專利名稱：一種白藜蘆醇注射溶液及其靜脈注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是一種白藜蘆醇注射溶液及其靜脈注射劑。
背景技術：
白藜蘆醇是蒽醌萜類化合物，原名3，5，4 “-三羥基芪；芪三酚； Trans-3-4' -trihydroxystilbene，無味，白色晶體粉末，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有機溶劑。白藜蘆醇具有較強的抗癌、抗菌、抗氧化、抗炎、抗過敏、降血脂等方面的藥理作用。廣泛地應用在藥品、保健品、食品及化妝品等領域。1998年美國艾爾 敏德爾編撰《抗衰老圣典》時，將白藜蘆醇列為“100種最熱門有效抗衰老物質”之一。20世紀90年代，我國科技工作者對白藜蘆醇的研究不斷深入，并揭示其藥理作用抑制血小板非正常凝聚，預防心肌硬塞、腦栓塞，對缺氧心臟有保護作用，對燒傷或失血性休克引起的心輸出量下降能有效恢復，并能夠擴張動脈血管及改善微循環(huán)。目前美國已將白藜蘆醇開發(fā)成保健品上市，有片劑、膠囊劑、口服液等。國內也出現了一些白藜蘆醇產品，也都是保健食品類。白藜蘆醇還沒有醫(yī)藥產品上市，這和白藜蘆醇本身水溶性差、生物利用度低、穩(wěn)定性差等性質有關。為了解決上述問題，有人將白藜蘆醇制成脂質體、納米乳、環(huán)糊精包合物、納米粒等注射劑，以提高白藜蘆醇的生物利用度和藥物穩(wěn)定性。但是，這些注射劑仍然存在以下不足1.白藜蘆醇的脂質體，許漢林等(白藜蘆醇脂質體的制備工藝研究[J].湖北中醫(yī)雜志，2009，31 (2) 55-56)，在制備過程中使用有機溶劑乙醚，具有嚴重的安全隱患，如車間爆炸，員工吸入毒性等，還需要水浴恒溫、旋轉蒸發(fā)、超聲等，不僅工序繁瑣，而且包封率受超聲時間長短影響，因此可操作性差；2.白藜蘆醇的納米乳，楊保平等(白藜蘆醇納米乳的制備及其質量評價[J].西北農業(yè)學報，2008，17 O) :20-23)，制備過程中使用聚氧乙烯氫化蓖麻油作為表面活性劑，乙醇作為助表面活性劑，該表面活性劑具有嚴重的過敏性和溶血性，乙醇具有嚴重的安全隱患，而且納米乳中白藜蘆醇含量僅為6. 184士0. 110mg/L，載藥量太低，若達到臨床的白藜蘆醇用量需要30L左右，注射量遠遠超過了臨床的注射劑用量，而且何卉等(藥物轉運體在反式白藜蘆醇腸道吸收中的作用[J].中國藥科大學學報，2008，9 (4) =324-328)報道，白藜蘆醇的藥效學活性需要在較高的濃度時才能發(fā)揮。因此載藥量也同時成為了白藜蘆醇做成注射劑的一個重要的衡量標準；3.白藜蘆醇的包合物，安偉娟等(白藜蘆醇-羥丙基環(huán)糊精包合物的制備及鑒定[J].河北農業(yè)大學學報，2009，32(1) :103-106)，白藜蘆醇的包合物平均包合率僅為 63. 29%,包合率很低，成藥性差，還需要冷凍處理，真空凍干，操作時間長，而且制備過程中使用的羥丙基- β -環(huán)糊精具有很強的溶血性，特別是腎毒性；4.白藜蘆醇白蛋白納米粒，郭莉媛等(白藜蘆醇白蛋白納米粒的制備及其抗卵巢癌細胞增殖作用的研究[J].高等高?；瘜W學報，2009，，30 (3) :474-477)，白藜蘆醇白蛋白納米粒粒徑為400-500nm，粒徑比較大，容易體外凝聚及體內易被網狀內皮細胞吞噬，導致
體內外穩(wěn)定性差，另外，包封率比較低，僅為33. 97%，成藥性差。 由于上述注射劑存在的種種不足，所以至今未見白藜蘆醇注射劑應用于臨床。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種制備方法簡單、穩(wěn)定性好、載藥量大、毒副作用小的白藜蘆醇注射溶液，以及由其制備成白藜蘆醇靜脈注射劑，本發(fā)明所說的白藜蘆醇靜脈注射劑由白藜蘆醇注射溶液和乳劑組成。
本發(fā)明白藜蘆醇注射溶液組分和配比如下
組分配比白藜蘆醇0. 1%PH值調節(jié)劑適量，i螯合劑0 0抗氧劑0 0注射用溶劑余量
22% ，優(yōu)選1% 10% 適量，調節(jié)pH至2. 5 6. 98，優(yōu)選pH 3. 0 4. 5
0. 05%所說的pH值調節(jié)劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種；優(yōu)選檸檬酸；所說的注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、 無水乙醇、二甲基乙酰胺中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇400。所說的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉；所說的抗氧劑為生育酚。本發(fā)明注射溶液的制備方法如下按配比取白藜蘆醇至適量注射用溶劑中，在20 100°C下攪拌溶解，按配比加入抗氧劑和螯合劑，再用注射用溶劑定容至足量，用PH調節(jié)劑調節(jié)pH值；然后加入針用活性炭，加入量為0.02% 克/毫升，在25 100°C的加熱溫度下吸附15 60分鐘后過濾，將濾液分裝、封口、消毒即可。本發(fā)明所說的白藜蘆醇靜脈注射劑的制備方法如下將上述白藜蘆醇注射溶液和乳劑在臨用前按體積比為1 5 250的比例混合， 優(yōu)選的混合比例為1 10 100，即成白藜蘆醇靜脈注射劑。白藜蘆醇注射溶液和乳劑混合后，白藜蘆醇藥物在靜脈注射劑中載藥量可高達1. 5mg/ml，且在18小時內不會結晶析出， 表現出很強的穩(wěn)定性。所說乳劑可為市售乳劑，也可通過現有技術自制，可為中/長鏈脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或結構脂肪乳注射液等乳劑。本發(fā)明白藜蘆醇注射溶液可以單獨包裝，也可和乳劑組合包裝。組合包裝是根據白藜蘆醇注射溶液與乳劑混合時體積比的不同，將白藜蘆醇注射溶液與乳劑分別包裝后， 再組合包裝在一起，可以為一個包裝單位乳劑與一個包裝單位白藜蘆醇注射溶液組合包裝在ー起，如ー大瓶乳劑與ー小瓶白藜聲醇注射溶液組合包裝在ー起，也可以是多個包裝單 位的白藜聲醇注射溶液與ー個或多個包裝單位的乳劑組合包裝在ー起。臨用時再按所需 比例混合，以防混合后白藜聲醇在儲存過程中析出。組合包裝時，以ー次使用量進行包裝為 宜。本發(fā)明所說自制乳劑，其組分和配比如下
組分配比克/毫升
注射用油1 30% 優(yōu)選10 30%
乳化劑0.5 5%
等滲調節(jié)劑適量，調節(jié)至與人體等滲
？訊周節(jié)劑調節(jié)pH至4.0 9.0，優(yōu)選pH 6.5 8.5
