專利名稱：去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類化合物及其合成方法
技術領域：
本發(fā)明有機-無機雜化大分子化合物合成技術，特別涉及一種去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類化合物及其合成方法。
背景技術：
癌癥一直以來嚴重威脅著人類的健康，當前環(huán)境污染日趨加劇，人類的生活環(huán)境不斷惡化，與致癌因素的接觸越來越緊密，導致人類因癌癥而引起的死亡率迅速上升。目前癌癥的治療方法一般有手術治療，放射治療，化學治療等方法，但目前仍然以化學治療為主要方法?；瘜W療法是將藥物經(jīng)血管帶到全身，對身體所有細胞都有影響。這種療法有時也稱為“胞毒療法”，因為所用藥物都是有害，甚至是帶毒性的，體內(nèi)細胞，無論是否惡性細胞， 都受到破壞，甚至有些抗癌藥物是不易被特定細胞吸收的。因此對具有臨床療效但副作用較大或不易吸收的抗癌藥物的化學修飾，以尋找對目標藥物的靶向定位作用，同時提高非吸收或弱吸收藥物的細胞吸收強度，是目前抗癌藥物研究的當務之急。雜多酸又稱多金屬氧酸鹽，是由前過渡金屬原子通過氧配位橋連而成的一類具有確定結構的陰離子單分子簇化合物，其中以釩、鉬、鎢等元素為主要代表。多金屬氧酸鹽化學是無機化學中一個重要的研究領域，至今已經(jīng)歷了近200年的發(fā)展歷史。1971年，法國科學家Raynaud等人首先報道了 Keggin結構的SiW12O4tl具有抗病毒活性，由此掀起了多金屬氧酸鹽藥物化學的研究熱潮。八十年代末匈牙利的Jozsef在抗癌專利藥方中首次使用了(NH4)6[Mo7O24] ·6Η20 作為抗癌藥物。九十年代日本 Yamase 等提出(NH3Pri)6[Mo7O24] 3Η20 (pH = 8)抗腫瘤作用的氧化還原機理。多金屬氧酸鹽的生物活性主要包括以下幾個方面 對酶功能的高選擇抑制，體內(nèi)體外的抗腫瘤活性，抗病毒活性以及抗艾滋病毒活性。去氫膽酸有利膽和促進膽汁分泌作用，它可刺激肝細胞分泌大量低比重、低黏度的膽汁，促進膽汁的引流而有利于膽道和膽囊內(nèi)細菌、炎癥性產(chǎn)物、毒素、膽砂和小結石的排出，起著沖洗清潔膽道系統(tǒng)的作用，在促進膽汁分泌的同時，只增加膽汁總量而不增加其中固體成份，故膽汁稀薄，可通暢膽道，達到利膽作用。1997年，美國Svein 0ie等報道將較小的多肽分子通過共價鍵連接到膽汁酸，促進了多肽分子的跨上皮運輸。2008年，日本的 Sakai Y提出去氫膽酸可以提高肝內(nèi)膽管結石在磁共振胰膽造影術中的清晰度。本發(fā)明是利用去氫膽酸，采用有機-無機雜化的方法，對鉬雜多酸進行化學改性， 合成了在現(xiàn)有報道中沒有的雜化分子，去氫膽酸-鉬雜多酸-去氫膽酸。目的在于通過借助去氫膽酸在人體腸肝循環(huán)作用下，賦予有潛在藥物特性的鉬雜多酸目標藥物的靶向定位作用功能，和藥物分子的高運輸能力，對提高肝臟等重要器官對抗癌藥物的吸收能力和器官對藥物的選擇性有著重要的潛在應用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述技術分析，提供一種能兼有靶向定位作用高、吸收強、毒性低、價格低廉和具有潛在抗癌功能的去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物及其合成方法。本發(fā)明的技術方案
一種去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物，其特征是分子式為 (C24H33O4) J(C4H9)4N] 3 (MnMo6O18) [(OCH2)3CMQ2 · ηΗ20，式中 η 為 1-4。所述去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的合成方法，步驟如下
1)將[N(C4H9)J4[ α -Mo8O26]、Mn (CH3 COO )3 · 2Η20 和(HOCH2)3CNH 2 溶于乙腈溶劑中，回流M小時，得橙色溶液冷卻至室溫并過濾掉黑色固體；
2)將濾液在乙醚蒸氣中沉淀，2小時后，濾掉白色固體，繼續(xù)置于乙醚蒸氣中放置6-8 天，析出橙色晶體，過濾后，分別用乙腈和乙醚洗滌一次，真空烘干，得到橙色的鉬雜多酸；
3)將2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2-二氫喹啉加入到乙腈溶劑中，回流條件下，加入去氫膽酸反應20-40分鐘后，加入鉬雜多酸，回流18小時后，冷卻到室溫，減壓濃縮，在乙酸乙酯中沉淀，抽濾后的產(chǎn)物溶于乙腈溶劑中，在乙醚蒸汽中緩慢沉淀2-4天后，析出橙色固體，抽濾，在真空中干燥，即得目標產(chǎn)物。所述[N(C4H9) J4 [a -Mo8O26]、Mn (CH3 COO ) 3 ·2Η20 和(HOCH2) 3CNH 2 的摩爾比為 1:1.5:3. 5，二者投料總量與乙腈溶劑的用量比為Ig投料總量/15mL乙腈溶劑。