水浴中機械振蕩，于24h后取出樣品,4000r/min尚心10分鐘，取部分上清液分別用こ醇、こ酸こ酯和甲醇倍比稀釋，用HPLC記錄色譜峰面積，帶入標準曲線，計算各種油相溶劑中的甲苯達唑含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲苯達唑在不同油相中的溶解度有很大差異，在微酸性油相中溶解度較好，其中在油酸中的溶解度最好，達到329. 43±9. iOyg/ml，而在甘油三油酸脂中溶解度為54. ll±1.92yg/ml，其他油相(如大豆油、花生油、橄欖油及葵花籽油等)中的溶解度沒有太大差別，在12. 08 ±0.19 μ g/ml 22. 69 ±0.42 μ g/ml范圍內(nèi)。以后的藥代動力學(xué)實驗和藥效試驗均以甲苯達唑油酸、大豆油和甘油三油酸酯為例。試驗例2甲苯達唑的各種油混懸液的生物利用度比較
將甲苯達唑軟膠囊內(nèi)容物I、內(nèi)容物2和內(nèi)容物3三種油混懸液的生物利用度進行比較。實驗步驟I.各組小鼠分別灌服(ig)上述三種配方的甲苯達唑油混懸液及甲苯達唑西黃耆膠混懸劑，并于給藥后O. 5、1、2、4、8、16及24h依次用眼球摘除法采集各鼠的血液，毎次5鼠。2.上法采集的血液用肝素抗凝，離心后分離血漿，置_20°C中備用。3.精密量取血楽;樣品Iml,加入Iml H2O稀釋,在潤旋振蕩儀上潤旋混合Imin后，置冰箱_4°C放置24h。
4.依次在血漿內(nèi)加入40 μ I O. IM NaOH和20 μ I甲酸，在渦旋振蕩儀上渦旋混合Imin05.采用C18柱對各試驗劑型的血漿試樣進行固相萃取，萃取液置氮吹儀上干燥，用Iml甲醇溶解殘余物，46 μ m微孔濾膜過濾備用。6.高效液相色譜法測定甲苯達唑含量。各組動物的血藥濃度數(shù)據(jù)用DAS軟件處理。三種油混懸液灌服小鼠后，甲苯達唑血藥濃度均在5h之內(nèi)達到峰值。其中甲苯達唑/甘油三油酸酯和甲苯達唑/大豆油的血藥濃度達峰后迅速下降，并在15h后濃度降低至O. 5mg/L以下。油酸作為分散相時，峰濃度低于大豆油和甘油三油酸酯組，且藥時曲線下降較平穩(wěn)，24h后濃度仍高于O. 5mg/L,說明將甲苯達唑制成酸性油混懸液后，藥物的作用更加穩(wěn)定并且作用時間延長，如圖I所示。將每組小鼠的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)DAS軟件處理，提取藥物動力學(xué)參數(shù)，并對其逐個進行分析比較。實驗結(jié)果表明，甲苯達唑分散在油酸、甘油三油酸酯和大豆油的AUC分別28. 222 ±2. 45、19. 82 ±2. 482、25. 08 ±4. 382，溶解度大的油酸混懸劑溶劑的生物利用度相應(yīng)較大，且其峰濃度相對較低，盡量避免了瞬間血藥濃度過大而導(dǎo)致的副作用増加?？疾旄鱾€組別整體間的差異，除了參數(shù)T1/2 (藥物半衰期)和MRT (藥物體內(nèi)駐留時間)之外，其余的藥代動力學(xué)參數(shù)都無顯著性差異，提示藥物溶解度増大對于藥物達峰時間沒有顯著性的影響。將甲苯達唑分散于液狀油脂中，通過增加血藥濃度和藥物體內(nèi)駐留時間，而提高了生物利用度。試驗例3藥效試驗用本發(fā)明中甲苯達唑軟膠囊劑的上述三種內(nèi)容物對細粒棘球蝴病進行實驗治療，結(jié)果顯示對感染囊型包蟲的小鼠用甲苯達唑油混懸液(甲苯達唑油酸、大豆油和甘油三油酸酯混懸液)治療的效果優(yōu)于相同劑量甲苯達唑的1%西黃耆膠混懸液。實驗材料I.受試藥物名稱甲苯達唑軟膠囊內(nèi)容物I、內(nèi)容物2和內(nèi)容物3。提供單位中國疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病研究所藥物室。批號091123含量甲苯達唑原料購自漢江制藥廠，含量大于99. 0%。2.動物來源和種屬品系昆明系小鼠
