專利名稱：用作緩激肽受體拮抗劑的2-芳基-丙酰胺衍生物以及包含其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R，S) 2-芳基-丙酰胺衍生物、其單一對(duì)映體(R)和⑶，它們用于治療或預(yù)防癥狀和疾病，如與緩激肽BI通路相關(guān)的疼痛和炎癥。
背景技術(shù)：
九肽緩激肽(bradykinin,BK)和生理相關(guān)性十肽血管舒張肽(kallidin,KD)是作為激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的短命(short-lived)組分產(chǎn)生的內(nèi)源性血管活性肽。它們?cè)谕庵苌窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的正常生理過(guò)程的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，并且是多種炎性應(yīng)答(包括支氣管狹窄、血漿外滲、前列腺素和白三烯的釋放、平滑肌收縮和放松以及傷害感受)的效應(yīng)蛋白[Austin C. E.等，J. Biol. Chem. (1997) 272，11420-11425 ;HessJ. F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268]。在病理生理狀態(tài)下，通過(guò)胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶、激肽釋放酶和組織激肽釋放酶的酶促作用，從循環(huán)前體激肽原快速地產(chǎn)生升高水平的激肽。激肽與屬于7TM-GPCR超家族的兩種細(xì)胞表面受體BKBlR和BKB2R相互作用而發(fā)揮其功能。通過(guò)G a q蛋白質(zhì)亞基，它們刺激磷脂酶C依賴性通路以提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度和磷酸肌醇的形成，而通過(guò)Ga i亞基的激活，它們抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而抑制cAMP的形成。BKB2R在大部分細(xì)胞和組織類型中組成型表達(dá)，并且介導(dǎo)BK和KD分別在血漿和組織中產(chǎn)生后由它們引起的大部分急性作用。BKBlR在生理?xiàng)l件下進(jìn)行弱的組成型表達(dá)，并且在炎性損傷或毒性刺激后被誘導(dǎo)，盡管近期的數(shù)據(jù)顯示在大鼠和小鼠CNS中存在組成型BKB1R，使BKBlR成為特別有吸引力的藥物靶標(biāo)。病理生理?xiàng)l件下激肽的過(guò)量產(chǎn)生與多種臨床相關(guān)性疾病的發(fā)病相關(guān)，所述疾病如疼痛、炎癥、低血壓、哮喘、結(jié)腸炎、鼻炎、胰腺炎、敗血癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[Leeb-LundbergL. M. F. et al.，Pharmacol. Rev. (2005)57，57，27-77]。BK 還與跟阿爾茲海默氏癥相關(guān)的外周炎癥過(guò)程[HuangH. M. et al.，J. Neurochem. (1995)64,761-766and Yong Y. I. et al.，F(xiàn)ASEB J (2003) vol. 17 :2319-2321]、多發(fā)性硬化(Prat A. etal. , Neurology (1999), vol. 53 :2087)、幾種實(shí)體瘤的生長(zhǎng)[Stewart J. M. Curr. Pharm.Design (2003) 9，2036-2042]相關(guān)，還認(rèn)為BK在心血管疾病中起作用[Heitsch H. ExpertOpin. Investig. Drugs (2003) 12，759-770]，其證據(jù)是BKB2R拮抗劑減輕充血性心力衰竭、高血壓和缺血性心臟病。BK還在慢性炎性腸病(如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)中起作用，其證據(jù)是緩激肽受體BRl和BR2存在于被所述病理影響的患者的腸(Stadnicki A. etal. ,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005), vol. 289 :G316_G366)。此外還證實(shí)高水平的緩激肽可參與間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)病和癥狀(Rosamilia A. et al. , Journal ofUrology Vol. 162，129_134July，1999)。激肽尤其是BK在疼痛和炎癥治療中的推定作用已有大量記載[[Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3,845-852],并且推動(dòng)了 強(qiáng)且選擇性的BK拮抗劑的開(kāi)發(fā)。BKBlR是治療炎癥的有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)槠洳淮嬖谟诖蟛糠窒到y(tǒng)的正常組織中，但在炎性細(xì)胞因子、有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路和一些轉(zhuǎn)錄因子(如核因子kB(NF-kB))的控制下在組織損傷后可被誘導(dǎo)。