專利名稱：一種氟苯尼考控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種氟苯尼考控釋制劑，特別涉及該氟苯尼考控釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是新一代氯霉素類動物專用廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、吸收良好、體內(nèi)分布廣泛等特點，無潛在的再生障礙性貧血作用，也無致畸、致癌和致突變作用，因此從九十年代開始，氟苯尼考陸續(xù)在日本、美國、法國、墨西哥及西班牙等國家上市，替代氯霉素用于防治魚類、牛、豬及家禽的細菌性疾病，還可作為飼料添加劑，尤其在食品動物上具有廣闊的應(yīng)用前景。我國于1999年批準上市，主要用于敏感 細菌所致的細菌性疾病的防治。然而氟苯尼考原料藥水溶性很低，幾乎不溶于水，口服生物利用度很低，限制了其作為治療藥物在獸醫(yī)臨床上的使用。目前提高氟苯尼考水溶性的方法主要分為兩大類物理方法和化學方法?；瘜W方法是將氟苯尼考制成水溶性前藥，如Schering-Plough公司制備的氟苯尼考的磷酸酯前藥、李逐波等制備的前藥氟苯尼考琥拍酸單酯衍生物，雖從根本上改善了氟苯尼考低水溶性的缺點，但因合成條件苛刻、操作過程繁瑣等均未能廣泛推廣。物理方法包括加助溶劑、微粉化、3 -環(huán)糊精包合、羥丙基-3 -環(huán)糊精包合、固體分散體等，但增溶效果不顯著，未能達到臨床制劑的理想要求。目前我國市場上所用均為常規(guī)制劑，半衰期相對較短，需多次給藥，操作繁瑣、對動物的應(yīng)激較大。規(guī)?；B(yǎng)殖常混飼給藥，由于畜禽發(fā)病時食欲大減或廢絕，混飼給藥往往療效不佳。液體制劑使用的有機溶劑二甲基甲酰胺、聚乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮等均會引起不同程度的毒副作用，降低了藥物的安全性，且造成嚴重的殘留，嚴重影響了氟苯尼考的臨床應(yīng)用。研制其緩控釋制劑可解決上述問題，不僅可持久的傳遞藥物、減少用藥次數(shù)、提供平穩(wěn)的血藥濃度、降低血藥濃度峰谷現(xiàn)象，提高藥效和安全性，從而對養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展起到重要作用。隨著集約化、規(guī)?；同F(xiàn)代化養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展，目前獸醫(yī)臨床上普遍使用的常規(guī)制劑已無法滿足市場需要，將藥物新制劑新技術(shù)應(yīng)用于獸藥領(lǐng)域成為獸藥發(fā)展的趨勢。緩控釋制劑作為一種特殊釋藥系統(tǒng)一直在藥劑學領(lǐng)域被廣泛關(guān)注，國外在五十年代開始研制口服緩控釋制劑，七十年代被醫(yī)學界認可，目前其理論和技術(shù)發(fā)展日臻成熟，上市的藥物品種逐漸增多，其中發(fā)展最快的當屬口服緩控釋制劑。緩釋制劑指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。控釋制劑指藥物只集中以受控形式恒速地釋放到作用器官或特定靶器官而發(fā)揮治療作用的制劑，藥物從制劑中釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。緩控釋制劑使機體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度使療效-劑量最佳化，減少用藥劑量，減少服藥次數(shù)和藥物不良反應(yīng)。同時相對于其他制劑，因其研究開發(fā)周期短、資金投入少、經(jīng)濟風險小、技術(shù)含量高、利潤豐厚而為制藥工業(yè)界所看重，是國外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個十分重要的方向，因此越來越受到人們的廣泛關(guān)注。本發(fā)明分別設(shè)計氟苯尼考緩釋部分和速釋部分，制備出氟苯尼考控釋制劑，以維持其血藥濃度穩(wěn)態(tài)，拓寬氟苯尼考的應(yīng)用范圍，提高其生物利用度，增強療效。