注射用水余量其中，注射用油選自辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油ニ酯、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘 油單酯、辛酸甘油ニ脂、辛酸甘油三脂、癸酸甘油單酯、癸酸甘油ニ脂、癸酸甘油三脂、結構 型甘油三酯(STG)、魚油、大豆油、玉米油、靈芝孢子油、薏該仁油、鴉膽子油、青蒿油、亞麻子 油、葵花籽油、月見草油、沙棘油、莪術油、紅花籽油、芝麻油、欖香稀油中的ー種或多種，優(yōu) 選辛癸酸甘油三酯、大豆油；乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、油酸、泊洛沙姆188、膽酸鈉中的ー種或多種，優(yōu) 選大豆磷脂、蛋黃磷脂；等滲調節(jié)劑選自葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、甘露醇中的ー種或多種，優(yōu)選甘 油；pH調節(jié)劑選自梓檬酸、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氧鈉、氧氧化鈉中的ー種或幾種，優(yōu)選氧 氧化鈉、鹽酸。乳劑的制備方法為1.制備油相按配比將注射用油和適量的乳化劑混合，加熱至50 90で，攪拌或剪切使乳化劑 溶解，得油相；2.制備水相按配比將適量等滲調節(jié)劑和適量的乳化劑加入注射用水中，加熱至50 90で攪 拌溶解，得水相；3.制備乳劑將油相和水相在50 90で下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5 60分鐘，轉 速為5000 30000轉/分鐘，得初乳；將初乳進ー步乳化，然后用注射用水定容，用pH調節(jié) 劑調節(jié)pH，用微孔濾膜過濾，將濾液分裝后充氮、壓蓋、消毒即可。ー般情況下乳劑的制備步驟中包括把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解在水中。其中初乳進一步乳化是采用高壓均質機乳化，壓力為5000 25000psi。乳劑的制備步驟中的消毒是采用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽等滅菌消毒，其中高溫滅菌溫度100 121°C，時間25 60分鐘。乳劑的制備步驟中的過濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或囊式過濾器。乳劑為白色或類白色乳狀液體，平均粒徑為50 500nm, pH 為 4. 0 9. 0。實驗表明，本發(fā)明白藜蘆醇靜脈注射劑完全符合臨床用藥要求，其優(yōu)點為1、載藥量高白藜蘆醇注射溶液直接加入到乳劑中載藥量可以達到1. 5mg/ml ；2、操作簡便制備工藝簡單，本制劑在配制過程中，特別是白藜蘆醇注射溶液的配制，處方工藝簡單，完全可實現工業(yè)化生產；3、可作營養(yǎng)劑脂肪乳劑不僅作為藥物載體具有靶向作用，同時為腫瘤患者提供營養(yǎng)補充，從而更好地達到治療效果；4、安全性好本發(fā)明白藜蘆醇注射溶液中不含有任何的表面活性劑，靜脈注射不會出現過敏、溶血現象，為病人的用藥安全提供了保證。本發(fā)明白藜蘆醇注射溶液制備方法簡單安全，溶液穩(wěn)定性好，便于儲存和運輸，白藜蘆醇靜脈注射劑以乳劑為載體溶媒，穩(wěn)定性好，且無毒副作用，本發(fā)明解決了長期以來白藜蘆醇無法制備成靜脈注射劑應用于臨床的難題。
具體實施例方式現結合實施例，對本發(fā)明作詳細描述。實施例1制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.制備白藜蘆醇注射溶液取白藜蘆醇5克，加入到90毫升聚乙二醇400溶劑中，75°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用適量檸檬酸調節(jié)pH為4. 5，加入0. 48克針用活性炭，70°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶2毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽105°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.制備乳劑(1)制備油相將注射用大豆油100克和辛癸酸甘油三酯100克置于水浴中加熱至80°C，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水650毫升，加入注射用大豆磷脂12克，甘油22. 5克，置于水浴中加熱至80°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相80°C下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘，轉速為8000 轉/分，得初乳，用氫氧化鈉溶液調節(jié)其pH為7. 71 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力IOOOOpsi)，注射用水定量至1000毫升，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶 100毫升分裝后充氮，壓蓋，用高壓蒸汽121°C滅菌30分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為236nm, pH為7. 58。將1個包裝單位的白藜蘆醇注射溶液和1個包裝單位的乳劑組合包裝在一起。給藥時，將白藜蘆醇注射溶液與乳劑混勻，即可靜脈滴注。下同。實施例2制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備
取白藜蘆醇5克，加入到90毫升的聚乙二醇300中，80°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，加入0. 02克乙二胺四乙酸二鈉，用醋酸調節(jié)pH為4. 5，加入0. 35 克的針用活性炭，65°C下吸附30分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶2毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽115°C滅菌45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)油相制備將注射用辛癸酸甘油三酯100克，大豆油50克，攬香烯油10克，亞麻子油10克，沙棘油15克，莪術油5克，月見香油10克，混合，置于水浴中加熱至68°C，攪拌使溶解，得油相；(2)水相制備取注射用水450毫升，加入蛋黃磷脂12克，置于水浴中加熱至 68°C，攪拌使溶解，加入山梨醇30克、甘露醇20克，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相68°C下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速5000 轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力18000psi)，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)其PH為8. 3，注射用水定容至1000毫升，經0. 45 μ m微孔濾膜過濾、將濾液按每瓶250毫升分裝后充氮，壓蓋，高壓蒸汽115°C滅菌45分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為214nm，pH為8. 10。將5個包裝單位的白藜蘆醇注射溶液和1個包裝單位的乳劑組合包裝在一起。實施例3制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇0. 1克，加入到58毫升的聚乙二醇400和2毫升的無水乙醇和25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中，加生育酚0. 05克，20°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400 定容至100毫升，用鹽酸和氫氧化鈉調節(jié)pH為5. 