對(duì)脫敏作用而言BKBlR比 BKB2R 更有抗性[Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50，357-386]，這使 BKBlR 拮抗比BKB2R拮抗更適于慢性或持續(xù)性炎性系統(tǒng)。此外，所提出的由內(nèi)皮BKB2R介導(dǎo)的激肽對(duì)局部缺血、糖尿病和其他病理情況的微循環(huán)的保護(hù)性作用是限于BKB2R拮抗劑的潛在擔(dān)憂?；诖?，幾個(gè)研究項(xiàng)目還有公司已開(kāi)始鑒定取代傳統(tǒng)肽拮抗劑的結(jié)合BKBl受體的新型非肽配體。隨著對(duì)具有抗炎特性的有用治療劑會(huì)緩解由BK受體通路介導(dǎo)的疾病[BockM. G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4,401-406]的期待，近幾年加強(qiáng)了這些努力。非肽BKBlR拮抗劑自2000年開(kāi)始出現(xiàn)在文獻(xiàn)中，由不同實(shí)驗(yàn)室生成且屬于不同化學(xué)類型的幾種公開(kāi)結(jié)構(gòu)似乎具有由共有部分“rn-so2-苯基”的存在確定的可能共有藥效團(tuán)[Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26，116-118]，這使得得出錨定到人 BI 受體的假設(shè)，并且提示選定化合物中的結(jié)構(gòu)群和優(yōu)選的作用的分子模式。最近幾年中公開(kāi)了幾類非肽BKBlR拮抗劑。幾個(gè)藥物公司對(duì)三種主要類型要求了權(quán)利N-(芳基磺?；?氨基酸衍生物[Sanofi W09725315 (1997) ；NovartisWO 00075107 (2000)和 W002092556 (2002) ;Bayer AGW003007958 (20039 ；ElanPharmaceuticals W003093245(2003) ；Lab. Fournier SA FR2840897(2003) ；Merck&Co.INC. W02004/054584(2004)] ; 二芳基衍生物[Pharmacopeia Inc. W00105783 (2001)；Merck&CO. INC. US2004034064 (2004)，US2004029920 (2004)，US 2004063761 (2004)，最后還有 US 2006/0111392];苯并二氮雜草衍生物[Merck&Co. INC. W002099388 (2002) ] 本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)2-芳基丙酸衍生物特定類型的單一對(duì)映體R和/或S對(duì)以下顯示抑制活性由IL-8誘導(dǎo)的PMN白細(xì)胞的趨化性和/或由C5 α誘導(dǎo)的PMN白細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化性，這使得這些化合物尤其有用用于與以下這些作用機(jī)制相關(guān)的病理的治療中，如敗血癥、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、黑素瘤、大皰性天皰瘡和類天皰瘡、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，尤其是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、特發(fā)性纖維化、腎小球性腎炎，以及用于預(yù)防和治療由局部缺血和再灌注引起的損傷。例如-W02006/06399公開(kāi)了(R) _2_苯基丙酰胺和(R) _2_苯基丙?；酋０穼?duì)C5 α誘導(dǎo)的PMN趨化性顯示出人意料的強(qiáng)抑制作用。-W002/068377公開(kāi)了(R)_2_芳基丙酸的ω氨合烷基酰胺的全部類型顯示對(duì)C5 α誘導(dǎo)的PMN和單核細(xì)胞的抑制作用，這些化合物中僅有選定類型也對(duì)IL-8誘導(dǎo)的PMN趨化性顯示強(qiáng)抑制活性。-W02005/090295公開(kāi)了 2 (R) - (4_三氟-甲烷-)磺酰氧基苯基)丙酰酰胺能抑制由IL-8與CXCRl和CXCR2膜受體相互作用而誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞(PMN白細(xì)胞)的趨化性激活。-W02005028425公開(kāi)了 2芳基丙酰胺脒衍生物或?qū)?yīng)的單一(R)或(S)對(duì)映體對(duì)由IL-8誘導(dǎo)的PMN趨化性顯示抑制活性。-W02008/075184公開(kāi)了 2芳基_2_氟-丙酸衍生物或單一 R或S對(duì)映體抑制由IL-8誘導(dǎo)的PMN趨化性。發(fā)明概述本申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)特定2-芳基丙酰胺衍生物也是選擇性BI緩激肽拮抗劑。因此所述化合物用于治療基于緩激肽通路BI受體依賴性的病理。發(fā)明詳述作為選擇性BI緩激肽拮抗劑的(R，S)-2-芳基-丙酰胺為式(I)的衍生物及其單一 (R)和⑶對(duì)映體，以及它們的可藥用鹽
權(quán)利要求
1.用于治療和預(yù)防由緩激肽BI受體通路介導(dǎo)的疾病和病癥的式(I)的化合物及其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求I的用于所述用途的化合物，其中Ar選自取代或未取代的苯基、噻吩和吡咯。
