專利名稱：一種左卡尼汀滲透泵緩、控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
左卡尼汀(Levocarnitine)，別名左旋肉毒堿、維生素BT、左旋肉堿等，它是一種廣泛存在于機(jī)體組織內(nèi)的特殊氨基酸，主要促進(jìn)脂類代謝，進(jìn)行β -氧化，產(chǎn)生ATP供能，臨床用于維持性血液透析肉堿缺乏引起的相關(guān)并發(fā)癥、心血管疾病、糖尿病等疾病的輔助治療，具有重要的臨床價(jià)值，近年來隨著人們對(duì)減肥產(chǎn)品的日益關(guān)注，左卡尼汀在減肥和調(diào)節(jié)機(jī)體功能等保健作用應(yīng)有日益廣泛。截止到2011年I月，全國共有37家企業(yè)獲得了左卡尼汀制劑的生產(chǎn)許口，此外正在進(jìn)行申報(bào)生產(chǎn)批件的廠家則有近30家，保健品生產(chǎn)申報(bào)廠家更是多達(dá)上百家，可見左卡尼汀制劑在國內(nèi)需求量已經(jīng)日益增大、研發(fā)升溫，但上述申報(bào)以及生產(chǎn)的藥品絕大多數(shù)為注射劑仿制藥，或者是簡單的改變?nèi)苊?，如左卡尼汀氯化鈉注射液，少數(shù)為口服制劑，口服劑包括普通片劑、膠囊劑和口服溶液。緩控釋口服制劑方面的研究未見報(bào)道。注射劑生產(chǎn)以及質(zhì)量控制成本較高，病人攜帶、使用不方便；普通片劑和膠囊劑都是輔助用于治療胃腸道疾病的規(guī)格為O. Ig的維生素BT片(膠囊)，用于治療肉堿缺乏癥的左卡尼汀片還未有廠家生產(chǎn)銷售；口服溶液是目前唯一用于治療肉堿缺乏癥的口服制劑，但其存在用藥次數(shù)多，并具有胃腸道刺激引起腹瀉的副作用，針對(duì)上述現(xiàn)狀開發(fā)了左卡尼汀滲透泵控釋片

發(fā)明內(nèi)容
提供了左卡尼汀滲透泵緩、控釋片的制備方法，制備工藝配合處方，有效解決了左卡尼汀易吸濕，流動(dòng)性差、可壓性差的問題。左卡尼汀滲透泵緩、控釋片，由包含左卡尼汀的片芯和帶有小孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中片芯由左卡尼汀、起控釋作用的輔料和其他輔料組成；半透膜包衣由醋酸纖維素和份PEG4000組成。所述的起緩、控釋作用的輔料主要包括促滲劑和骨架基質(zhì)，促滲劑即滲透壓促進(jìn)齊U，起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖、甘露醇，此外，有些水溶性藥物本身就可以作為滲透壓促進(jìn)劑使用，用藥物作為滲透壓促進(jìn)劑簡化了處方，較適合劑量較大的親水性藥物制備滲透泵緩、控釋片；骨架基質(zhì)選自乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、共聚維酮、卡波姆、丙烯酸樹脂、硬脂酸、十八醇中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、共聚維酮中的幾種，其中又以羥丙甲纖維素作為首選，羥丙甲纖維素根據(jù)黏度的不同，型號(hào)較多，處方中可根據(jù)釋放特征調(diào)節(jié)各種黏度的羥丙甲纖維素所占的比例。所述的其他輔料包括潤濕劑、粘合劑、潤滑劑、遮光劑、填充劑，其中潤濕劑選自水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液，優(yōu)選水；所述的粘合劑選自淀粉漿、聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙二醇，優(yōu)選聚維酮；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇類，優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉；所述的遮光劑選自二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅，優(yōu)選二氧化鈦；所述的填充機(jī)包括微晶纖維素、淀粉、糊精、碳酸鈣，優(yōu)選微晶纖維素。