專利名稱：一種具有抗慢性細(xì)胞白血病活性的化合物及其制備方法
一種具有抗慢性細(xì)胞白血病活性的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物及其制備方法，確切地說(shuō)是一種具有抗慢性細(xì)胞白血病活性的苯丙酰胺衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性細(xì)胞白血病(CML)是一種常見(jiàn)的腫瘤疾病。它是由9號(hào)染色體與22號(hào)染色體相互易位而形成的。在20世紀(jì)90年代前，CML主要使用放療、化療(經(jīng)基尿)以及α-干擾素手段加以治療，雖然這些方法能夠殺傷癌癥細(xì)胞，使患者臨床癥狀有一定緩解，但也大量損傷正常細(xì)胞，不能有效延長(zhǎng)患者的存活期。20世紀(jì)90年代后，伊馬替尼(Imatinib)的問(wèn)世給患者帶來(lái)了福音。然而，通過(guò)十幾年臨床研究表明，Imatinib出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。其原因可能有(1)與多藥耐藥相關(guān)的P-糖蛋白過(guò)度地表達(dá)；(2)BCR-ABL酪氨酸激酶過(guò)度地表達(dá)；(3)BCR-ABL基因無(wú)限制地?cái)U(kuò)增；(4)BCR-ABL基因自身的點(diǎn)突變。因此，尋找新的抗腫瘤藥物分子成為了人們研究的熱點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)外有一些研究機(jī)構(gòu)從事BCR-ABL酪氨酸激酶為靶的抗腫瘤藥物研究。 因此，以BCR-ABL蛋白為研究靶，發(fā)現(xiàn)一種新的抗細(xì)胞株Κ562的藥物，那么就可以達(dá)到醫(yī)治慢性細(xì)胞白血病的目的。在最近的幾年中已有了若干有效的小分子化合物脫穎而出，并且表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外及臨床效果。繼伊馬替尼之后，瑞士諾華制藥公司又研發(fā)了尼羅替尼(Nilotinib)，并于2007 年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)無(wú)效的慢性粒細(xì)胞白血病。同時(shí)，美國(guó)專利(US 2007/0259869)保護(hù)了一系列氨基嘧啶衍生物 (尼羅替尼類似物)作為酪氨酸激酶抑制劑。據(jù) Tetsuo Asaki 等(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16 1421-1425)報(bào)道的NS-187通過(guò)體外試驗(yàn)研究具有良好的抗慢性細(xì)胞白血病活性，目前 NS-187正處于臨床試驗(yàn)階段。
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λ眾υ X HN^y
、ΝS/N^NO
NilotinibNS-187 。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種具有抗慢性細(xì)胞白血病的藥物化合物，所需解決的技術(shù)問(wèn)題是遴選該化合物并確認(rèn)其具有抗慢性細(xì)胞白血病的活性。
本發(fā)明遴選的化合物是一種苯丙烯酰胺衍生物，有以下化學(xué)式(I)
權(quán)利要求
1.一種具有抗慢性細(xì)胞白血病活性的化合物，其特征在于本化合物為以下化學(xué)式 (I)所示的苯丙烯胺衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物為(1)RUR3為氫，R2為氫、氯、羥基、乙?；?、甲氧基或二甲氨基；(2)R2為氫，RUR3同為甲氧基或同為乙酰基或同為羥基；或者一為羥基、另一為甲氧基或一為羥基、另一為乙酰基。
3.如權(quán)利要求1所述的具有抗慢性細(xì)胞白血病活性的化合物的制備方法，以有取代基 RU R2、R3、其中至少一個(gè)取代基為氫的取代苯甲醛(1)為原料，包括中間體的制備和目標(biāo)產(chǎn)物的合成以及分離、洗滌和干燥，其特征在于首先由取代苯甲醛(1)與丙二酸在甲苯溶劑中、有吡啶和苯胺存在條件下于80-90°C反應(yīng)5-7小時(shí)得到中間體取代苯丙烯酸(2)，然后中間體(2)與酰氯化試劑反應(yīng)得到中間體取代苯丙烯酰氯(3)，最后中間體(3)與嘧啶胺 (4)在四氫呋喃溶劑中、有吡啶存在條件下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)不少于20小時(shí)得到式(I)所示的目標(biāo)產(chǎn)物。
全文摘要
一種具有抗慢性細(xì)胞白血病活性的化合物，是以下通式(I)所示的苯丙烯胺衍生物式中R1，R2，R3選自氫、氯、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基、羧基、二甲氨基或乙?；龋黄渲兄辽僖粋€(gè)取代基為氫。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102225925SQ20111009169
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月13日
發(fā)明者吳盛華, 姚日生, 明艷秋, 李婷婷, 鄧勝松 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)