3.權(quán)利要求2的用于所述用途的化合物，其中所述Ar是苯基，R在所述Ar的3或4位。
4.權(quán)利要求2的用于所述用途的化合物，其中所述Ar是噻吩-2-基。
5.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中R選自己-I-烯-I-基、2-甲基丙基、環(huán)丙基氨基、取代或未取代的苯基羰基、取代或未取代的噻吩-羰基、取代或未取代的苯基氨基、取代或未取代的I，3-噻唑-2-基-氨基、取代或未取代的1，3_噁唑-2-基-氨基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘-I-基氧基、取代或未取代的萘-2-基氧基、嗎啉-4-基、哌啶-I-基、三氟甲烷磺酰基氧基、C1-C4芳基磺酰基氨基、取代或未取代的苯基橫酸基氣基、取代或未取代的苯基橫酸基氧基。
6.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中B選自H、乙基、2-甲基丙-2-烯-I-基、2-氨基-2-甲基-丙基、取代或未取代的IH-吡唑-4-基、取代或未取代的IH-吡唑-5-基、取代或未取代的噻吩-3-基、取代或未取代的1，3_噻唑-2-基、嘧啶-4-基、取代或未取代的I-H-吡咯-I-基、取代或未取代的4H-1，2，4-三唑-4-基、取代或未取代的吡啶-4-基、吡嗪-2-基、取代或未取代的哌啶-4-基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環(huán)己基、呋喃_2_基-C1-C3-燒基、取代或未取代的哌唳-I-基-C1-C3-燒基、卩比唳-2-基-氛基-C1-C3-燒基、苯基氛基-C1-C3-燒基、環(huán)己基氛基-N-C1-C3-燒基、IH-吡唑-I-基-C1-C3-烷基、吡啶-4-基-C1-C3-烷基、嗎啉-4-基-C1-C3-烷基、吡咯燒-I-基-C1-C3-燒基、(C1-C6-燒基氛基)-C1-C3-燒基、(節(jié)基氛基)C1-C3-燒基、(Cl-C3-燒基氨基)-乙基、-(C1-C4- 二燒基氨基)C1-C3-燒基、2_(叔丁基氨基)-2_氧代乙基；(苯氧基)C1-C3烷基、[(芐基)(甲基氨基)]C1-C3烷基、(3，4- 二甲基苯氧基)-2-，[(二甲基氨基)(4-氟苯基)甲基]氨基；(叔丁氧羰基)氨基乙基羧基]、氨基甲酰基、呋喃-2-脲基。
7.權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中與式I的所述Ar連接的碳原子是R或S構(gòu)型。
8.權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其選自4-(1-氨基-2-氟-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4-(2-氟-I-{[2-(5-甲基-IH-吡唑-I-基)乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4- (2-氟-I-氧代-I- {[2-(卩比唳-2-基氨基)乙基]氨基}丙燒-2-基)苯基二氟甲磺酸酯； 2-氟-N- (2-氨磺酰基噻吩-3-基)-2- (3- {[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 2-氟-N-(2-氨磺?；交?-2-(3-{[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 4-(2-甲基-I-{[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4- (2-甲基-I-氧代-I- {[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； N-(I-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-[5-(苯基羰基)噻吩-2-基]丙酰胺； 2-{4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯基}-N-(I-芐基哌啶-4-基)丙酰胺； 2-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯基}-N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)丙酰胺； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[3-(3-氟苯氧基)苯基]丙酰胺；2-[3-(3-氟苯氧基)苯基]-N-[2-(苯基氨基)乙基]丙酰胺； 2- {4-[ (2,6- 二氯苯基)氨基]苯基} -N-苯基丙酰胺； 2- [3-(環(huán)丙基氨基)苯基]-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2- (3- {[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}苯基)N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2- {4- [ (2，6- 二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基} -N- [2-(嗎啉-4-基)乙基]丙酰胺； 2-{4-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基}-N-[2_(環(huán)己基氨基)丙基]丙酰胺； N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-{3-[3_( 二氟甲氧基)苯氧基]苯基丙酰胺； N_[ (2-卩比咯燒-I-基)乙基]-2-{3-[3_( 二氟甲氧基)苯氧基]苯基}丙酸胺； 3-(I- {[2- (4-氟苯氧基)乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 2- {4-[(丙烷-2-基磺?