一種mer/flt3雙重抑制劑中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種MER/FLT3雙重抑制劑中間體，即反式4?(5?溴?2?氯?7H?吡咯[2,3?d]嘧啶?7?基)?環(huán)己醇的制備方法，它以化合物II為原料，在鋅粉和醋酸的存在下，選擇性脫氯生成化合物III，化合物III再與NBS溴代反應(yīng)生成化合物IV，化合物IV與化合物V在偶氮類試劑和三苯基膦的存在下反應(yīng)生成化合物VI，化合物VI再與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)生成化合物VII，化合物VII與硼氫化鈉反應(yīng)還原得到反式4?(5?溴?2?氯?7H?吡咯[2,3?d]嘧啶?7?基)?環(huán)己醇。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和且成本較低。同時(shí)，本發(fā)明制備工藝的總收率可達(dá)46.4％。
【專利說明】
一種MER/FLT3雙重抑制劑中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種MER/FLT3雙重抑制劑中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] MER屬于酪氨酸激酶家族，其異常的表達(dá)和激活與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)，包括急性淋 巴細(xì)胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，非小細(xì)胞肺癌，黑色素瘤和惡性膠質(zhì)瘤等。Mer 的功能是提高腫瘤生存率，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和增加藥物抗性。近年來，MER被確認(rèn)為白 血病和其它幾類實(shí)體腫瘤的潛在治療靶標(biāo)。在30%的成人AML患者，以及15%的兒童AML患 者中，可以檢測(cè)到FLT3突變，這一突變被認(rèn)為是經(jīng)典的腫瘤發(fā)生驅(qū)動(dòng)因素。由于MER在ALL中 異常表達(dá)，并且在無 FLT3突變的AML中廣泛表達(dá)，因此設(shè)計(jì)合成一種MER/FLT3的雙重抑制劑 既可以抑制MER，又可以提高對(duì)腫瘤發(fā)生驅(qū)動(dòng)因素 FLT3突變的抑制作用。
[0003] 反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-(1]嘧啶-7-基)-環(huán)己醇是腿1?/^1^3雙重抑制劑 的關(guān)鍵中間體，關(guān)于反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-環(huán)己醇的前體化合物 XIV的合成，文獻(xiàn)J .Med. Chem. 2014，57，7031-7041報(bào)道的合成方法如下：
[0005] 原料和試劑：（3)卜？〇仙1丨-?"!1，0°(：，收率：99%;(13)三甲基硅基乙炔，？(1 (PPh3)2Cl2，PPh3，CuI，TEA，甲苯，60°C，2·5h，收率：57% ;(c)TBAF，THF，65°C，5h，收率： 77% ;(d)TBSCl，咪唑，DMF，rt，收率:89% ;(〇)陬5,01^，竹，收率87%。
[0006]此合成方法反應(yīng)規(guī)模小，需要使用手性原料反式4-氨基-環(huán)己醇和鈀催化劑，市場(chǎng) 價(jià)格昂貴，從化合物XIV合成化合物I還需一步脫TBS保護(hù)，總收率較低，為33.6%，不適宜工 業(yè)化放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種MER/FLT3雙重抑制劑中間體，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]啼啶-7-基)-環(huán)己醇（I)的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的成本 較高，收率較低等問題。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0009] 一種MER/FLT3雙重抑制劑中間體，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-環(huán)己醇（I)的制備方法，其特征在于，它包括如下步驟：
[0010] (1)將化合物II和乙酸溶于溶液中，將鋅粉分批加入前述的混合溶液中，25~80°C 下反應(yīng)3~20h后，將反應(yīng)所得混合體系冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮并重結(jié)晶后再次抽 濾，取濾餅水洗、干燥后，即得化合物III;
[0012] (2)將步驟（1)中制備得到的化合物III溶于溶劑中，將N-溴代琥珀酰亞胺加至上 述的溶液中，〇~25°c下反應(yīng)3~24h后，將反應(yīng)所得混合體系經(jīng)重結(jié)晶后抽濾，取濾餅水洗、 干燥后，即得化合物IV;
[0014] (3)將步驟(2)中制備得到的化合物IV、化合物V、偶氮類試劑和三苯基膦溶于溶劑 中，0~60°C下反應(yīng)4~24h后，將反應(yīng)所得混合體系減壓蒸餾后，取固體部分分散于甲醇后 抽濾，濾餅經(jīng)洗滌、干燥后，即得化合物VI;