具有小孔的半透性包衣膜主要醋酸纖維素和PEG4000組成，其中醋酸纖維素為半透膜包衣材料，作用是讓水進(jìn)到片子內(nèi)部溶解藥物和滲透壓促進(jìn)劑，其他可選的半透膜包衣材料還有醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素酞酸酯；其中PEG4000為通透調(diào)節(jié)劑，主要作用是調(diào)節(jié)半透膜的通透性，其他可選的包括聚維酮、共聚維酮、羥丙纖維素等。所述的半透性包衣膜中還可以加入藥學(xué)上可接受的 增塑劑，增塑劑選自領(lǐng)苯二甲酸酯類。所述的左卡尼汀緩、控釋片中包含左卡尼汀10%-90%，PVPS-630 1% -50%,HPMC 1% -50%,乙基纖維素O. I % -10 %，硬脂酸鎂O. I % -I %，醋酸纖維素I % -30 %，PEG4000 1% -30%，優(yōu)選左卡尼汀 20% -90%, PVPS-630 5% -30%, HPMC5% -30%，乙基纖維素O. 2 % -5 %，硬脂酸鎂O. 2 % -I %，醋酸纖維素I % -20 %，PEG4000 1% -20%,最優(yōu)選左卡尼汀 40%-90%，PVPS-630 5% -20%, HPMC 5%-20%，乙基纖維素 O. 2%-3%，硬脂酸鎂 O. 5% -I%，醋酸纖維素 1% -10%, PEG40001% -10%。左卡尼汀滲透泵緩、控釋片的制備方法為先按處方量稱取已過篩的左卡尼汀、骨架基質(zhì)、滲透壓促進(jìn)劑和其他輔料混合均勻，滴加潤濕劑或粘合劑制軟材，制粒，烘干，過篩整粒，然后在顆粒表面噴灑含有纖維素材料的溶液，邊噴邊攪拌烘干顆粒，增重至處方量，過篩整粒，烘干，最后加入適量的潤滑劑，壓片，包半透膜衣，并采用激光或機(jī)械打孔方式在包衣片的一側(cè)打一直徑為O. 2mm-l. 2mm小孔。所述的纖維素材料包括醋酸纖維素、醋酸纖維素鈦酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素。左卡尼汀是一種具有極強(qiáng)引濕性在水中極易溶解的內(nèi)鹽，溶解于水后產(chǎn)生滲透壓，所以可作為滲透壓促進(jìn)劑使用，左卡尼汀能夠很快的從小孔中溢出，所以在片芯中添加了羥丙甲纖維素、聚維酮等具有粘滯性的高分子材料，并在顆粒中間體表面噴灑含有纖維膜材料或者樹脂膜材料的溶液，使得壓片成型后在片芯內(nèi)部形成網(wǎng)狀的隔水結(jié)構(gòu)，降低了水進(jìn)入片芯的速度，也降低了左卡尼汀溢出小孔的速度，可以根據(jù)具體實(shí)際釋藥情況決定是否需要顆粒包衣以及纖維膜材料的包衣增重，通過調(diào)節(jié)具有粘滯性高分子材料的黏性以及顆粒表面纖維膜的包衣量來使得左卡尼汀片具有緩、控釋特征。根據(jù)左卡尼汀緩、控釋片規(guī)格的不同本片可以制備成規(guī)則的圓形片和不規(guī)則的囊形片，規(guī)則片的打孔位置固定，一般是在片子凸面的圓心位置打孔，而不規(guī)則的囊形片打孔位置不固定，打孔位置不同有可能會(huì)影響到片芯中左卡尼汀的溶出，具體打孔位置可根據(jù)溶出情況而制定。左卡尼汀滲透泵緩、控釋片的制備方法包含下列步驟I)按處方稱取左卡尼汀、滲透壓促進(jìn)劑、骨架基質(zhì)和一部分其他輔料混合均勻；2)噴灑潤濕劑或粘合劑制軟材，過20目篩擠出制粒；3)將所制顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中I. 5小時(shí)；
4)干燥完畢后，取出，20目篩整粒；5)在顆粒表面噴灑含纖維素材料的溶液，至顆粒增重達(dá)設(shè)計(jì)量；6)將5)所得顆粒重新過20目篩，并將所得顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中O. 5小時(shí)；7)干燥完畢后，加入適量的潤滑劑，混合均勻、壓片。8)包衣，醋酸纖維素_PEG4000(9 I)，丙酮/水為溶劑，至片芯增重達(dá)設(shè)計(jì)量。9)打孔，采用激光或者機(jī)械打孔方式在包衣片的一側(cè)打一直徑為O. 2mm-1. 2mm小孔。 體外溶出度測(cè)定依照溶出度測(cè)定法第一法，以900mL水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，在O. 5、1、2、4、
8、12小時(shí)分別取樣測(cè)定左卡尼汀含量，求出累計(jì)溶出度。左卡尼汀含量測(cè)定方法參考國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)WS-493(X-434)-99。本發(fā)明技術(shù)同樣適用于左卡尼汀鹽。


