專利名稱：新的螺哌啶化合物的制作方法
新的螺哌啶化合物
目前批準(zhǔn)的治療糖尿病的藥物的施用伴有不希望的有害作用，所述有害作用有時(shí)包括低血糖、肝損傷、胃腸疾病、體重增加或其他可能與PPAR Y活性有關(guān)的不希望的作用。GPR40是G蛋白偶聯(lián)受體，據(jù)報(bào)道其在嚙齒動(dòng)物胰島P細(xì)胞、胰島素瘤細(xì)胞系和人類胰島中以高水平優(yōu)勢(shì)表達(dá)。該受體通過(guò)中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸激活，因此該受體還被稱為FFAR1 (游離脂肪酸受體I)。胰島素分泌的葡萄糖依賴性是激活GPR40的一個(gè)重要特征，使得該受體成為開(kāi)發(fā)用于治療2型糖尿病(“T2D”)的有效療法的極好的靶點(diǎn)。最近公開(kāi)的US專利申請(qǐng)US 2009/0170908A1 ( “ ’ 908”)，概括地公開(kāi)了具有烴螺基團(tuán)特征的化合物，并且說(shuō)明具有作為G蛋白偶聯(lián)受體40(“GPR40”)調(diào)節(jié)劑的活性?！?08公開(kāi)物的化合物為要求在螺官能團(tuán)中不存在雜原子的烴螺基團(tuán)的化合物。相反，許多本發(fā)明所述的螺哌啶化合物提供了所需要的對(duì)GPR40的選擇性激活而且沒(méi)有可檢測(cè)出的PPAR活性。本發(fā)明的化合物為強(qiáng)效的GPR40激活劑。本發(fā)明提供了通過(guò)獨(dú)特的(與可商業(yè)獲得的治療法相比)藥理學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用的所需要的新治療選擇，且進(jìn)一步提供了與PPARy相比選擇性激活GPR40的化合物。本發(fā)明的化合物作為選擇性的GPR40激活劑的藥理學(xué)特性可以特別合乎需要地用于治療T2D。此外，通過(guò)避免與PPARy調(diào)節(jié)相關(guān)的作用，該選擇性的GPR40調(diào)節(jié)在用于治療T2D時(shí)可提供特別合乎需要的安全特性。本發(fā)明涉及下式的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中R1是H。
3.如權(quán)利要求1-2中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R5是-C= CCH3。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中化合物是S異構(gòu)體。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中R1是F且R5是H。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Z2是-S-。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Z1是-cog-。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R3是H或CH3。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Z3是-C(R4) _。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中R4是H。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中X是-CH=CH-。
12.如權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中X是-N(R7)CH2-。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中R7是CH3。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中化合物是可藥用鹽。
15.下式的化合物或其可藥用鹽 o
16.藥物組合物，其包含可藥用的載體和至少一種如權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其還包含另一種藥學(xué)活性劑。
18.治療哺乳動(dòng)物的糖尿病的方法，該方法包含向哺乳動(dòng)物施用如權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽的步驟。
19.如權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
20.如權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療糖尿病。
全文摘要
提供了下式的化合物或其可藥用鹽和藥物組合物，以及治療糖尿病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/438GK102648195SQ201080054116
公開(kāi)日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者C·哈姆杜希, J·P·萊恩斯瓦拉, P·麥提 申請(qǐng)人:伊萊利利公司