5，加入0. 26克的針用活性炭，100°C下吸附15分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶5毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽105°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用大豆油100克，辛癸酸甘油三酯100克，置于水浴中加熱至85°C，加注射用大豆磷脂10克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水800毫升，加泊洛沙姆2克，甘油22. 5克，置于水浴中加熱至85°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相90°C下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速4000 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為8. 50 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力llOOOpsi)，注射用水定量至1000毫升，經0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶100 毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式高壓蒸汽滅菌釜105°C滅菌60分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為275nm，pH為8. 25。組合包裝同實施例2。實施例4制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇22克，加入到75毫升的丙二醇、甘油10毫升的混合溶液中，100°C下攪拌溶解，放冷，然后用丙二醇定容至100毫升，用乳酸和碳酸鈉、碳酸氫鈉調節(jié)pH為5. 9， 加入1克的針用活性炭，45°C下吸附45分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶1毫升分裝，壓蓋，然后高壓蒸汽121°C滅菌30分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用大豆油100克，辛癸酸甘油三酯100克，置于水浴中加熱至78°C，加注射用大豆磷脂8克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水750毫升，加泊洛沙姆4克，膽酸鈉0.2克，氯化鈉9克， 置于水浴中加熱至78°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相78°C下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速5000 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為8. 5 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，經0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶250 毫升分裝后充氮，壓蓋，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜105°C，滅菌60分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為304nm，pH為8. 43。組合包裝同實施例1。實施例5制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇18. 75克，加入到95毫升的聚乙二醇200中，70°C下攪拌使溶解，加 0. 05克生育酚、0. 02克乙二胺四乙酸二鈉，然后用聚乙二醇200定容至100毫升，用磷酸、 酒石酸調節(jié)pH為2. 5，加入0. 7克的針用活性炭，60°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶2毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽115°C滅菌45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)油相的制備將注射用大豆油200克，置于水浴中加熱至58°C，加注射用蛋黃磷脂45克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水580毫升，加泊洛沙姆5克，甘油22. 5克，置于水浴中加熱至58°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相58°C下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速5500 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為7. 65 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶250 毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式高壓蒸汽滅菌釜115°C滅菌45分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為50nm，pH為7. 43。組合包裝同實施例1。實施例6制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇2. 5克，加入到60毫升的聚乙二醇400、25毫升丙二醇的混合溶液中， 85°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0. 02克的針用活性炭，35°C 下吸附45分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶4毫升分裝，壓蓋，然后用 105°C高壓蒸汽滅菌45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用大豆油150克，芝麻油30克，鴉膽子油15克，莪術油5克， 置于水浴中加熱至85°C，加入注射用蛋黃磷脂7克，攪拌使溶解，得油相；