目前尚未在公開文獻中檢索到氟苯尼考控釋制劑及其制備方法的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種氟苯尼考控釋制劑，其配方科學，質(zhì)量安全，穩(wěn)定性好。為達到此目的，本發(fā)明提供的一種氟苯尼考控釋制劑，包含以下組分及其質(zhì)量百分數(shù)氟苯尼考1% 50%，緩控釋材料I % 90%，其他輔料1% 90%。進一步，所述氟苯尼考控釋制劑，是將上述組分中的一種或多種制成片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊的骨架型控釋制劑或膜控型控釋制劑或滲透泵型控釋制劑。進一步，所述緩控釋材料選自天然物輔料、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類或聚乙烯類等聚合物中的一種或多種。進一步，所述骨架型控釋制劑中其他輔料還包括占制劑重量I % 90%的填充齊U。所述膜控型控釋制劑或滲透壓型控釋制劑的其他輔料包括占包衣液總重I 50%的成衣成膜材料、溶劑、致孔劑、增塑劑中的一種或多種。進一步，所述填充劑選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣二水物、磷酸氫鈣、磷酸三鈣中的一種或多種。進一步，所述成衣成膜材料選自丙烯酸樹脂類衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、硅酮彈性體、交聯(lián)海藻酸鹽、聚乙二醇類或纖維素類衍生物中的一種或多種。所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷/乙醇、二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/異丙醇、二氯甲烷/丙酮/乙醇中的一種或多種。所述致孔劑選自聚乙烯醇、糊精、十二烷基硫酸鈉、乳糖、氯化 鈉、PEG中的一種或多種。所述增塑劑選自甘油、聚乙烯醇、丙烯乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、橄欖油中的一種或多種。進一步，所述其他輔料還包括崩解劑、濕潤劑、黏合劑中的一種或多種。進一步，所述崩解劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、微晶纖維素、純木質(zhì)纖維素、海藻酸、離子交換樹脂甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或多種。所述濕潤劑選自玉米淀粉、預(yù)凝膠淀粉、預(yù)凝膠玉米淀粉、明膠、蔗糖、阿拉伯膠中的一種或多種。所述黏合劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種。本發(fā)明的另一目的在于提供氟苯尼考控釋制劑的制備方法，其制備工藝先進、科學合理，輔料安全高效、適應(yīng)性好，生物利用度高，拓寬了氟苯尼考的使用范圍。為達到此目的，本發(fā)明提供了三種氟苯尼考控釋制劑制備方法，分別為氟苯尼考骨架型控釋制劑、膜控型控釋制劑和滲透泵型控釋制劑的制備方法。進一步，所述的氟苯尼考骨架型控釋制劑的制備方法，是將氟苯尼考、骨架型材料、填充劑粉碎過篩，混合均勻，加入潤濕劑制軟材，按大小要求分別過不同型號篩制粒，干燥，整粒，干燥粒加入崩解劑、潤滑劑混合均勻，制成顆粒劑、片劑、丸劑或膠囊。進一步，所述的氟苯尼考膜控型控釋制劑的制備方法，是取氟苯尼考、適宜輔料混勻，用適量黏合劑制軟材，制粒，干燥，整粒；用包衣液定量將含藥顆粒進行包衣制成包衣含藥顆粒，將包衣或不包衣兩部分顆粒，按一定比例混合，加入崩解劑、潤滑劑等混合均勻，制成顆粒、片劑、丸劑或膠囊。
進一步，所述的氟苯尼考滲透泵型控釋制劑的制備方法，是將氟苯尼考與潤濕劑、填充劑制成片心，包半透性薄膜衣，包滲透壓活性物質(zhì)，打釋藥孔，最后包上外包膜，制成片齊U、丸劑或膠囊。本發(fā)明的有益結(jié)果在于本發(fā)明的氟苯尼考控釋制劑配方科學合理，輔料安全高效、適應(yīng)性好，工藝先進，質(zhì)量安全，穩(wěn)定性好，減少了血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，使有效血藥濃度平穩(wěn)維持達72小時，減少給藥次數(shù)，減少了藥物的毒副反應(yīng)，拓寬了氟苯尼考的使用范圍。
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。實施例I、5 %氟苯尼考骨架型控釋制劑的制備處方
氟苯尼考5g
硬脂酸20g
十六醇21g
聚維酮10.8g
微晶纖維素17.6g
微粉硅膠0.8g
乳糖17.6g
滑石粉6.2g