；?氨基]苯基} -N- (4-叔丁基-I，3-噻唑-2-基)丙酰胺；N- {2-[ (3-甲氧基節(jié)基)(甲基)氨基]乙基} -2- {4-[(丙燒-2-基橫酸基)氨基]苯基丙酰胺； N-(2-甲基丙-2-烯-I-基)-2-[3-(噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰胺； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[3-(噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰胺； 2-{4-[(2，3_ 二甲氧基苯基)氨基]苯基}-Ν-(1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)丙酰胺； 2-{4-[(2，3-二甲氧基苯基)氨基]苯基}-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2_{3_[己-I-烯-I-基]苯基}-N-[2_(丙燒-2-基氨基)乙基]丙酰胺； 2- {3-[己-I-烯-I-基]苯基} -N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； N-(3-乙基-IH-吡唑-5-基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N- [2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-2- (4- {[4-(三氟甲基)-I，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-{2-[(3-甲氧基芐基)(甲基)氨基]乙基}-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N- [2-羥基-3- (3，4- 二甲基苯氧基)丙基]-2- (4- {[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 2-[3-(苯基羰基)苯基]-N-(I，3-噻唑-2-基)丙酰胺； N-環(huán)己基-2- [3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺； N-苯基-2-[3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺； 2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-(吡啶-4-基)丙酰胺； N-氨基甲?；?2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰胺； I-甲基-4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙?；鶀氨基)嘧啶-I-鎗碘化物； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰胺； N-(I-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-[2-(3，5-甲基哌啶-I-基)乙基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；N-[呋喃-2-基(嗎啉-4-基)甲基]_2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-[2-(呋喃-2-基)丙基]_2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 4- (I- {[2-(呋喃-2-基)丙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4-[I-氧代-1-(吡啶-4-基氨基)丙烷-2-基]苯基三氟甲磺酸酯； 4-{1_氧代-1-[4-(吡啶-4-基甲基)丙烷-2-基]氨基}苯基三氟甲磺酸酯；4-(1-{[( 二甲基氨基)(4-氟苯基)甲基]氨基}-I-氧代丙燒-2-基)苯基二氟甲磺酸酯； 4-(1- {[3-[3-甲氧基節(jié)基(甲基)氨基]丙基]氨基-I-氧代丙燒~2~基)苯基二氟甲磺酸酯； 4-[3-(3，4_ 二甲基苯氧基)-2-羥基丙基]氨基-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 2-(3-{[3-甲氧基_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}苯基)-N_(3-乙氧基丙基)丙酰胺； 2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-Ν-(1Η-吡咯-I-基)丙酰胺； N' -{2-[3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)苯基]丙酰基}呋喃-2-碳酰肼； 2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； N-乙基-2- (3- {[3-甲氧基-5- ( 