(2)制備水相取注射用水400ml，加甘油23. 5克，2克泊洛沙姆188，置于水浴中加熱至85°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相85°C下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速6500 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉調節(jié)其PH為9. 35 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力 15000psi)，注射用水定量至1000毫升，經0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式蒸汽滅菌釜100°c滅菌60分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為350nm，pH為9. 0。組合包裝同實施例1。實施例7制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇1克，加入到75毫升的聚乙二醇300和20毫升聚乙二醇200混合液中，70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用蘋果酸調節(jié)pH為3. 0，加入 0. 32克的針用活性炭，85°C下吸附20分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶2毫升分裝、壓蓋，然后用115°C高壓蒸汽滅菌45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用大豆油100克，葵花籽油100克，置于水浴中加熱至50°C， 加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水640毫升，加入葡萄糖50克，置于水浴中加熱至50°C， 攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相50°C下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速5500 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉和鹽酸溶液調節(jié)其PH為4. 58 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力13500psi)，注射用水定量至1000毫升，經0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式高壓蒸汽滅菌釜115°C滅菌45分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為^7nm，pH為4. 0。組合包裝同實施例1。實施例8制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇3. 75克，加入到90毫升的丙二醇混合溶劑中，72°C下攪拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用適量蘋果酸和三乙醇胺共同調節(jié)PH為4，加入0. 30克的針用活性炭，60°C下吸附20分鐘，然后用0. 45μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶4毫升分裝， 壓蓋，然后用流通蒸汽100°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將靈芝孢子油25克、玉米油25克、辛酸甘油單酯90克、辛酸甘油二酯30克、亞麻子油30克，混合，置于水浴中加熱至72°C，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水400毫升，加大豆磷脂5克，葡萄糖50克，置于水浴中加熱至72°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相72°C下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速7200 轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力5000psi)，用氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為8. 63，注射用水定容至1000毫升，用垂溶式漏斗過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，高壓蒸汽115°C滅菌45分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為 500nm, pH 為 8. 59。組合包裝同實施例1。實施例9制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇2. 5克，加入到70毫升的聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，40°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用適量檸檬酸調節(jié)pH為 4. 5，加入0. 2克的針用活性炭，55°C下吸附55分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶5毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽121°C滅菌25分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用大豆油100克，辛癸酸甘油酯100克，辛癸酸甘油二酯100 克，蛋黃磷脂5克，置于水浴中加熱至70°C，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水600毫升，泊洛沙姆1克，甘油22. 5克，置于水浴中加熱至70°C，攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相70°C下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速6500/ 轉)，得初乳，用氫氧化鈉和鹽酸溶液調節(jié)PH為6. 86 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力7000psi)，注射用水定量至1000毫升，經0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式高壓蒸汽滅菌釜121°C滅菌35分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為320nm，pH為6. 6。組合包裝同實施例1。實施例10制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇6克，加入到70毫升的聚乙二醇400、20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，50°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用適量檸檬酸調節(jié)pH為5. 6， 加入0. 5克的針用活性炭，60°C下吸附50分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶4毫升分裝、壓蓋，然后用120°C高壓蒸汽滅菌40分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用辛癸酸甘油三酯35克，月見草油10克，沙棘油10克，大豆油145克，置于水浴中加熱至50°C，加入注射用大豆磷脂25克，攪拌溶解混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水650毫升，加氯化鈉5克，置于水浴中加熱至50°C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相50°C下混合，用剪切乳化器乳化25分鐘(轉速1800 轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定容至1000 毫升，用適量氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為7. 86，經0. 22 μ m微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶250 毫升分裝后充氮，壓蓋，得乳劑。經鑒定，該乳劑微粒的平均粒徑為186nm，pH為7. 5。組合包裝同實施例1。實施例11制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備