硬脂酸鎂Ig工藝A、將PVP溶于氟苯尼考乙醇溶液中，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，加熱至60°C，使熔。B、將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述的融化系統(tǒng)中，攪拌lh。C、將上述粘稠混合物室溫放置20min，待成團塊時，制成顆粒，30°C干燥，整粒。加入硬脂酸鎂壓片，即得氟苯尼考骨架型控釋制劑。實施例2、30%氟苯尼考膜控型控釋制劑的制備處方氟苯尼考30g
十六烷醇50g
卵磷脂5g
氫化棉籽油5g
丙烯酸樹脂3g
聚乙烯醇2g
乙醇.2g
異丙醇3g 工藝A、包衣含藥顆粒取氟苯尼考、十六烷醇、卵磷脂混合均勻，用乙醇做潤濕劑制粒，干燥后整粒，篩選所需大小范圍的顆粒通過流化床包衣設(shè)備，在顆粒上噴入成衣成膜材料溶液(將氫化棉籽油、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇溶于異丙醇中制成)，包衣溫度50°C，流速8mL/min,轉(zhuǎn)速30rpm,即得包衣含藥顆粒。B、未包衣含藥顆粒取氟苯尼考、十六燒醇、卵磷脂加適量乙醇制成軟材，制粒，干燥后整粒，即得未包衣含藥顆粒。C、將包衣或未包衣兩部分含藥顆粒按3 I比例混合均勻，即得氟苯尼考膜控型緩控釋顆粒劑。實施例3、10%氟苯尼考滲透泵型控釋制劑的制備處方
氟苯尼考IOg
甘露醇65g
聚乙烯吡咯烷酮Ig
乙醇l-2g
硬脂酸鎂3g
醋酸纖維素7g
羥丙基纖維素7g
聚乙二醇0.5g
二氯甲焼-甲醇(4:1) Sg
山梨醇0.3g工藝A、將氟苯尼考、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮混勻，用乙醇做潤濕劑制粒，60°C干燥后加硬脂酸鎂壓片，再以醋酸纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇溶解為膜材，以二氯甲烷-甲醇為溶劑，包上厚度為154. 2 u m薄膜衣，最后用激光打孔(230W)。將該滲透泵片外用山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液包上一層稱為分布帶的膜，最后再包上醋酸纖維素、山梨醇等外包膜，即得氟苯尼考滲透泵型控釋制劑。
實驗例、氟苯尼考控釋制劑的體外釋放度實驗按《中華人民共和國獸藥典》2005版關(guān)于緩釋、控釋制劑釋放度測定法的規(guī)定，采用藍法裝置，釋放介質(zhì)為10%十二烷基硫酸鈉-磷酸二氫鈉枸櫞酸緩沖液IOOOmL,轉(zhuǎn)速為50rpm,介質(zhì)溫度37 ± 0. 5 °C下測定釋放度，分別于計時后的第I，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24小時取樣4mL并及時補充溶出介質(zhì)4mL，樣品過0. 45 y m的濾膜，棄去初濾液，取續(xù)濾液10 UL照氟苯尼考項下測定。結(jié)果表明藥物隔I 2小時開始釋放，持續(xù)釋放時間達24小時,釋放度均達90%以上。實施例I、2、3的釋放度實驗數(shù)據(jù)分別見表I、2、3.表I氟苯尼考骨架型控釋制劑72小時在水中的釋放度

權(quán)利要求
1.氟苯尼考控釋制劑，其特征在于由緩釋部分和速釋部分組成，包含如下組分及其質(zhì)量百分數(shù)氟苯尼考I % 50 %，緩控釋材料I % 90 %，其他輔料I % 90 %。
2.權(quán)利要求I所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于將上述組分中的一種或多種制成片狀、丸劑、顆粒劑、膠囊的骨架型控釋制劑或膜控型控釋制劑或滲透泵型控釋制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I 2所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于，所述緩控釋材料選自天然物輔料、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類或聚乙烯類等聚合物中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于，所述骨架型控釋制劑中其他輔料還包括占制劑重量I % 90%的填充劑。