二氟甲基)苯基]氨基}苯基)丙酰胺； 2-{3-[ (3-甲氧基-5- ( 二氟甲基)苯基)氨基]苯基} -N-[2-(節(jié)基氨基)乙基]丙酰胺； N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-[3-{[3-甲氧基_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}苯基]丙酰胺； N-(2-氨基環(huán)己基)-2-[3-{[3_甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基]丙酰胺； 3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-(萘-I-基氧基苯基)丙?；鵠氨基丙酸甲酯； N- [2-(節(jié)基氨基)乙基]-2- [4-(萘-I-基氧基)苯基]丙酸胺； N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-2-[4-(萘-I-基氧基)苯基]丙酰胺； N-[3-(環(huán)己基氨基)丙基]-2-[4-(萘-I-基氧基)苯基]丙酰胺； 2-[4-(萘-I-基氧基)苯基]-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丙酰胺； 2-[4-(萘-I-基氧基)苯基]-N-[2-(I-甲基吡咯烷-2-基)乙基]丙酰胺； N- [2-(乙酰氨基)乙基]-2- [4-(萘-I-基氧基)苯基]丙酰胺； 2- [4-(萘-I-基氧基)苯基]-N- [2-(嗎啉-4-基)乙基]丙酰胺； 2- [4-(哌啶-I-基)苯基]-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； N-{2-[I-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}-2-(4-{[2-(1H-吡咯-I-基)苯基]氨基}苯基)丙酰胺； 2- {4- [ (4-氟苯基)氨基]苯基} -N-(吡啶-4-基)丙酰胺； 2- [4- (4-氟苯氧基)苯基]-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2- [3-(萘-I-基氧基)苯基]-N-(吡啶-4-基)丙酰胺；2- {3- [ (4-氟苯基)氨基]苯基} -N-(批唳-4-基)丙酰胺； 2- [4- (4-氟苯氧基)苯基]-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺； 2-{3-[ (2, 2- 二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-5_基)氨基]苯基}丙酰胺； 2- [4-(哌啶-I-基)苯基]-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺； 2-(4-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}苯基)4-(4!1-1，2，4-三唑-4-基)丙酰胺； 2-{4-[ (2, 2- 二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-5_基)氨基]苯基}丙酰胺； N-(吡啶-4-基)-2- [4-(喹啉-3-基氨基)苯基]丙酰胺； 4-{I-[ (3, 5-二氯-2-氨磺?；交?氨基]-I-氧代丙燒-2-基}苯基-2-氯苯磺酸 酷； 2-[4-{[2-(1Η-吡咯-I-基)苯基]-N-(吡啶-4-基)丙酰胺。
9.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其用于預(yù)防和/或治療由神經(jīng)系統(tǒng)任何水平的損傷所引起的中樞疼痛綜合征、手術(shù)后疼痛綜合征、骨和關(guān)節(jié)疼痛、重復(fù)運(yùn)動(dòng)疼痛、牙痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛、圍手術(shù)期疼痛、慢性疼痛、痛經(jīng)、與絞痛相關(guān)的疼痛和炎性疼痛。
10.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其用于預(yù)防和/或治療與以下相關(guān)的疼痛胰腺炎、膀胱炎、腎絞痛、后皰疹性神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、骨關(guān)節(jié)炎、肌肉痛、纖維肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病和痛風(fēng)。
11.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中所述氣道過(guò)度活動(dòng)癥和與氣道疾病相關(guān)的炎性事件選自哮喘、支氣管縮窄、職業(yè)性哮喘、病毒或細(xì)菌加劇的哮喘、非過(guò)敏性哮喘、“嬰兒喘鳴綜合征”、慢性阻塞性肺病和肺塵埃沉著病。
12.權(quán)利要求11的用于所述用途的化合物，其中所述慢性阻塞性肺疾病包括氣腫、ARDS、支氣管炎、肺炎、過(guò)敏性和血管舒縮性鼻炎。
13.權(quán)利要求11的用于所述用途的化合物，其中所述肺塵埃沉著病包括礬土沉著病、矽肺病、石棉沉著病、肺石末沉著病、駝鳥毛塵肺、鐵末入肺病、煙草中毒和棉屑沉著病。