[0016] (4)將步驟(3)中制備得到的化合物VI和對(duì)甲苯磺酸溶于溶劑中，50~90 °C下反應(yīng) 12~48h后，將反應(yīng)所得混合體系冷卻至室溫后抽濾，取濾餅水洗、干燥后，即得化合物VII;
[0018] (5)將步驟(4)中制備得到的化合物VII和硼氫化鈉溶于溶劑中，-50~-10°c下反 應(yīng)1~4h后，將反應(yīng)所得混合體系淬滅后抽濾，濾餅經(jīng)重結(jié)晶后，即得化合物I，即MER/FLT3 雙重抑制劑中間體，反式4-( 5-溴-2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-環(huán)己醇；
[0020]步驟（1)中，所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈或丙酮，優(yōu)選甲醇、 四氫呋喃或乙腈;化合物Π 、鋅粉和乙酸的摩爾比為1.0:3.0~10.0:4.0~10.0。
[0021 ] 步驟(1)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為60~80 °C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為14~18h。
[0022]步驟(2)中，所述的溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或丙酮，優(yōu)選N，N_二 甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈;化合物III和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1.0:1.0~2.0。 [0023] 步驟(2)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為15~25°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為13~17h。
[0024]步驟(3)中，所述的偶氮類試劑為偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸乙酯或偶氮二 甲酸叔丁酯，優(yōu)選偶氮二甲酸二異丙酯;所述的溶劑為四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選四氫呋喃;化 合物IV、化合物V、偶氮類試劑和三苯基膦的摩爾比為1.0:1.5~3.0:1.5~3.0:1.5~3.0; 其中，偶氮類試劑和三苯基膦的摩爾比優(yōu)選為1.0:1.0。
[0025] 步驟(3)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選0~40°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選12~18h。
[0026] 其中，步驟(3)的優(yōu)選操作方案為:將化合物IV、化合物V和三苯基膦溶于溶劑中， 混合均勻后向其中滴加偶氮類試劑，加入完畢后與〇~60°C下反應(yīng)4~24h，反應(yīng)所得混合體 系減壓蒸餾后，取固體部分分散于甲醇后抽濾，濾餅用甲醇洗滌并干燥后，即得化合物VI。
[0027] 步驟(4)中，所述的溶劑為有機(jī)溶劑的水溶液，有機(jī)溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙 醇、四氫呋喃或乙腈;其中，有機(jī)溶劑的水溶液中，有機(jī)溶劑和水的體積比為1 5~1.0。
[0028] 步驟(4)中，化合物VI和對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1.0:0.05~1.05。
[0029] 步驟(4)中，所述的溶劑優(yōu)選為丙酮的水溶液，丙酮和水的體積比為14.0:8.5。
[0030] 步驟(4)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選20~24h。
[0031] 步驟(5)中，所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或有機(jī)溶劑的水溶液，有 機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃;其中，有機(jī)溶劑的水溶液中，有機(jī)溶劑和水的體積 比為 1.0:0.1 ~1.0。
[0032]步驟(5)中，所述的溶劑優(yōu)選為甲醇或異丙醇。
[0033] 步驟(5)中，化合物VII和硼氫化鈉的摩爾比為1.0:0.25~1.5。
[0034] 步驟(5)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選-20~-10 °C ;反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2.5~3h。
[0035]其中，步驟(5)的優(yōu)選操作方案為:將化合物VII溶于溶劑中，將硼氫化鈉分批加入 前述的混合溶液中，-50~_10°C下反應(yīng)0.5~5h后，將反應(yīng)所得混合體系用用飽和氯化銨水 溶液淬滅后抽濾，濾餅用二氯甲烷與石油醚的混合液(體積比2:1)重結(jié)晶后，即得化合物I， 即MER/FLT3雙重抑制劑中間體，反式4- (5-溴-2-氯-7H-吡咯[2，3-d ]嘧啶-7-基)-環(huán)己醇。 [0036] 本發(fā)明反應(yīng)式如下：