所述膜控型控釋制劑或滲透泵型控釋制劑的其他輔料包括占包衣液總重I 50%的成衣成膜材料、溶劑、致孔劑、增塑劑中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于，所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣二水物、磷酸氫鈣、磷酸三鈣中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 5所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于，所述的成衣成膜材料選自丙烯酸樹脂類衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、硅酮彈性體、交聯(lián)海藻酸鹽、聚乙二醇類或纖維素類衍生物中的一種或多種。所述溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷/乙醇、二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/異丙醇、二氯甲烷/丙酮/乙醇中的一種或多種。所述致孔劑選自聚乙烯醇、糊精、十二烷基硫酸鈉、乳糖、氯化鈉、PEG中的一種或多種。所述增塑劑選自甘油、聚乙烯醇、丙烯乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、橄欖油中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 6所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于，所述的其他輔料還包括崩解劑、濕潤劑、黏合劑中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I 7所述的氟苯尼考控釋制劑，其特征在于，所述的崩解劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、微晶纖維素、純木質(zhì)纖維素、海藻酸、離子交換樹脂甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或多種。所述濕潤劑選自玉米淀粉、預(yù)凝膠淀粉、預(yù)凝膠玉米淀粉、明膠、蔗糖、阿拉伯膠中的一種或多種。所述黏合劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8所述的氟苯尼考骨架型控釋制劑的制備方法，其特征在于，將氟苯尼考、骨架型控釋材料、填充劑粉碎過篩，混合均勻，加入潤濕劑制軟材，按大小要求分別過不同型號篩制粒，干燥，整粒，干燥粒加入崩解劑、潤滑劑混合均勻，制成顆粒劑、片劑、丸劑或膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求I 8所述的氟苯尼考膜控型控釋制劑的制備方法，其特征在于，取氟苯尼考、適宜輔料混勻，用適量黏合劑制軟材，制粒，干燥，整粒；用包衣液定量將含藥顆粒進行包衣制成包衣含藥顆粒，將包衣或不包衣兩部分顆粒，按一定比例混合，加入崩解劑、潤滑劑等混合均勻，制成顆粒、片劑、丸劑或膠囊。
11.根據(jù)權(quán)利要求I 8所述的氟苯尼考滲透泵型控釋制劑的制備方法，其特征在于，將氟苯尼考與潤濕劑、填充劑制成片心，包半透性薄膜衣，包滲透壓活性物質(zhì)，打釋藥孔，最后包上外包膜，制成片劑、丸劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟苯尼考控釋制劑及其制備方法，屬獸藥技術(shù)領(lǐng)域。氟苯尼考緩控釋制劑主要是由氟苯尼考、緩控釋材料及其他輔料按重量比組成，包含制成片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊的骨架型控釋制劑、膜控型控釋制劑或滲透泵型控釋制劑。本發(fā)明的氟苯尼考控釋制劑配方科學合理，輔料安全高效、適應(yīng)性好，工藝先進，質(zhì)量安全，穩(wěn)定性好，減少了血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，使有效血藥濃度平穩(wěn)維持達24小時，減少了藥物的毒副反應(yīng)，拓寬了氟苯尼考的使用范圍。
文檔編號A61P31/04GK102727447SQ20111008948
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者廖丹丹, 徐澤民, 徐高賢, 李逐波, 饒剛 申請人:商丘市康森動物藥品研究所