取白藜蘆醇8克，加入到70ml的聚乙二醇400、20ml丙二醇的混合溶劑中，85°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用檸檬酸調節(jié)pH為3. 5，加入0. 18克的針用活性炭50°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶2毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽110°C滅菌50分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將鴉膽子油14克、薏苡仁油7克、癸酸甘油三酯5克、紅花籽油15 克、魚油3克、玉米油16克，混合，置于水浴中加熱至60°C，攪拌至溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水685毫升，加大豆磷脂12克，甘油22. 5克，置于水浴中加熱至60°C，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相60°C下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速1800 轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力13000psi)，注射用水定量至 1000毫升，用氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉溶液調節(jié)其PH為6. 65，經垂溶漏斗過濾，再用 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜117°C滅菌40分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為198nm，pH為6. 4。將1個包裝單位的白藜蘆醇注射溶液和2個包裝單位的乳劑組合包裝在一起。實施例12制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇0. 5克，加入到65毫升的聚乙二醇400與20毫升丙二醇的混合溶劑中，30°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用蘋果酸和三乙醇胺調節(jié)pH為 6. 98，加入0. 40克的針用活性炭，在25°C下吸附60分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾， 將濾液按每瓶10毫升分裝，壓蓋，然后用流通蒸汽100°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用芝麻油5克、靈芝孢子油5克、油酸1. 2克，混合，置于水浴中加熱至65°C，加蛋黃磷脂12克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水840ml，加入甘油22. 5克，置于水浴中加熱至65°C，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相65°C下混合，然后攪拌乳化60分鐘(轉速800轉/ 分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用檸檬酸和氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為7. 69，用垂溶漏斗過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，旋轉式高壓蒸汽滅菌釜115°C滅菌50分鐘，得乳劑。經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為240nm，調節(jié)pH為7. 40。組合包裝同實施例1。實施例13制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇9克，加入到90毫升的聚乙二醇400中，55°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用檸檬酸調節(jié)pH為4. 5，加入0. 12克針用活性炭，65°C下吸附 45分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，再經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，濾液按每瓶2
毫升無菌分裝，壓蓋，即得白藜蘆醇注射溶液。
2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用青蒿油40克、癸酸甘油單酯75克、癸酸甘油二酯75克、 癸酸甘油三脂20克、葵花籽油50克混合，置于水浴中加熱至80°C，加入注射用大豆磷脂12 克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水530毫升，加入甘露醇60克，置于水浴中加熱至75V， 得水相；(3)制備乳劑將油相和水相80°C下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速2000 轉/分)，得初乳；用鹽酸和氫氧化鈉溶液調節(jié)PH為8. 50，將初乳用高壓均質機進一步乳化 (壓力15000psi)，注射用水量至1000毫升，用垂溶漏斗過濾，將濾液按每瓶250毫升分裝后充氮，壓蓋，高壓121°C滅菌35分鐘，得乳劑。經鑒定，該乳劑微粒的平均粒徑為234nm， pH 為 8. 30.組合包裝同實施例1。實施例14制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇5克，加入到75ml的聚乙二醇400、20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，65°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用乳酸調節(jié)pH為3.0，加入0. 25 克的針用活性炭，50°C下吸附50分鐘，然后用0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶2毫升分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽115°C滅菌40分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用辛癸酸甘油二酯10克、辛酸甘油單酯10克、辛酸甘油二酯10克、辛酸甘油三酯10克、魚油10克、葵花籽油30克、莪術油20克，置于水浴中加熱至 75°C，加入注射用大豆磷脂12克、油酸0. 