專利名稱：艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，更具體是涉及一種具有抗腫瘤作用，尤其是應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等的新型植入給藥的艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液轉(zhuǎn)化成凝膠的過(guò)程。其中不同高分子材料對(duì)原位凝膠的形成有直接的影響。由于原位凝膠的形成特點(diǎn)，使其具有制備簡(jiǎn)單、滯留時(shí)間長(zhǎng)、與給藥部位的組織親和力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于緩控釋制劑的制備。植入劑是一類經(jīng)手術(shù)切開(kāi)植入或采用特制注射器導(dǎo)入皮下或其他靶向部位的給藥系統(tǒng)?？捎糜诳鼓[瘤藥、胰島素給藥、心血管疾病的治療、眼部用藥等方面。具有延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、藥物恒釋、避免首過(guò)效應(yīng)、生物活性強(qiáng)、患者依從性強(qiáng)并且減少給藥造成的刺激和疼痛等特點(diǎn)。隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛使用，中藥注射劑的不良反應(yīng)越來(lái)越引起公眾的重視。其解決途徑之一是尋找可替代中藥注射劑的中藥新劑型，使其在發(fā)揮注射劑速釋作用的同時(shí)，達(dá)到長(zhǎng)效緩釋的目的，也能夠降低毒性，減少不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生。艾迪注射液是由人參、斑蝥、刺五加、黃芪制備而成，主要含有人參皂苷、黃芪皂苷、黃芪多糖、刺五加多糖、去甲斑蝥素。其中人參皂苷是免疫增強(qiáng)劑、免疫調(diào)節(jié)劑，可直接作用于癌細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)其凋亡而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，它還具有恢復(fù)骨髓造血功能和升高血紅蛋白的作用，通過(guò)影響代謝和調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)疾病的抵抗能力。黃芪皂苷具有加強(qiáng)心肌細(xì)胞的代謝及補(bǔ)償能力的作用，具有提高紅細(xì)胞鈉泵活性的作用，能明顯降低凝血因子VIII促凝活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，可作為一線輔助用藥，治療腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病。黃芪多糖能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)抗體形成，并具有應(yīng)激作用。刺五加多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，能特異性地增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，它還具有促誘生干擾素的作用，是理想的干擾素誘生劑。去甲斑蝥素對(duì)癌癥細(xì)胞株的形態(tài)及增殖有破壞和抑制的作用，對(duì)正常的骨髓細(xì)胞無(wú)抑制作用。因此艾迪具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。目前艾迪廣泛應(yīng)用于臨床，局部注射后，藥物分布于全身，然而到達(dá)治療靶區(qū)的藥物量?jī)H為給藥量的一小部分，并且對(duì)泌尿系統(tǒng)有刺激性，例如斑蝥素溶解性差，體內(nèi)吸收較難達(dá)到有效的血藥濃度，且產(chǎn)生較大的副作用，可引起刺激性炎癥、血栓性靜脈炎等。針對(duì)以上艾迪制劑的特點(diǎn)，本專利以植入給藥為途徑，以原位凝膠為手段，制備了艾迪溫度/PH敏感型原位凝膠制劑。該制劑安全有效、生物利用度高、性能穩(wěn)定、質(zhì)量可控、制備簡(jiǎn)單、給藥方便、黏附性強(qiáng)、易于清潔、患者依從性強(qiáng)，尤其適用于不能頻繁給藥或頻繁給藥困難的患者。經(jīng)查閱文獻(xiàn)和專利，未檢索到艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的資料。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)艾迪注射給藥不良反應(yīng)嚴(yán)重或生物利用度低等不足之處，特提供一種療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、植被簡(jiǎn)單、使用方便、患者依從性強(qiáng)、無(wú)毒副作用和不良反應(yīng)、生物利用度高的中藥新劑型——艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠及其制備方法。該藥物具有清熱解毒，消瘀散結(jié)之功效，用于治療原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)施I.本發(fā)明的處方I)本發(fā)明的處方由艾迪提取物、原位凝膠基質(zhì)、其它藥劑學(xué)必要的輔料及蒸餾水組成。其中艾迪提取物占本發(fā)明重量百分比的0.01% 20%，優(yōu)選5% 10%。