圖I片芯處方I體外溶出曲線2片芯處方2體外溶出曲線3片芯處方3體外溶出曲線4片芯處方4體外溶出曲線圖
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例一片芯處方I :按1000片劑
左卡尼汀500g
羥丙甲纖維素K4M65g
聚維酮-S63085g
乙基纖維素6.5g
硬脂酸鎂6.5g半透膜包衣液組成醋酸纖維素29. 25gPEG40003. 25g丙酮/ 水(20 : I)IOOOmL,包衣增重 5%制備步驟I)按處方稱取已過篩的左卡尼汀、羥丙甲纖維素K4M、聚維酮-S630混合均勻；2)噴灑蒸餾水制軟材，過20目篩擠出制粒；
3)將所制顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中I. 5小時(shí)；4)干燥完畢后，取出，20目篩整粒；5)在顆粒表面噴灑含乙基纖維素的無水乙醇溶液，至顆粒增重1% ；6)將5)所得顆粒重新過20目篩，并將所得顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中O. 5小時(shí)；7)干燥完畢后，加入適量的硬脂酸鎂，混合均勻、壓片。8)包衣，醋酸纖維素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)為溶劑，至片芯增重5%。
9)打孔，采用激光打孔方式在包衣片的一側(cè)打一直徑為O. 6mm小孔。10)片芯處方I體外溶出曲線圖見圖I。實(shí)施例二 片芯處方2 :按1000片劑
左卡尼汀500g
羥丙甲纖維素E1550g
羥丙甲纖維素E550g
聚維酮-S63050g
醋酸纖維素5.2g
硬脂酸鎂6.5g半透膜包衣液組成醋酸纖維素45gPEG40005g丙酮/ 水(20 : I)2000mL，包衣增重 6%制備步驟I)按處方稱取已過篩的左卡尼汀、羥丙甲纖維素E15、羥丙甲纖維素E5、聚維酮-S630混合均勻；2)噴灑蒸餾水制軟材，過20目篩擠出制粒；3)將所制顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中I. 5小時(shí)；4)干燥完畢后，取出，20目篩整粒；5)在顆粒表面噴灑含醋酸纖維素的無水乙醇溶液，至顆粒增重1% ；6)將5)所得顆粒重新過20目篩，并將所得顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中O. 5小時(shí)；7)干燥完畢后，加入適量的硬脂酸鎂，混合均勻、壓片。8)包衣，醋酸纖維素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)為溶劑，至片芯增重
6% ο9)打孔，采用機(jī)械打孔方式在包衣片的一側(cè)打一直徑為O. 8mm小孔。10)片芯處方2體外溶出曲線圖見圖2。實(shí)施例三片芯處方3 :按1000片劑
左卡尼汀500g
羥丙甲纖維素E565g
微晶纖維素30g
聚維酮-S63040g
羥丙纖維素IOg 硬脂酸鎂5g半透膜包衣液組成醋酸纖維素45gPEG40005g丙酮/ 水(20 : I)2000mL，包衣增重 6%制備步驟I)按處方稱取已過篩的左卡尼汀、羥丙甲纖維素E5、聚維酮-S630、微晶纖維素混合均勻；2)噴灑3%羥丙甲纖維素溶液制軟材，過20目篩擠出制粒；3)將所制顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中I. 5小時(shí)；4)干燥完畢后，取出，20目篩整粒；5)干燥完畢后，加入適量的硬脂酸鎂，混合均勻、壓片。6)包衣，醋酸纖維素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)為溶劑，至片芯增重
6% ο9)打孔，采用激光打孔方式在包衣片的一側(cè)打一直徑為O. 4mm小孔。10)片芯處方3體外溶出曲線圖見圖3。實(shí)施例四片芯處方4 :按1000片劑
左卡尼汀IOOg
甘露醇50g
微晶纖維素150g
羥丙甲纖維素E1550g
聚維酮S630IOOg
乙基纖維素3.6g 硬脂酸鎂4g半透膜包衣液組成醋酸纖維素29. 25g
