專利名稱：使用ck2調節(jié)劑的組合治療的制作方法
使用CK2調節(jié)劑的組合治療
相關申請
本申請要求于2009年7月23日提交的美國臨時申請No. 61/228，121，于2009年 11月17日提交的美國臨時申請No. 61Λ62，079和于2010年1月7日提交的美國專利申請 No. 12/684, 053的優(yōu)先權，上述每個的內容據(jù)此全文以引用的方式并入。技術領域
本申請通常涉及腫瘤性病癥的組合治療方法及組合藥物組合物。進一步地，本申請通常涉及治療或緩解疼痛、炎性病癥、自身免疫性病癥或傳染性病癥的方法。
組合治療可以通過附加或協(xié)同治療作用來提高藥物活性劑的療效。通常情況下， 協(xié)同治療導致療效更佳。
組合治療方式具有高度的可取性，這種方式允許使用比常規(guī)的單一治療方式低劑量的藥劑(如化療劑)，同時能夠保持療效。這種組合治療可導致不良副作用的頻度和/或嚴重程度的減少，并且提高患者的生活質量。減少副作用發(fā)生率的進一步益處包括提高患者的依從性、減少需要住院治療不良反應的數(shù)目以及減少治療與不良反應相關的疼痛所需的止痛劑的施用。
在劑量限制性毒性不是問題的情況下，組合治療還可以使以正常或更高劑量施用的藥劑(如化療劑)的治療作用最大化。這種組合治療除了能提高療效外還可以減少抗藥性的產(chǎn)生，如在癌癥、疼痛、炎癥、自身免疫性或傳染性病癥的治療中。
目前的癌癥治療通常涉及手術、化療、放射療法的治療或這些方法的組合。每種主要的治療方法都有很大的局限性。例如，手術可能無法徹底清除腫瘤性組織，并且不能用于治療一些播散性腫瘤癥候，如急性淋巴細胞性白血病，而放射療法只有在受照射的腫瘤性組織對輻射顯示出比正常組織高的敏感性時才是有效的，并且往往會導致嚴重的副作用。
雖然有多種化療劑可供使用，但幾乎所有的化療劑都是毒性的，并且化療經(jīng)常會產(chǎn)生嚴重的且往往是危險的副作用。常見的副作用包括嚴重的惡心和嘔吐、骨髓抑制、免疫抑制、血細胞減少(包括，例如貧血、中性粒細胞減少和血小板減少癥)、疼痛和疲勞。別的副作用包括惡病質、粘膜炎、脫發(fā)、皮膚并發(fā)癥(包括過敏反應，例如瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫)以及神經(jīng)系統(tǒng)、肺、心臟、生殖及內分泌并發(fā)癥。
與化療劑相關的副作用通常是限定藥劑的劑量限制性毒性(DLT)的主要因素，并且處理由化療和放射療法誘導的不利副作用在癌癥治療的臨床管理中具有重大意義。此外，許多腫瘤細胞對化療劑具有抗藥性或通過多藥抗性對化療劑產(chǎn)生抗藥性。
式I化合物(如本文中所示)在先前已被報導能有效地抑制腫瘤發(fā)展、減少促炎性信號傳導和阻斷感染。參見美國系列號11/849，230 (2007年8月31日提交)。
發(fā)明概述
本申請?zhí)峁┗衔?、組合物和使用式I化合物治療腫瘤性病癥的組合治療方法。 進一步地，本申請通常涉及治療或緩解疼痛或炎性、自身免疫性或傳染性病癥的方法。已發(fā)現(xiàn)使增殖細胞與同式I化合物組合的常用抗癌劑接觸提供抑制細胞增殖的協(xié)同作用。進一步地，本申請的化合物與有效治療疼痛或炎性、自身免疫性或傳染性病癥的治療劑的組合提供協(xié)同作用。
在一方面，本申請公開了預防、治療或緩解腫瘤性病癥的方法，包括對需要該方法的受試者施用治療有效量的式I化合物
權利要求
1. 一種治療或緩解腫瘤性病癥的方法，包括對需要所述方法的受試者施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或酯， 其中Z5是N或CR6a;每個R6A、R6B、R6D和R8獨立地為H或任選取代的C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、 C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8?；?、C2-C8雜?；6-C10芳基、C5-C12 雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，或者每個 R6A、R6b> R6d 和 R8 獨立地為鹵基、CF3、CFN、OR、NR2, NROR, NRNR2, SR、SOR、SO2R, S02NR2,NRS02R,NRCONR2、NRC00R、NRCOR、CN、C00R、羧基生物電子等排體、C0N&、00CR、COR 或 NO2,每個R9獨立地為任選取代的C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、 C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8酰基、C2-C8雜酰基、C6-C10芳基、C5-C12雜芳基、C7-C12 芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，或者每個 R9 獨立地為鹵基、OR、NR2, NR0R、NRNR2, SR、SOR、SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC00R、NRCOR、CN、C00R、CONR2, 00CR、COR 或 N02，其中每個R獨立地為H或C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8 炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8酰基、C2-C8雜?；?、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，且其中相同原子上或相鄰原子上的兩個R可連接以形成任選含一個或多個N、0或S的 3-8員環(huán)；且每個R基團以及由將兩個R基團連接在一起形成的每個環(huán)任選經(jīng)一個或多個選自以下的取代基取代鹵基、=0、= N-CN、= N-0R，、= NR，、OR，、NR，2、SR，、SO2R'、SO2NR' 2、 NR' SO2R'、NR' CONR' 2、NR' C00R'、NR' COR'、CN、C00R'、CONR' 2、00CR'、COR'禾Π NO2,其中每個R’獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6?；?、C2-C6雜酰基、C6-C10 芳基、C5-C10雜芳基、C7-12芳基烷基或C6-12雜芳基烷基，上述每個任選經(jīng)一個或多個選自以下的基團取代商基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6?；1-C6雜?；⒘u基、氨基禾口 = 0 ；且其中兩個R’可連接以形成任選含最多三個選自N、0和S的雜原子的3-7員環(huán)； η是0至4 ；且 P是 至4 ；和抗癌劑，所述抗癌劑選自Akt抑制劑、HDAC抑制劑、Hsp90抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/ mTOR抑制劑、PI3K抑制劑和靶向腫瘤/癌抗原的單克隆抗體，從而治療或緩解所述腫瘤性病癥。