2)本發(fā)明中原位凝膠基質(zhì)可以是溫度敏感型及pH值敏感型材料的一種或幾種聯(lián)用，其中溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種；pH值敏感型原位凝膠基質(zhì)包括聚丙烯酸類、殼聚糖及殼聚糖衍生物、醋酸纖維素酞酸酯、聚丙烯酰胺中的一種或幾種。3)本發(fā)明中其它藥劑學(xué)必要輔料包括二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或幾種的PH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選氫氧化鈉。2.本發(fā)明制備方法為按處方比例取艾迪提取物置部分蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH值使溶解，得艾迪水液；另按處方比例取藥用輔料置艾迪水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補(bǔ)足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與前述艾迪水液及余量蒸餾水混合均勻，得淺棕色澄明膠液，灌裝，即得。3.本發(fā)明制備的產(chǎn)品以膠凝溫度為主要的制劑學(xué)質(zhì)量控制指標(biāo)，其膠凝溫度范圍為33 37°C，優(yōu)選33 34°C ;膠凝溫度的測(cè)定方法有粘度計(jì)測(cè)定法和流變儀測(cè)定法。4.本發(fā)明制備的產(chǎn)品在室溫或低溫條件下為淺棕色、澄明均一的溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控；進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯陌牍腆w凝膠。5.本發(fā)明制備的產(chǎn)品具有清熱解毒，消瘀散結(jié)之功效，可用于病變部位的局部給藥，適用于治療原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。本發(fā)明為植入給藥制劑，克服了艾迪注射液的不良反應(yīng)問(wèn)題、不易給藥和儲(chǔ)存問(wèn)題、給藥后因遺漏而造成污染衣物或給藥劑量不準(zhǔn)確問(wèn)題、患者順應(yīng)性差等問(wèn)題，具有起效迅速、生物利用度高、延長(zhǎng)釋藥周期、降低給藥劑量和藥物不良反應(yīng)，避免植入劑開(kāi)刀植入時(shí)對(duì)患者造成的痛苦等優(yōu)點(diǎn)。


圖I含殼聚糖的艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠的體外釋放曲線
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但它們并非試圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I艾迪提取物的制備
取人參片，用50%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時(shí)，第二次I. 5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，藥液備用；藥渣與其余斑蝥等三味加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次I. 5小時(shí)，第三次I小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與人參提取液合并，濃縮至I : 1.5(藥材藥液)，再加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，濃縮液進(jìn)行真空干燥，即得。實(shí)施例2艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備處方艾迪提取物2. 0g，泊洛沙姆407 14. 0g，卡波姆980NF 0. 2g，殼聚糖0. lg，氫氧化鈉適量，蒸餾水補(bǔ)足至100g。 制備方法取處方量艾迪提取物置適量蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH值至6. 5左右使溶解，得艾迪水液；另取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置艾迪提取物水液中，先于室溫下攪拌使其分散均勻后，置4°C冰箱中冷藏48h以上使完全溶解，再以蒸餾水補(bǔ)足至100g，混合均勻，得淺棕色澄明溶液，灌裝，即得。實(shí)施例3艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備處方同實(shí)施例2制備方法取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置適量蒸餾水中，室溫下攪拌使其分散均勻，置4°C冰箱中冷藏24h，得透明膠液后加入處方量艾迪提取物，攪拌使其混合均勻，氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)PH值至6. 5左右，補(bǔ)水至100g，灌裝，即得。實(shí)施例4艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備處方艾迪提取物I. 0g，泊洛沙姆407 14.(^，卡波姆980即0. 2g，殼聚糖0. lg，氫氧化鈉適量，蒸餾水補(bǔ)足至100g。制備方法取處方量艾迪提取物置適量蒸餾水中，調(diào)節(jié)pH值至6. 5左右使溶解，得艾迪水液；另取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置艾迪提取物水液中，先于室溫下攪拌使其分散均勻后，置4°C冰箱中冷藏48h以上使完全溶解，再以蒸餾水補(bǔ)足至100g，混合均勻，得淺棕色澄明溶液，灌裝，即得。實(shí)施例5艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備 處方同實(shí)施例4制備方法取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置適量蒸餾水中，室溫下攪拌使其分散均勻，置4°C冰箱中冷藏24h，得透明膠液后加入處方量艾迪提取物，攪拌使其混合均勻，氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)PH值至6. 5左右，補(bǔ)水至100g，灌裝，即得。實(shí)施例6艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的體外釋放特性按照實(shí)施例2方法制備艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑，進(jìn)行體外釋放研究，本實(shí)驗(yàn)基于本發(fā)明處方中含殼聚糖的藥物累計(jì)釋放率的對(duì)比研究，目的是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。含殼聚糖的艾迪原位凝膠在48h基本溶蝕，達(dá)到緩釋效果，其釋藥規(guī)律符合Weibull方程，釋放曲線的擬合方程及相關(guān)系數(shù)結(jié)果見(jiàn)表I。表I釋放曲線的擬合方程及相關(guān)系數(shù)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑，其特征在于IOOg所述原位凝膠的處方為艾迪提取物0. Ol-IOg,藥用輔料l_30g，蒸餾水補(bǔ)足余量。