1克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水450毫升、加入甘油M克，置于水浴中加熱至70°C，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相75°C下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速1300 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉和碳酸鈉溶液調節(jié)其PH值為6. 4 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力IOOOOpsi)，注射用水定量至1000毫升，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶100毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式高壓蒸汽滅菌釜121°C滅菌30分鐘，得乳劑。 經測定，該乳劑微粒的平均粒徑為^9nm，pH為5. 88。組合包裝同實施例1。實施例15制備白藜蘆醇靜脈注射劑1.白藜蘆醇注射溶液的制備取白藜蘆醇3克，加入到60毫升的聚乙二醇400和25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中，60°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用醋酸調節(jié)pH為4，加入0. 48克的針用活性炭，30°C下吸附60分鐘，然后用0. 45μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶4毫升分裝、壓蓋，然后用高壓蒸汽115°C滅菌45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相將注射用結構型甘油三酯(STG)置于水浴中加熱至70°C，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，得油相；
(2)制備水相取注射用水740毫升、甘油22. 3g混合，置于水浴中加熱至70°C，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相70°C下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速1500 轉/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調節(jié)其PH為6. 0 ；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液按每瓶 100毫升分裝后充氮，壓蓋，用旋轉式高壓蒸汽滅菌釜121°C滅菌30分鐘，得乳劑。經測定， 該乳劑微粒的平均粒徑為220nm，pH為5. 60。組合包裝同實施例1。實施例16制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇5克，加入到90毫升聚乙二醇400溶劑中，75°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用適量檸檬酸調節(jié)pH為4，加入0. 3克針用活性炭，70°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽105°C滅菌 45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑[規(guī)格]:100毫升，20%中/長鏈脂肪乳注射液，[批號]:GM1010005,廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司可將白藜蘆醇注射溶液單獨包裝，也可與市售乳劑組合包裝。給藥時，將白藜蘆醇注射溶液與市售乳劑按所需體積比混勻，即可靜脈滴注。下同。實施例17制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇4克，加入到92毫升的聚乙二醇300中，80°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用檸檬酸調節(jié)pH為4，加入0. 35克的針用活性炭，65°C下吸附 30分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用流通蒸汽115°C滅菌45 分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑[規(guī)格]250毫升，20%中/長鏈脂肪乳注射液，[批號]:GM0906034, [生產廠家]廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司實施例18制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇10克，加入到80毫升的聚乙二醇400和10毫升的無水乙醇的混合溶液中，加生育酚0. 05克，60°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用鹽酸調節(jié)pH為2. 8，加入0. 26克的針用活性炭，100°C下吸附15分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽105°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑[規(guī)格]:250毫升，20%中/長鏈脂肪乳注射液，[批號]:0104A182, [生產廠家]德國貝朗醫(yī)療股份公司實施例19制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇8克，加入到55毫升的丙二醇、20毫升的二甲基乙酰胺和5毫升甘油的混合溶液中，65°C下攪拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用乳酸調節(jié)pH為3. 5，加入 0. 1克的針用活性炭，45°C下吸附45分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽121°C滅菌30分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例17。實施例20制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇7克，加入到85毫升的聚乙二醇200中，70°C下攪拌使溶解，然后用聚乙二醇200定容至100毫升，用檸檬酸調節(jié)pH為3. 5，加入0. 