所述2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2- 二氫喹啉與乙腈溶劑的用量比為^ig/ ImL 乙腈溶劑，2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2- 二氫喹啉、去氫膽酸與鉬雜多酸的摩爾比為 3. 9-5.0:2. 6-3.0:1. 0，抽濾后的產(chǎn)物與乙腈溶劑的用量比為150mg/乙腈ImL溶劑。所述去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的合成路線表示如下本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明利用去氫膽酸，采用有機-無機雜化的方法，對鉬雜多酸進行化學改性，合成了去氫膽酸-鉬雜多酸-去氫膽酸雜化分子。該合成方法工藝簡單、易于操作、條件溫和；產(chǎn)物純度高、產(chǎn)率可達81% ；便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)和推廣應用。


附圖1為去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的質(zhì)譜圖。附圖2為去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的紅外光譜圖。附圖3為去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的H1核磁共振光譜圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做出進一步的具體說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1 制備去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類化合物
1)混合8. Og [N (C4H9) J4 [a -Mo8O26]，1. 5g Mn (CH3COO) 3 · 2H20 和 1. 6g (HOCH2) 3CNH 2 于165mL乙腈溶劑中，回流M小時，橙色溶液冷卻至室溫，過濾掉黑色固體；
2)濾液在乙醚蒸氣中沉淀，2小時后，過濾掉白色固體，繼續(xù)置于乙醚蒸氣中放置7天， 析出橙色晶體，過濾后，分別用5mL乙腈和30mL乙醚洗滌，真空烘干，得到橙色的鉬雜多酸；
3)將2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)217. 8mg和45ml乙腈溶劑，在回流條件下，加入去氫膽酸236. 3mg,反應25分鐘后，加入鉬雜多酸425. Omg,回流18小時后，冷卻到室溫后，濃縮，在乙酸乙酯中沉淀，以除去反應中殘留的2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氫喹啉，抽濾后的產(chǎn)物溶于3mL乙腈溶劑中，在乙醚蒸汽中緩慢沉淀三天后，析出橙色固體，抽濾，在真空中干燥，即得目標產(chǎn)物，產(chǎn)率81%。實施例2 制備去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類化合物
1)混合8.Og [N(C4H9)J4 [a -Mo8O26], 1. 5g Mn (CH3 COO )3 ·2Η20和 1. 6g (HOCH2)3CNH 2于165mL乙腈中，回流M小時，橙色溶液冷卻至室溫，過濾掉黑色固體；
2)濾液在乙醚蒸氣中沉淀，2小時后，過濾掉白色固體，繼續(xù)置于乙醚蒸氣中放置7天， 析出橙色晶體，過濾后，分別用5mL乙腈和30mL乙醚洗滌，真空烘干，得到橙色的鉬雜多酸；
3)將2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2-二氫喹啉(EEDQ)279. 2mg和45ml乙腈溶劑，在回流條件下，加入去氫膽酸272. 7mg,反應30分鐘后，加入鉬雜多酸425. Omg,回流18小時后，冷卻到室溫后，濃縮，在乙酸乙酯中沉淀，以除去反應中殘留的2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2- 二氫喹啉，抽濾后的產(chǎn)物溶于3mL乙腈溶劑，在乙醚蒸汽中緩慢沉淀三天后，析出橙色固體，抽濾，在真空中干燥，即得目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為80. 3%。將制備的去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物分別通過質(zhì)譜儀、紅外光譜儀和H1核磁共振光譜儀進行檢測，結果如下