14.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其用于治療由燒傷、扭傷和骨折引起的水腫，腦水腫，血管性水腫,糖尿病性血管病變,糖尿病性神經(jīng)病,糖尿病性視網(wǎng)膜病，與胰島炎相關(guān)的糖尿病癥狀。
15.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中所述炎性腸病包括克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和葡萄膜炎。
16.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中所述炎性皮膚病是銀屑病和濕疹。
17.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中所述心血管疾病是高血壓心臟衰竭、缺血性心臟病。
18.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥選自前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、乳腺癌；軟骨肉瘤、結(jié)直腸腫瘤、腦腫瘤和骨髓瘤。
19.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茲海默病、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化。
20.式(I)的化合物及其可藥用鹽，
21.權(quán)利要求20的化合物，其中Ar選自取代或未取代的苯基、噻吩和吡咯。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述Ar是苯基，R在所述Ar的3或4位。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述Ar是噻吩-2-基。
24.權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的化合物，其中R選自己-I-烯-I-基、2-甲基丙基、環(huán)丙基氨基、取代或未取代的苯基羰基、取代或未取代的噻吩-羰基、取代或未取代的苯基氨基、取代或未取代的1，3-噻唑-2-基-氨基、取代或未取代的1，3-噁唑-2-基-氨基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘-I-基氧基、取代或未取代的萘-2-基氧基、嗎啉-4-基、哌啶-I-基、三氟甲烷磺酰基氧基、C1-C4芳基磺酰基氨基、取代或未取代的苯基磺?；被?、取代或未取代的苯基磺酰基氧基。
25.權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)的化合物，其中B選自H、乙基、2-甲基丙-2-烯-I-基、2-氨基-2-甲基-丙基、取代或未取代的IH-吡唑-4-基、取代或未取代的IH-吡唑-5-基、取代或未取代的噻吩-3-基、取代或未取代的I，3-噻唑-2-基、嘧啶-4-基、取代或未取代的I-H-吡咯-I-基、取代或未取代的4H-1，2，4-三唑-4-基、取代或未取代的吡啶-4-基、吡嗪-2-基、取代或未取代的哌啶-4-基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環(huán)己基、呋喃-2-基-C1-C3-烷基、取代或未取代的哌啶-1 -基-C1-C3-烷基、卩比唳-2-基-氛基-C1-C3-燒基、苯基氛基-C1-C3-燒基、環(huán)己基氛基-N-C1-C3-燒基、IH-吡唑-I-基-C1-C3-烷基、吡啶-4-基-C1-C3-烷基、嗎啉-4-基-C1-C3-烷基、吡咯燒-I-基-C1-C3-燒基、(C1-C6-燒基氛基)-C1-C3-燒基、(節(jié)基氛基)C1-C3-燒基、(Cl-C3-燒基氨基)-乙基、-(C1-C4- 二燒基氨基)C1-C3-燒基、2_(叔丁基氨基)-2_氧代乙基；(苯氧基)C1-C3烷基、[(芐基)(甲基氨基UC1-C3烷基、(3，4-二甲基苯氧基)-2-，[(二甲基氨基)(4-氟苯基)甲基]氨基；(叔丁氧羰基)氨基乙基羧基]、氨基甲?；?、呋喃-2-脲基。
26.權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)的化合物，其選自4-(2-甲基-I-{[2-(叔丁基氨基)-2_氧代乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯和4-(2-甲基-I-氧代-I- {[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯·
27.權(quán)利要求20至26中任一項(xiàng)的化合物，其中與式(I)的所述Ar連接的碳原子是R或S構(gòu)型。
28.藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑和/或稀釋劑混合的權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了(R，S)2-芳基-丙酰胺衍生物或其單一對(duì)映體(R)和(S)，它們用于治療或預(yù)防癥狀和疾病，如與緩激肽B1通路相關(guān)的疼痛和炎癥。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102656140SQ201080053832
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者安德烈亞·貝卡里, 安德烈亞·阿拉米尼, 詹盧卡·比安基尼, 阿萊西奧·莫里科尼 申請(qǐng)人:多姆皮公司