[0038] 有益效果：
[0039] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和且成本較低。同時(shí)，本發(fā)明 制備工藝的總收率可達(dá)46.4 %。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本 發(fā)明。
[0041 ] 實(shí)施例1 [0042]化合物III的合成：
[0044]將鋅粉(3480·Og，53·2mo 1，4·Oeq·)于室溫(25°C)下分批加至化合物II(2500·Og， 13 · 3mo 1，1 · Oeq ·)的冰乙酸（5 · 0L，79 · 8mo 1，6 · Oeq ·)與甲醇（30 · 0L)的混合液中，加完升溫 至70 °C反應(yīng)3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0045]將反應(yīng)液降溫至25°C，抽濾，濾液減壓濃縮后加至30L冰水中，析出大量粉色固體， 抽濾，濾餅用水洗(5L X 3)，烘干，得類白色固體1304.0g。收率:63.86%。
[0046]化合物IV的合成：
[0048] 將N-溴代琥珀酰亞胺（6256.(^，35.22111〇1，1.169.)于15°(：下分批加至化合物111 (49〇7.(^，31.91111〇1，1.(^.)的1^二甲基甲酰胺（ 3〇〇溶液中，加畢，于室溫（2〇°(：)反應(yīng)2 小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0049] 將反應(yīng)液緩慢加至100L冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用水洗(50LX3)，烘干， 得類白色固體6800.(^。收率：91.55%。 1!1-匪1?(40冊(cè)!^，0150-(16)5(??111)12.78(1^8，1!1) ; 8.85(s，lH);7.89(s，lH)〇
[0050] 化合物VI的合成：
[0052] 將偶氮二甲酸二乙酯（4869.28,27.96!11〇1，2.〇69.)于15°(：以下滴加至化合物￥ (4423.48,27.96111〇1，2.069.)、化合物1￥(3250.(^，13.98111〇1，1.069.)、三苯基膦（7333.8 8， 27.96mol，2. Oeq.)的THF(30L)溶液中，加畢，室溫(28°C)反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0053]反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，殘?jiān)又?5L甲醇中攪拌15分鐘，抽濾，濾餅用甲醇洗滌 (10LX 2)，濾餅烘干，得類白色固體4150.0g。收率:76.15%。
[0054]化合物VII的合成：
[0056]將化合物VI(4150.0g，ll · 14mol，1 .Oeq.)、對(duì)甲苯磺酸（95.88g，0.56mol， 0.05eq.)，H20(8.5L)，THF(17.0L)置于50L反應(yīng)釜中，50°C反應(yīng)12小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0057] 反應(yīng)液冷卻至室溫(20 °C )，析出大量類白色固體，抽濾，濾餅用水洗(5L X 2 )，烘干 得類白色固體3587.0g。收率:98.02%。
[0058]化合物I的合成：
[0060] 將硼氫化鈉(85.2g，2.25mo 1，0.5eq.)于-10°C以下分批加至化合物VII(1480.0g， 4.51mol，1. Oeq.)的甲醇（12.0L)溶液中。加完于該溫度下反應(yīng)5小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0061] 反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液淬滅，抽濾，濾餅用二氯甲烷與石油醚(2/1)重結(jié)晶， 得白色粉末 l〇31.5g。收率AgJT^c/H-MffiHOOMHzjMSO-dsKppnOS.SSbdHhS.OWs， 1H)；4.73-4.72(m,lH)；4.59-4.52(m,lH)；3.56-3.49(ι?,1Η)；1.96-1.88(m,6H)；1.44-1.40 (m，2H)〇
[0062] 實(shí)施例2
[0063] 化合物III的合成：
[0065]將鋅粉(2610.(^，39.9111〇1，3.069.)于室溫(25°(：)下分批加至化合物11(2500.08， 13 · 3mo 1，1 · Oeq ·)的冰乙酸（8 · 3L，133mo 1，10 · Oeq ·)與四氫呋喃（30 · 0L)的混合液中，加完 升溫至60 °C反應(yīng)20小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0066]將反應(yīng)液降溫至25°C，抽濾，濾液減壓濃縮后加至30L冰水中，析出大量粉色固體， 抽濾，濾餅用水洗(5L X 3)，烘干，得類白色固體1340.0g。收率:68.55%。
[0067]化合物IV的合成：