提供單位上海中國科學(xué)院實驗動物中心小鼠體重18_20g小鼠性別:雌性3.分組與動物數(shù)隨機分組，每組觀察鼠為9-17只。實驗方法和步驟I.實驗動物模型的建立細粒棘球蝴-小鼠模型(I)蟲源細粒棘球蝴原頭節(jié)取自青海省。采集綿羊棘球蝴囊，吸取含有原頭節(jié)的囊液，將此囊液傾至容量為50ml的圓底離心管中，自然沉淀IOmin后，去上清液，隨后用生 理鹽水將含原頭節(jié)的沉淀物洗滌5-8次，毎次lOmin。將一定量的含青霉素鈉鹽50萬u/L的生理鹽水加至洗滌完畢的原頭節(jié)中，混懸均勻后吸取10-20μ 1，在倒置顯微鏡下計數(shù)，并觀察原頭節(jié)存活狀況，若存活數(shù)占95%以上時可用于接種。接種時將原頭節(jié)稀釋至4000只/ml備用。(2)接種在盛有準備接種的細粒棘球蝴原頭節(jié)懸液的燒杯內(nèi)加入攪拌子，將燒杯放置在磁性攪拌器的平臺上，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速，以保持原頭節(jié)和囊組織混懸。用Iml注射器吸取原頭節(jié)懸液O. 5ml (2000只原頭節(jié))，用75%酒精擦涂小鼠皮膚，將原頭節(jié)注入小鼠腹腔內(nèi)。2.實驗治療小鼠于感染細粒棘球蝴4-6個月后，隨機分成五組油酸混懸液組、大豆油混懸液組、甘油三油酸酯混懸液組、陽性對照組(1%西黃耆膠混懸液)和陰性對照組(不予治療)。除陰性對照組不給藥外，其余各組每天灌服等體積混懸液(O. 2ml/20g體重)，甲苯達唑的劑量均為25mg/kg。連續(xù)給藥14天。感染細粒棘球蝴的小鼠于治畢后2周用斷頸法處死，剖開腹腔，仔細剝離和摘取細粒棘球蝴囊蝴，并稱取每只小鼠的囊重。療效計算計算藥物組與對照組的平均囊重，按下式計算囊重抑制率。囊重抑制率=(對照組囊重-藥物組囊重)/對照組囊重*100實驗結(jié)果小鼠連續(xù)給藥14天后剖殺，平均囊重分別為3. 69±4. 7g、I. 99±2. 481g和
3.73±5. 57g，與空白對照組的12. 94±15. 92g差別顯著(P < O. 05)，而用相同劑量甲苯達唑的1%西黃耆膠混懸劑陽性對照組，平均囊重與不給藥的陰性對照組無明顯差異(P>
O.05,如表 I) ο表I.感染細粒棘球蝴小鼠用甲苯達唑油混懸液治療的效果
權(quán)利要求
1.一種甲苯達唑軟膠囊劑，其特征在于包含如下油混懸液內(nèi)容物甲苯達唑0.006-25g助懸劑0.05-30g潤濕劑0.01-5g液狀油脂加至100ml。
2.如權(quán)利要求I所述的甲苯達唑軟膠囊劑，其特征在于每克軟膠囊內(nèi)容物中的甲苯達唑含量為O. 625-350mg。
3.如權(quán)利要求I所述的甲苯達唑軟膠囊劑，其中所述助懸劑選自蜂蠟和花生油。
4.如權(quán)利所要求I所述的甲苯達唑軟膠囊劑，其中所述潤濕劑選自SpanSO和Tween80o
5.如權(quán)利所要求I所述的甲苯達唑軟膠囊劑，其中所述液狀油脂選自大豆油、花生油、甘油三油酸酷、油酸、油酸甲酷、油酸こ酷、油酸油醇酯、葵花籽油和橄欖油。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗寄生蟲藥物甲苯達唑的新劑型——軟膠囊劑，其內(nèi)容物包含甲苯達唑、助懸劑和液狀油脂，囊殼主要由明膠、水、增塑劑、遮蔽劑和防腐劑組成。本發(fā)明的甲苯達唑軟膠囊劑用于治療包蟲病及其他寄生蟲病，可增加血藥濃度，提高療效。該軟膠囊劑制備方法簡單，穩(wěn)定性好，易于推廣。
文檔編號A61P33/14GK102813639SQ201110151780
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月8日
發(fā)明者張皓冰, 劉叢珊, 姜斌, 伍衛(wèi)平, 王虎, 韓秀敏, 薛劍, 陶奕, 徐莉莉, 肖樹華, 張超武, 姚俊敏, 王立英, 溫愛丹, 王永順, 劉培運, 徐月紅 申請人:中國疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所, 青海省地方病預(yù)防控制所