專利名稱：用于治療腫瘤的藥物聯合制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗-腫瘤劑和脂肪酸衍生物的藥物聯合制劑，其用于治療哺乳動物受試者中的腫瘤。本發(fā)明也涉及用于治療哺乳動物受試者中的腫瘤的方法。本發(fā)明進一步涉及用于治療損傷，尤其是胃腸道損傷，包括粘膜炎如由抗-腫瘤劑誘導的口炎的組合物和方法。
背景技術：
腫瘤病在整個世界被認為是嚴重和常常威脅生命的狀況。這些腫瘤病一直且持續(xù)為全世界研究努力的主題，所述努力是針對在患有該病的患者的治療中有效的治療劑的鑒定。存在治療腫瘤病的許多抗-腫瘤劑。例如，5-氟尿嘧啶(以下稱為"5-FU")是具有嘧啶類似物結構的抗代謝物，其用作腫瘤病治療中的藥物。其主要應用是在胃腸道癌癥如胃癌、結腸癌、直腸癌和胰腺癌中。其它應用例如在肝癌、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌中。化療劑5-FU主要充當胸苷酸合酶抑制劑。胸苷酸合酶抑制劑包括5-FU、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、氟尿苷等等。已知替加氟在活體中激活時釋放5-FU。已知5-FU具有嚴重的問題，即 5-FU在活體中的延長存在引起消化器官如口腔和腸中的損傷。接受單獨5-FU連續(xù)靜脈輸注的患者常常經歷那些損傷。順鉬、順氯氨鉬或II順氯氨鉬(II) (CDDP)是基于鉬的化療藥物，其用于治療各種類型的癌癥，包括睪丸腫瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道癌、宮頸癌、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤和生殖細胞腫瘤。其為抗-癌癥藥物類的第一成員，所述藥物現在也包括卡鉬、奈達鉬和奧沙利鉬。這些鉬復合物在體內反應、與DNA結合并引起DNA交聯，這最終觸發(fā)凋亡(程序性細胞死亡)。一般地，這些抗-腫瘤劑的嚴重的副作用限制劑量逐步增加并防止實現更好的治療效果。為了改進治療效果，提出了多種藥物的一些聯合制劑，所述藥物具有不同的機制和不同的副作用。但是，仍強烈期望更有效的藥物和治療方法以使癌癥患者的存活時間得以進一步延長以及使癌癥患者的QOL得以改進。前列腺素類(下文稱為PG(S))是脂肪酸衍生物，為有機羧酸類的成員，其包含在人或其它哺乳動物的組織或器官中，并且展示出寬范圍的生理活性。天然發(fā)現的PGs (初級 PGs) 一般地具有式(A)中示出的前列腺烷酸骨架
權利要求
1.藥物聯合制劑，其包含(a)藥學上有效量的抗-腫瘤劑，其選自烷化劑、抗代謝物、抗生素、植物堿、分子靶向藥物、激素、鉬復合物、反義物、抗體和RNAi，*(b)藥學上有效量的由式(I)表示的脂肪酸衍生物
2.權利要求1所述的聯合制劑，其中Ra被單或二鹵素取代。
3.權利要求1所述的聯合制劑，其中Z是C=0。
4.權利要求1所述的聯合制劑，其中B是-CH2-CH2-,Ra被單或二鹵素取代。
5.權利要求1所述的聯合制劑，其中B是-CH2-CH2-并且Z是C=0。
6.權利要求1所述的聯合制劑，其中B是-CH2-CH2-、Z是C=O并且Ra被單或二鹵素取代。
7.權利要求1所述的聯合制劑，其中B是-CH2-CH2-并且Ra被單或二氟取代。
8.權利要求1所述的聯合制劑，其中Z是C=O并且Ra被單或二氟取代。
9.權利要求1所述的聯合制劑，其中B是-CH2-CH2-、Z是C=O并且Ra被單或二氟取代。
10.權利要求1所述的聯合制劑，其中L是氧代、M是氫或羥基、N是氫、B 是-CH2-CH2-并且Ra被單或二鹵素取代。
11.權利要求1所述的聯合制劑，其中L是氧代、M是氫或羥基、N是氫、Z是C=0、Ra被單或二鹵素取代。
12.權利要求1所述的聯合制劑，其中L是氧代、M是氫或羥基、N是氫、B是-CH2-CH2-、 Z是C=O并且Ra被單或二鹵素取代。
13.權利要求1所述的聯合制劑，其中L是氧代、M是氫或羥基、N是氫、B是-CH2-CH2-、 R1是飽和或不飽和的二價低級或中級脂族烴并且Ra被單或二氟取代。
14.權利要求1所述的聯合制劑，其中L是氧代、M是氫或羥基、N是氫、B是-CH2-CH2-、 Z是C=0、R1是飽和或不飽和的二價低級或中級脂族烴并且Ra被單或二氟取代。
15.權利要求1所述的聯合制劑，其中所述脂肪酸衍生物是(-)-7-K2RJaR，5R， 7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊[b]吡喃_5_基]庚酸、(-)-7-K2R， 4aR, 5R，7aR) -2- [ (3S) _1，1_ 二氟_3_甲基戊基]-2-羥基-6-氧代八氫環(huán)戊[b]吡喃_5_基}庚酸或(_)-7-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸或其官能衍生物。
16.權利要求1所述的聯合制劑，其中所述抗-腫瘤劑是5-FU或替加氟。
17.權利要求1所述的聯合制劑，其中所述抗-腫瘤劑是順鉬。
18.權利要求1所述的聯合制劑，其中將聯合制劑的組分同時地、單獨地或順序地施用。
19.權利要求1-18的任一項所述的聯合制劑，其用于治療腫瘤。
20.商業(yè)包裝，其包含根據權利要求1至19的任一項的聯合制劑，連同用于在腫瘤的治療中同時、單獨或順序應用該聯合制劑的說明書。
21.藥物組合物，其用于治療哺乳動物受試者中由抗-腫瘤劑誘導的損傷，其包含a藥學上有效量的由式(I)表示的脂肪酸衍生物
22.權利要求21所述的組合物，其中所述損傷是胃腸道損傷。
23.權利要求22所述的組合物，其中所述胃腸道損傷是粘膜炎。
24.權利要求23所述的組合物，其中所述粘膜炎是口炎。
25.藥物組合物，其用于治療哺乳動物受試者中的粘膜炎，其包含藥學上有效量的由式(I)表示的脂肪酸衍生物
全文摘要
本發(fā)明公開了藥物聯合制劑，其包含(a)抗-腫瘤劑和(b)由式(I)表示的脂肪酸衍生物。本發(fā)明的聯合制劑用于哺乳動物受試者中腫瘤的治療。本申請也提供用于治療損傷、尤其是胃腸道損傷包括由抗-腫瘤劑誘導的粘膜炎的組合物和方法，其包含式(I)的脂肪酸衍生物。
文檔編號A61K45/00GK102481302SQ20108004109
公開日2012年5月30日 申請日期2010年9月16日 優(yōu)先權日2009年9月16日
發(fā)明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司