45克的針用活性炭，75°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽115°C滅菌 45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑[規(guī)格]:100毫升，20%脂肪乳注射液，[批號]:F090615A1,[生產廠家]四川科倫藥業(yè)股份有限公司實施例21制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇6克，加入到25毫升的丙二醇和70毫升的聚乙二醇400的混合液中， 85°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0. 5克的針用活性炭，35°C下吸附45分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用105°C高壓蒸汽滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑[規(guī)格]:100毫升，30%脂肪乳注射液，[批號]:0812033，[生產廠家]西安立邦制藥有限公司實施例22制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇5克，加入到70毫升的聚乙二醇300和20毫升聚乙二醇200混合液中，70°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用蘋果酸調節(jié)pH為3. 0，加入 0. 32克的針用活性炭，75°C下吸附30分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用115°C高壓蒸汽滅菌，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例17。實施例23制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇5克，加入到90毫升的丙二醇中，72°C下攪拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用適量蘋果酸和三乙醇胺共同調節(jié)PH為4，加入0. 30克的針用活性炭，90°C下吸附30分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用流通蒸汽100°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例16。實施例M制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇4克，加入到60毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶劑中，90°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.2克的針用活性炭，35°C 下吸附45分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用高壓蒸汽121°C 滅菌35分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例17。實施例25制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇2. 5克，加入到65毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，50°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用適量檸檬酸調節(jié)pH為5. 6， 加入0. 5克的針用活性炭，30°C下吸附50分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋，然后用121°C高壓蒸汽滅菌20分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例21。實施例沈制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇4. 5克，加入到60ml的聚乙二醇400和25毫升丙二醇的混合溶劑中， 85°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用檸檬酸調節(jié)pH為3. 5，加入0. 18克的針用活性炭80°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋， 然后用高壓蒸汽110°C滅菌40分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例18。實施例27制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇6克，加入到70毫升的聚乙二醇400和25毫升丙二醇的混合溶劑中， 95°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用蘋果酸調節(jié)pH為4，加入0. 40克的針用活性炭，在25°C下吸附60分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝，壓蓋， 然后用流通蒸汽100°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例16。 實施例觀制備白藜蘆醇靜脈注射劑取白藜蘆醇5克，加入到95毫升的聚乙二醇400中，55°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用檸檬酸調節(jié)pH為4. 5，加入0. 12克針用活性炭，65°C下吸附 30分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，再經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，無菌分裝，即得白藜蘆醇注射溶液。市售乳劑同實施例16。實施例四制備白藜蘆醇注射溶液取白藜蘆醇3克，加入到75毫升聚乙二醇400和15毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，75°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用適量檸檬酸調節(jié)pH為4. 5， 加入0. 48克針用活性炭，70°C下吸附25分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝后用高壓蒸汽105°C滅菌60分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液，儲存待用。實施例30制備白藜蘆醇注射溶液取白藜蘆醇4克，加入到65毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，80°C下攪拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用醋酸調節(jié)pH為4. 5，加入 0. 35克的針用活性炭，65°C下吸附30分鐘，然后用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，將濾液分裝后用流通蒸汽115°C滅菌45分鐘，即得白藜蘆醇注射溶液，儲存待用。白藜蘆醇靜脈注射劑穩(wěn)定性考察實驗1.使用實施例1所制備的白藜蘆醇靜脈注射劑，將白藜蘆醇注射溶液與乳劑按體積比1 50混合搖勻，檢測靜脈注射劑在不同時間的藥物含量、乳劑微粒粒徑以及pH變化情況?？疾旆椒槿“邹继J醇注射溶液2毫升，將其加入100毫升的乳劑中混勻成靜脈注射劑；分別按常規(guī)用高效液相色譜、粒徑測定儀、PH測定儀測定該靜脈注射劑在不同時間點的藥物含量、粒徑和PH值；以混合后0時間點藥物含量為100%，其他時間點藥物含量為注射劑過濾后含量與0時間含量比較的百分比。測定藥物含量時，每個時間點都要測定靜脈注射劑過濾前后的藥物含量，即在測定過濾前靜脈注射劑的藥物含量后，將靜脈注射劑經0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，以去除析出的藥物結晶，再測定濾液中的藥物含量，每個時間點至少重復測定2次，以測得兩次靜脈注射劑中藥物含量的變化來評價藥物是否析出，若濾后和濾前靜脈注射劑中藥物含量的比值低于98%，則超過系統(tǒng)誤差范圍視為藥物析出，檢測結果平均值見表1和表2。表1.白藜蘆醇靜脈注射劑穩(wěn)定性考察結果