[0069] 將N-溴代琥珀酰亞胺（5687.38,32.02111〇1，1.06卩.）于0°(：下分批加至化合物111 (4907.(^，31.91111〇1，1.(^.)的四氫呋喃（30〇溶液中，加畢，于15°(：反應(yīng)24小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng) 完全。
[0070] 將反應(yīng)液濃縮后，緩慢加至100L冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用水洗(50L X 3)，烘干，得類白色固體6965.(^。收率：93.77%。1!1-匪1?(40冊(cè)泡，0150-(16)5( ??111)12.78 (brs，lH);8.85(s，lH);7.89(s，lH)〇
[0071] 化合物VI的合成：
[0073] 將偶氮二甲酸二叔丁酯（4828 · 6g，20 · 97mol，1 · 5eq ·)于0°C以下滴加至化合物V (3317.58,20.97111〇1，1.569.)、化合物1￥(3250.(^，13.98111〇1，1.069.)、三苯基膦（5500.3 8， 20.97mol，1.5eq.)的THF(30L)溶液中，加畢，升溫至60°C反應(yīng)24小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0074]反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，殘?jiān)又?5L甲醇中攪拌15分鐘，抽濾，濾餅用甲醇洗滌 (10L X 2)，濾餅烘干，得類白色固體4565 · 8g。收率:76 · 15 %。
[0075]化合物VII的合成：
[0077] 將化合物VI(4150.0g，ll · 14mol，1 .Oeq.)、對(duì)甲苯磺酸（2013.5g，11.76mol， 1.0569.)，出0(8.5〇，丙酮（14.0〇置于501^反應(yīng)釜中回流(80°(：)反應(yīng)20小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完 全。
[0078] 反應(yīng)液冷卻至室溫(20°C)，析出大量類白色固體，抽濾，濾餅用水洗(5LX2)，烘干 得類白色固體3625.4g。收率:99.07%。
[0079] 化合物I的合成：
[0081 ] 將硼氫化鈉（42.6g，l · 125mol，0.25eq.)于_25°C以下分批加至化合物VII (1480.0 g，4.51mol，1. Oeq.)的乙醇（12.0L)溶液中。加完于該溫度下反應(yīng)0.5小時(shí)，監(jiān)測(cè)反 應(yīng)完全。
[0082] 反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液淬滅，抽濾，濾餅用二氯甲烷與石油醚重結(jié)晶，得白色 粉末943.0g。收率:69.27%。咕-匪1?(4001抱，015〇-(16)(口口111)8.83(8，1!〇 ;8.09(8，1!〇;4.73-4.72(m，1H);4.59-4.52(m，lH);3.56-3.49(m，lH);1.96-1.88(m，6H);1.44-1.40(m，2H)。
[0083] 實(shí)施例3
[0084] 化合物III的合成：
[0086]將鋅粉(8700·Og，133mol，10 ·Oeq·)于室溫（25°C)下分批加至化合物II(2500·Og， 13 · 3mo 1，1 · Oeq ·)的冰乙酸（3 · 3L，53 · 2mo 1，4 · Oeq ·)與乙腈（30 · 0L)的混合液中，加完升溫 至80 °C反應(yīng)14小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0087]將反應(yīng)液降溫至25°C，抽濾，濾液減壓濃縮后加至30L冰水中，析出大量粉色固體， 抽濾，濾餅用水洗(5L X 3)，烘干，得類白色固體1501.7g。收率:73.54%。
[0088]化合物IV的合成：
[0090] 將N-溴代琥珀酰亞胺（11374·5g，64·04mo 1，2·Oeq·)于15°C下分批加至化合物III (4907.(^，31.91111〇1，1.(^.)的乙腈（30〇溶液中，加畢，于室溫（25°(：)反應(yīng)17小時(shí)，監(jiān)測(cè)反 應(yīng)完全。
[0091] 將反應(yīng)液緩慢加至100L冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用水洗(50L X 3)，烘干， 得類白色固體7117.28。收率：95.82%。1!1-匪1?(40冊(cè)!^，0150-(16) 5(??111)12.78(1^8，1!1); 8.85(s，lH);7.89(s，lH)〇
[0092] 化合物VI的合成：
[0094] 將偶氮二甲酸二異丙酯（8480 · 8g，41 · 94mol，3 · Oeq ·)于10°C以下滴加至化合物V (6635. lg，41.94mol，3.0eq.)、化合物IV(3250.0g，13.98mol，1 .Oeq.)、三苯基膦 (11000 · 7g，41 · 94mol，3 · Oeq ·)的THF(30L)溶液中，加畢，升溫至40°C反應(yīng)16小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng) 完全。
[0095]反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，殘?jiān)又?5L甲醇中攪拌15分鐘，抽濾，濾餅用甲醇洗滌 (10L X 2)，濾餅烘干，得類白色固體4810 · 5g。收率:88 · 27 %。