2 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中式I化合物具有如下結構化合物K，或其藥學上可接受的鹽或酯。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述抗癌劑選自1，3_二氫-l-(l-G4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔單抗。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述腫瘤性病癥是癌癥。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述癌癥是造血系統(tǒng)癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、 腎癌、胰腺癌、肝癌、心臟腫瘤、骨骼癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、腦癌、眼癌、淋巴結癌、心臟腫瘤、睪丸癌或卵巢癌。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中同時施用所述式I化合物和所述抗癌劑。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中同時和分開施用所述式I化合物和所述抗癌劑。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中順序地施用所述式I化合物和所述抗癌劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中先于所述抗癌劑施用所述式I化合物。
10.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中晚于所述抗癌劑施用所述式I化合物。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述受試者是人。
12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物和所述抗癌劑至少提供附加的抗癌作用。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物和所述抗癌劑提供協(xié)同的抗癌作用。
14.一種抑制系統(tǒng)中的細胞增殖的方法，包括對所述系統(tǒng)施用有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或酯， 其中Z5是N或CR6a;每個R6A、R6B、R6D和R8獨立地為H或任選取代的C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8?；?、C2-C8雜酰基、C6-C10芳基、C5-C12 雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，或者每個 R6A、R6b> R6d 和 R8 獨立地為鹵基、CF3、CFN、OR、NR2, NROR, NRNR2, SR、SOR、SO2R, S02NR2,NRS02R,NRCONR2、NRC00R、NRCOR、CN、C00R、羧基生物電子等排體、C0N&、00CR、COR 或 NO2,每個R9獨立地為任選取代的C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、 C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8?；?、C2-C8雜酰基、C6-C10芳基、C5-C12雜芳基、C7-C12 芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，或者每個 R9 獨立地為鹵基、OR、NR2, NR0R、NRNR2, SR、SOR、SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC00R、NRCOR、CN、C00R、CONR2, 00CR、COR 或 N02，其中每個R獨立地為H或C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8 炔基、C2-C8雜炔基、C1-C8酰基、C2-C8雜?；?、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，且其中相同原子上或相鄰原子上的兩個R可連接以形成任選含一個或多個N、0或S的 3-8員環(huán)；且每個R基團以及由將兩個R基團連接在一起形成的每個環(huán)任選經(jīng)一個或多個選自以下的取代基取代鹵基、=0、= N-CN、= N-0R，、= NR，、OR，、NR，2、SR，、SO2R'、SO2NR' 2、 NR' SO2R'、NR' CONR' 2、NR' C00R'、NR' COR'、CN、C00R'、CONR' 2、00CR'、COR'禾Π NO2,其中每個R’獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6酰基、C2-C6雜?；?、C6-C10 芳基、C5-C10雜芳基、C7-12芳基烷基或C6-12雜芳基烷基，上述每個任選經(jīng)一個或多個選自以下的基團取代商基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6?；1-C6雜?；?、羥基、氨基禾口 = 0 ；且其中兩個R’可連接以形成任選含最多三個選自N、0和S的雜原子的3-7員環(huán)； η是0至4 ；且 P是 至4 ；和抗癌劑，所述抗癌劑選自Akt抑制劑、HDAC抑制劑、Hsp90抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/ mTOR抑制劑、PI3K抑制劑和靶向腫瘤/癌抗原的單克隆抗體；從而抑制細胞增殖。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述系統(tǒng)是細胞、組織或受試者。
16.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述式I化合物具有如下結構
17.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述抗癌劑選自1，3-二氫-1-(1-((4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)-甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔單抗。
18. 一種藥物組合物，包含式I化合物
19.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述式I化合物具有如下結構化合物K，或其藥學上可接受的鹽或酯。
20.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述藥劑選自1，3_二氫-l-(l-G4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔單抗。
21.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中藥劑選自1，3_二氫-l-(l-G4-(6-苯基-IH-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2H-苯并咪唑_2_酮、 帕比司他、17-DMAG、BEZ-235、LY^4002、PI-103、渥曼青霉素和西妥昔單抗。
22.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物具有式II、III、IV、V或VI的結構
23.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中式I化合物具有式II、III、IV、V或VI的結構
全文摘要
本申請通常涉及用于治療腫瘤性、炎性、自身免疫性或傳染性病癥的化合物、組合物及組合治療方法。
文檔編號A61K31/519GK102497862SQ201080041256
公開日2012年6月13日 申請日期2010年7月7日 優(yōu)先權日2009年7月23日
發(fā)明者C·B·普洛菲特, C·B·霍, D·德雷金, J·R·布雷薩斯, K·安德雷斯, S·奧布瑞恩, W·G·賴斯 申請人:賽林藥物股份有限公司