時間(小時)04812141824藥物含量(％)100100.398.7100.199.5101.195.5乳劑粒徑(nm)237.0235.8235.9236236.6236.1248.2pH值6.126.136.156.156.056.096.07表2.白藜蘆醇靜脈注射劑穩(wěn)定性考察結果
時間(小時)04812141824藥物含量(％)100101.399.9101.098.5100.095.7乳劑粒徑(nm)236.0234.8233.9235234.6234.1249.2pH值6.086.106.156.056.096.046.052.使用實施例16所制備的白藜蘆醇靜脈注射劑，將白藜蘆醇注射溶液與乳劑按體積比1 50混合搖勻，檢測制劑在不同時間點的藥物含量、乳劑微粒平均粒徑以及pH變化情況?？疾旆椒ㄍ?，結果見表3和表4。表3.白藜蘆醇靜脈注射劑穩(wěn)定性考察結果
時間(小時) 04812 1418 24
藥物含量(％) 100 100.3 98.2 101.9 100.4 99.9 96.4 乳劑粒徑(nm) 245 244.8 243.9 247 242.6 244.1 257
pH 值5.45 5.48 5.53 5.47 5.51 5.52 5.46表4.白藜蘆醇靜脈注射劑穩(wěn)定性考察結果
時間(小時) 04812 1418 24
藥物含量(％) 100 乳劑粒徑(nm) 246
100.2 99.2 100.9 101.4 98.9 95.3 246.8 245.9 246 242.7 245.8 252
pH 值5.43 5.42 5.50 5.45 5.48 5.49 5.42 從表1、2、3、4看出，白藜蘆醇靜脈注射劑在18小時內濾液中藥物含量幾乎沒有變化，說明沒有白藜蘆醇結晶析出；乳劑微粒粒徑也沒有明顯變化；PH值基本上維持恒定，說明白藜蘆醇靜脈注射劑在18小時內穩(wěn)定性好。因此，臨床使用前將白藜蘆醇注射溶液與乳劑混合，其穩(wěn)定性、載藥量等完全滿足臨床用藥要求。
權利要求
1.種白藜蘆醇注射溶液，組分和配比如下組分配比克/毫升白藜蘆醇0. 1% 22%PH值調節(jié)劑適量，調節(jié)pH至2. 5 6. 98螯合劑0 0. 02%抗氧劑0 0. 05%注射用溶劑余量所說的PH值調節(jié)劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種；所說的注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、無水乙醇、二甲基乙酰胺中的一種或幾種；所說的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉；所說的抗氧劑為生育酚。
2.按權利要求1所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于所說的PH值調節(jié)劑為檸檬酸。
3.按權利要求1或2所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于所說的注射用溶劑為聚乙二醇 400。
4.按權利要求1或2所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于白藜蘆醇的含量為 10%。
5.按權利要求3所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于白藜蘆醇的含量為1% 10 %。
6.按權利要求1或2或5所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于pH值調節(jié)劑調節(jié)pH 至 3. 0 4. 5。
7.按權利要求3所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于pH值調節(jié)劑調節(jié)pH至3.0 4.5。
8.按權利要求4所述的白藜蘆醇注射溶液，其特征在于pH值調節(jié)劑調節(jié)pH至3.0 4.5。
9.權利要求1所述白藜蘆醇注射溶液的制備方法，步驟如下按配比取白藜蘆醇至適量注射用溶劑中，在20 100°C下攪拌或剪切溶解，按配比加入抗氧劑和螯合劑，用注射用溶劑定容至足量，用PH調節(jié)劑調節(jié)pH值；然后加入針用活性炭，針用活性炭加入量為0. 02% 克/毫升，在25 100°C的溫度下吸附15 60分鐘后過濾，將濾液分裝、封口、消毒即可。
10.一種白藜蘆醇靜脈注射劑，由權利要求1 8中任意一項所述的白藜蘆醇注射溶液和乳劑混合配制而成，將白藜蘆醇注射溶液和乳劑按體積比為1 5 250混勻，即成白藜蘆醇靜脈注射劑，所說乳劑為中/長鏈脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或結構脂肪乳注射液。
11.按權利要求10所述的白藜蘆醇靜脈注射劑，其特征在于白藜蘆醇注射溶液和乳劑的體積比為1 10 100。
12.權利要求10或11所述的白藜蘆醇靜脈注射劑的組合包裝，其特征在于在組合包裝時，先將白藜蘆醇注射溶液與乳劑分別包裝成不同容量的包裝單位，再根據白藜蘆醇注射溶液和乳劑混合比例的不同，將白藜蘆醇注射溶液的一個包裝單位與乳劑的一個包裝單位組合包裝，或者白藜蘆醇注射溶液的一個包裝單位與乳劑的多個包裝單位組合包裝，或者白藜蘆醇注射溶液的多個包裝單位與乳劑的多個包裝單位組合包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是一種白藜蘆醇注射溶液及其靜脈注射劑，白藜蘆醇注射溶液主要由白藜蘆醇、注射用溶劑和少量的pH調節(jié)劑組成。本發(fā)明的白藜蘆醇靜脈注射劑為使用時將白藜蘆醇注射溶液和乳劑按體積比1∶5～1∶250混勻即可。白藜蘆醇注射溶液和乳劑混合后，白藜蘆醇在靜脈注射劑中載藥量可高達1.5mg/ml，且在18小時內不會結晶析出。本發(fā)明白藜蘆醇注射溶液制備方法簡單安全，溶液穩(wěn)定性好，便于儲存和運輸，白藜蘆醇靜脈注射劑以乳劑為載體溶媒，穩(wěn)定性好，且無毒副作用。本發(fā)明解決了長期以來白藜蘆醇無法制備成靜脈注射劑應用于臨床的難題。
文檔編號A61P3/06GK102188370SQ201110106408
公開日2011年9月21日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權日2011年4月27日
發(fā)明者岳力群, 張瑩瑩, 揭繼龍, 趙強, 陳建明, 馬露露, 高保安 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學