[0096]化合物VII的合成：
[0098]將化合物VI (4150 · 0g，11 · 14mol，1 · Oeq ·)、對(duì)甲苯磺酸（958 · 8g，5 · 6mol，0 · 5eq ·)， H20(8.5L)，乙腈(8.5L)置于50L反應(yīng)釜中，90 °C反應(yīng)48小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。
[0099] 反應(yīng)液冷卻至室溫(20°C)，析出大量類白色固體，抽濾，濾餅用水洗(5LX2)，烘干 得類白色固體3562.5g。收率:97.35%。
[0100]化合物I的合成：
[0102] 將硼氫化鈉（255 · 6g，6 · 75mol，1 · 5eq ·)于-50 °C以下分批加至化合物VII (1480.(^，4.51111〇1，1.〇69.)的異丙醇（12.(^)溶液中。加完于該溫度下反應(yīng)3小時(shí)，監(jiān)測(cè)反 應(yīng)完全。
[0103]反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液淬滅，抽濾，濾餅用二氯甲烷與石油醚(2/1)重結(jié)晶， 得白色粉末 1120.9g。收率AgJT^c/H-MffiHOOMHzJMSO-dsKppnOS.SSbdHhS.OWs， 1H)；4.73-4.72(m,lH)；4.59-4.52(m,lH)；3.56-3.49(ι?,1Η)；1.96-1.88(m,6H)；1.44-1.40 (m，2H)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種MER/FLT3雙重抑制劑中間體，即反式4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-環(huán)己醇（I)的制備方法，其特征在于，它以化合物II為原料，按如下工藝路線進(jìn)行制備：其中，所述的偶氮類試劑為偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸叔丁 酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物II制備化合物III的步驟中， 溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈或丙酮。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物II制備化合物III的步驟中， 化合物II、鋅粉和乙酸的摩爾比為1.0:3.0~10.0:4.0~10.0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物II制備化合物III的步驟中， 反應(yīng)溫度為25~80 °C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物III制備化合物IV的步驟中， 溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或丙酮;化合物III和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾 比為1.0:1.0~2.0;反應(yīng)溫度為0~25°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物IV和化合物V制備化合物VI 的步驟中，溶劑為四氫呋喃或甲苯;化合物IV、化合物V、偶氮類試劑和三苯基膦的摩爾比為 1 · 0:1 · 5~3 · 0:1 · 5~3 · 0:1 · 5~3 · 0;反應(yīng)溫度為0~60°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，偶氮類試劑和三苯基膦的摩爾比為 1.0:1.0ο8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物VI制備化合物VII的步驟中， 化合物VI和對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1.0:0.05~1.05;溶劑為有機(jī)溶劑的水溶液，有機(jī)溶劑 為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙腈;反應(yīng)溫度為50~90°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物VII制備化合物I的步驟中， 溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或有機(jī)溶劑的水溶液，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇 或四氫呋喃。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由化合物VII制備化合物I步驟中，化
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105949196SQ201610328979
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月18日
【發(fā)明人】榮亮, 李進(jìn), 李輝, 揭元萍, 吳希罕, 楊民民
【申請(qǐng)人】南京富潤凱德生物醫(yī)藥有限公司