附圖1為去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的質(zhì)譜圖，圖示標出的分別為目標分子掉三個四丁基胺離子帶上一個質(zhì)子，帶兩個負電荷的出峰位置和掉兩個四丁基胺離子帶兩個負電荷的出峰位置；通過質(zhì)譜圖，可見實驗所得出峰位置與理論值很好的吻合， 說明我們成功的制備了去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物。附圖2為去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的紅外光譜圖，該紅外光譜圖顯示在1045,943,922,903,667,563011-1處的多金屬氧酸鹽的特征峰在雜化分子中都得到了很好的保留，從而證實了多金屬氧酸鹽在反應中和反應后結構都保持了完整3350(3!^1 的峰為N-H的伸縮振動峰，1709和1652 cnT1為C=O的伸縮振動峰，1537 cnT1為N-H的彎曲振動峰，1273cm—1為C-N的伸縮振動峰，這些峰的存在證明了雜化分子中酰胺鍵的存在，從而證實多金屬氧酸鹽分子與去氫膽酸之間是共價連接的。附圖3為去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的H1核磁共振光譜圖，該H1 核磁共振光譜圖顯示在雜化分子中，作為反離子的四丁基胺完整的存在，同時圖中每個峰都有很好的歸屬，從而證實了去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物結構的完整性。
權利要求
1.一種去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物，其特征是分子式為(C24H33O4) J(C4H9)4N] 3 (MnMo6O18) [(OCH2)3CMQ2 · ηΗ20，式中 η 為 1-4。
2.一種如權利要求1所述去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的合成方法，其特征是步驟如下1)將[N(C4H9)J4[ α -Mo8O26]、Mn (CH3 COO )3 · 2Η20 和(HOCH2)3CNH 2 溶于乙腈溶劑中，回流M小時，得橙色溶液冷卻至室溫并過濾掉黑色固體；2)將濾液在乙醚蒸氣中沉淀，2小時后，濾掉白色固體，繼續(xù)置于乙醚蒸氣中放置6-8 天，析出橙色晶體，過濾后，分別用乙腈和乙醚洗滌一次，真空烘干，得到橙色的鉬雜多酸；3)將2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2-二氫喹啉加入到乙腈溶劑中，回流條件下，加入去氫膽酸反應20-40分鐘后，加入鉬雜多酸，回流18小時后，冷卻到室溫，減壓濃縮，在乙酸乙酯中沉淀，抽濾后的產(chǎn)物溶于乙腈溶劑中，在乙醚蒸汽中緩慢沉淀2-4天后，析出橙色固體，抽濾，在真空中干燥，即得目標產(chǎn)物。
3.根據(jù)權利要求2所述去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的合成方法，其特征是所述[N(C4H9)J4 [ α -Mo8O26]、Mn (CH3 COO )3 · 2Η20 和(HOCH2)3CNH 2 的摩爾比為 1:1.5:3. 5，二者投料總量與乙腈溶劑的用量比為Ig投料總量/15mL乙腈溶劑。
4.根據(jù)權利要求2所述去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物的合成方法，其特征是所述2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2- 二氫喹啉與乙腈溶劑的用量比為^ig/ ImL 乙腈溶劑，2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2- 二氫喹啉、去氫膽酸與鉬雜多酸的摩爾比為 3. 9-5.0:2. 6-3. 0:1.0，抽濾后的產(chǎn)物與乙腈溶劑的用量比為150mg/乙腈ImL溶劑。
全文摘要
一種去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物，其特征是分子式為(C24H33O4)2[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)[(OCH2)3CNH]2·nH2O，式中n為1-4；其合成方法是以具有Anderson結構的鉬雜多酸和去氫膽酸為起始原料，采用雜多酸鹽有機改性的方法，通過共價鍵連接，合成了去氫膽酸-雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物。該合成方法工藝簡單、易于操作、條件溫和；產(chǎn)物純度高、產(chǎn)率可達81%；便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)和推廣應用，所制備的去氫膽酸-鉬雜多酸鹽-去氫膽酸類雜化物在醫(yī)藥、生物和催化等領域有著潛在的重要實用價值。
文檔編號A61K33/24GK102225207SQ20111009895
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權日2011年4月20日
發(fā)明者于偉, 楊海寬, 王維, 胡敏標, 蘇明明, 顏雨坤 申請人:南開大學