PEG40003. 25g丙酮/ 水(20 : I)lOOOmL，包衣增重 4%制備步驟I)按處方稱取已過篩的左卡尼汀、甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素E15、聚維酮混合均勻；2)噴灑5% PVP溶液制軟材，過20目 篩擠出制粒；3)將所制顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中I. 5小時(shí)；4)干燥完畢后，取出，20目篩整粒；5)在顆粒表面噴灑含乙基纖維素的無水乙醇溶液，至顆粒增重O. 8% ;6)將5)所得顆粒重新過20目篩，并將所得顆粒置50°C鼓風(fēng)干燥箱中O. 5小時(shí)；7)干燥完畢后，加入適量的硬脂酸鎂，混合均勻、壓片。8)包衣，醋酸纖維素_PEG4000(9 1)，丙酮/水(20 : I)為溶劑，至片芯增重4%。9)打孔，采用機(jī)械打孔方式在包衣片的一側(cè)打一直徑為O. 8mm小孔。10)片芯處方4體外溶出曲線圖見圖4。
權(quán)利要求
1.一種左卡尼汀滲透泵控釋片，其特征在于片芯中起控釋作用的輔料由骨架基質(zhì)、滲透壓促進(jìn)劑組成。
2.權(quán)利要求I所述的控釋片，其特征在于以活性成份左卡尼汀作為滲透壓促進(jìn)劑。
3.權(quán)利要求I所述的控釋片，其特征在于左卡尼汀占滲透壓促進(jìn)劑的15%-100%。
4.權(quán)利要求3所述的控釋片，其特征在于左卡尼汀占滲透壓促進(jìn)劑的100%。
5.權(quán)利要求I所述的控釋片，其特征在于骨架基質(zhì)包括HPMC、PVP-S630。
6.權(quán)利要求I所述的控釋片，其特征在于片芯中的骨架基質(zhì)、滲透壓促進(jìn)劑的混合顆粒通過水不溶性高分子材料進(jìn)行包衣，優(yōu)選こ基纖維素進(jìn)行顆粒包衣。
7.權(quán)利要求I所述的控釋片，其特征在于片芯外表具有半透性包衣膜。
8.權(quán)利要求7所述的控釋片，其特征在于半透性包衣膜由醋酸纖維素與PEG4000組成。
9.權(quán)利要求8所述的控釋片，其特征在于半透性包衣膜中醋酸纖維素與PEG4000的比例為9 I。
10.權(quán)利要求I所述的控釋片，其特征在于片芯外表的半透性包衣膜上具有直徑為O.2mm-1. 2mm 的小孔。
11.權(quán)利要求1-10所述的控釋片，其特征在于控釋片中包含左卡尼汀10%-90%,PVPS-6301% -50%, HPMC 1% -50%，こ基纖維素 O. 1% -10 %，硬脂酸鎂 O. 1% _1%，醋酸纖維素 I % -30 %，PEG40001% -30%o
12.權(quán)利要求11所述的控釋片，其特征在于控釋片中包含左卡尼汀20%-90%，PVPS-6305% -30%,HPMC 5% -30%,こ基纖維素 O. 2% -5%,硬脂酸鎂 O. 2% -1%,醋酸纖維素 I % -20 %，PEG40001 % -20 %。
13.權(quán)利要求11所述的控釋片，其特征在于控釋片中包含左卡尼汀40%-90%,PVPS-6305 % -20%, HPMC 5% -20%,こ基纖維素 O. 2% -3%,硬脂酸鎂 O. 5% -1%,醋酸纖維素 1% -10%, PEG40001% -10%。
14.權(quán)利要求1-13所述的左卡尼汀滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于，先按處方量稱取已過篩的左卡尼汀、一部分骨架基質(zhì)、滲透壓促進(jìn)劑和其他輔料混合均勻，滴加潤濕劑或粘合劑制軟材，制粒，烘干，過篩整粒，然后在顆粒表面噴曬含有余下骨架基質(zhì)的溶液，邊噴邊攪拌烘干顆粒，增重至處方量，過篩整粒，烘干，最后加入適量的潤滑剤，壓片，包半透膜衣，并采用激光或機(jī)械打孔方式在包衣片的ー側(cè)打一直徑為O. 2mm-1. 2mm小孔。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀滲透泵控釋片及其制備方法，屬于藥物制備領(lǐng)域，其活性成分為左卡尼汀及其鹽或衍生物。該控釋片及其制備方法解決了左卡尼汀原料易吸濕、不宜做成片劑的工藝技術(shù)問題，與普通片劑相比，控釋片克服了左卡尼汀普通制劑口服時(shí)對(duì)胃腸的刺激性等問題。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102688211SQ201110075149
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者張繼穩(wěn), 謝和兵, 顧書華 申請(qǐng)人:常州善美藥物研究開發(fā)中心有限公司