2.權(quán)利要求I所指艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的膠凝pH值范圍優(yōu)選5-8。
3.權(quán)利要求I所指藥用輔料包括溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)，PH值敏感型原位凝膠基質(zhì)，以及其它藥劑學(xué)上必要的輔料。
4.權(quán)利要求2中艾迪提取物為自制艾迪提取物，其特征指人參藥材經(jīng)提取精制所得人參提取物和斑蝥藥材、刺五加藥材與黃芪藥材經(jīng)提取精制所得提取物按一定比例混合，或者是由人參藥材、斑蝥藥材、刺五加藥材與黃芪藥材按一定比例混合后經(jīng)提取精制所得提取物，艾迪提取物中人參皂苷Re的含量為0. 1448%。
5.權(quán)利要求3所指溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求3所指pH敏感型原位凝膠基質(zhì)包括聚丙烯酸類、殼聚糖及殼聚糖衍生物、醋酸纖維素酞酸酯、聚丙烯酰胺中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求3所述的其它藥劑學(xué)上必要的輔料包括 1)增稠劑為甲基纖維素，及羥丙基甲基纖維素等纖維素類及纖維素衍生物的一種或幾種。
2)抗氧劑為亞硫酸鹽類、硫代甘油、硫代山梨酸、巰基醋酸、鹽酸半胱氨酸、抗壞血酸、依地酸二鈉的一種或幾種。
3)增塑劑包括聚乙二醇類、甘油、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油及藥劑學(xué)其它常用增塑劑的一種或幾種。
4)增溶劑包括羥丙基-P環(huán)糊精、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸醇醚類、有機(jī)酸及其鹽類、酰胺或胺類化合物、聚乙二醇類、多元醇中的一種或幾種。
5)防腐劑羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、硫柳汞以及季銨鹽類化合物的一種或幾種。
6)等滲、等張調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉、氯化鈉中的一種或幾種。
7)pH調(diào)節(jié)劑二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或幾種。
8.權(quán)利要求I中一種艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備方法，其特征在于按下述方法制成 (a)提取純化方法參考WS3-B-3809-98標(biāo)準(zhǔn)中艾迪注射液的制法得到人參、斑蝥、刺五加、黃芪提取物； (b)按處方比例取艾迪提取物置部分蒸餾水中，調(diào)節(jié)PH值使溶解，得艾迪水液； (c)按處方比例取藥用輔料置艾迪水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補(bǔ)足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與(b)步驟所得艾迪水液及余量蒸餾水混合均勻，得淺棕色澄明膠液，灌裝，即得。
9.權(quán)利要求I所述艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑應(yīng)用于植入給藥，在室溫及低溫條件下為淺棕色、澄明均一的溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控；進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯陌牍腆w凝膠，并以膠凝溫度為主要的制劑學(xué)質(zhì)量控制指標(biāo)，其膠凝溫度范圍為33 34°C ;膠凝溫度的測(cè)定方法有粘度計(jì)測(cè)定法和流變儀測(cè)定法。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域，涉及一種艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明由艾迪提取物與本領(lǐng)域公認(rèn)的原位凝膠基質(zhì)及其它藥劑學(xué)必要輔料制成，并闡明了制備方法。本發(fā)明在室溫下為自由流動(dòng)的液體，患者用藥后因溫度/pH變化形成半固體凝膠，具有療效確切、性能穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)單、給藥方便、患者順應(yīng)性強(qiáng)、無(wú)毒副作用和不良反應(yīng)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明具有清熱解毒，消瘀散結(jié)之功效，適用于治療原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102727565SQ20111008631
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月7日
發(fā)明者楊洪軍, 熊欣, 程夏倩, 陳燕軍, 頊佳音 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所