專利名稱：鈉-質(zhì)子交換蛋白抑制劑和二氫-1,3,5-三嗪胺衍生物的組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鈉-質(zhì)子交換蛋白抑制劑和二氫-1，3，5-三嗪胺衍生物的組合產(chǎn)品， 其可用于治療和/或預(yù)防由缺血和/或再灌注誘導(dǎo)的病變、尤其是心臟和腎臟的并發(fā)癥。
背景技術(shù)：
心肌缺血被定義為需氧和供氧之間的不平衡。這種不平衡導(dǎo)致心臟功能紊亂。在絕大多數(shù)情況下，心肌缺血是由于循環(huán)至心肌組織的冠脈血液不足而引起，因而使心肌細(xì)胞的喪失了氧供應(yīng)或大幅度減少其氧供應(yīng)。這種缺血可能是由于血管的梗阻(血栓形成)、 動(dòng)脈的內(nèi)徑減小(狹窄)或冠脈血流量的降低(灌注不足)，諸如在與帶有內(nèi)毒素休克的重癥膿毒癥相關(guān)的循環(huán)功能不全的情況中。在這方面，應(yīng)當(dāng)注意重癥膿毒癥還導(dǎo)致直接抑制心肌的血液動(dòng)力功能障礙(haemodynamic dysfunction) 0然而，目前尚不清楚在由循環(huán)細(xì)胞因子造成的心肌功能降低、灌注不足或心肌抑制中的占主導(dǎo)的機(jī)制。梗死是缺血主要的后果之一。術(shù)語“梗死”描述的是由組織壞死局限的病灶。因而，由于心肌細(xì)胞死亡，心肌梗死導(dǎo)致心臟的部分破壞。心肌梗死是非常常見的事件。例如， 據(jù)估計(jì)每年在法國有約180 000至200 000人受該病侵襲，主要發(fā)生于男性。它主要發(fā)生在有心臟血管風(fēng)險(xiǎn)因素諸如煙草消耗、肥胖、糖尿病、高脂血或高血壓的個(gè)體中。對(duì)于心肌收縮功能的恢復(fù)和對(duì)于患者的長期預(yù)后而言心肌梗死的程度是一個(gè)決定因素。急性心肌梗死(AMI)是一個(gè)絕對(duì)的心臟病學(xué)急癥，其涉及包括急性期治療的專門的醫(yī)藥和醫(yī)院服務(wù)的安排，所述急性期治療的目的為對(duì)局部缺血心肌進(jìn)行再灌注，并預(yù)防和/或限制經(jīng)常在第一個(gè)小時(shí)或第一天導(dǎo)致患者死亡的與梗死相關(guān)的可能的并發(fā)癥。再灌注被定義為在缺血組織中重新建立足夠的血液循環(huán)，使得氧需求和供應(yīng)之間再次建立起平衡。冠脈血流完全中斷期間的再灌注通常通過將閉塞的動(dòng)脈解除閉塞而完成。盡管再灌注毫無疑問地保護(hù)心肌細(xì)胞免于由持續(xù)缺血導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，但還是在收縮功能(心肌閃電狀發(fā)病(myocardial sideration))、心律(發(fā)生心率失常)和組織灌注(“無復(fù)流(reflow)”)方面伴有有害作用。最近的數(shù)據(jù)甚至表明再灌注反而還可以殺死一些被再灌注的細(xì)胞(再灌注壞死)。在心肌梗死的再灌注期間，屬于不同的治療學(xué)分類的藥物例如血小板聚集抑制齊U，諸如乙酰水楊酸、阻滯劑、轉(zhuǎn)換酶抑制劑(CEI)或他汀類藥物，對(duì)患者的預(yù)后具有有益的作用。然而，這些藥物或目前可用的其他藥物中沒有一種在再灌注期間施用能夠限制心肌梗死的面積。局部缺血狀態(tài)還可導(dǎo)致其他器官正常功能的損害，諸如腎臟(Zhao，Jing ；Dong, 等人.Guoji Bingli Kexue Yu Linchuang Zazhi (2007),27(6),539-544)或腦(Zhu, Xia-Ling, Neuroscience Letters,2009)。近年來，多個(gè)臨床前研究已證實(shí)鈉-質(zhì)子交換蛋白(NHE)抑制劑在心臟灌注不足狀況中保護(hù)處于被急性缺血事件的發(fā)作破壞的風(fēng)險(xiǎn)中的心臟組織的能力。NHE抑制劑對(duì)心臟組織的保護(hù)涉及由灌注不足引起的任何種類的損害或病變、由心律失常至心肌的過收縮 (hypercontraction)以及功能的暫時(shí)喪失至心臟組織壞死，其伴有不可逆的損害。鈉-質(zhì)子交換蛋白(NHE)在急性缺血病癥中具有重要的作用。這些NHE抑制劑的作用機(jī)制在于它們減少了由于胞內(nèi)酸化而激活的NHE所導(dǎo)致的向灌注不足的組織中流入的鈉離子增加。這延緩了這些組織中鈉的過度累積。由于在心臟組織中鈉和鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)相偶聯(lián)，這潛在的防止了致命的心臟細(xì)胞鈣超載。此外，歐洲專利EP 1 250 3 公開了以下通式(I)的二氫-1，3，5-三嗪胺衍生
物
權(quán)利要求
1.組合產(chǎn)品，其包含鈉-質(zhì)子交換蛋白(NHE)抑制劑和式(I)化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中R5是氫。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中R5和R6-與它們所連接的碳原子一起形成m-元環(huán)(m為3至8)，其任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子，且可被氨基、羥基、硫基、鹵素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基 (C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，-或者與碳原子一起形成C10-C30多環(huán)基團(tuán)，其任選被氨基、羥基、硫基、鹵素、烷基 (C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基 (C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中R5是被氨基、羥基、硫基、鹵素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代的烷基(C2-C20)基團(tuán)。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中R5和R6選自烷基(C1-C20)基團(tuán)，其任選被氨基、 羥基、硫基、鹵素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代。
6.依據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中R6是烷基(C1-C20)基團(tuán)。
7.依據(jù)權(quán)利要求6的組合產(chǎn)品，其中R6是甲基。
8
9.依據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中Rl和/或表示烷基(C1-C20)基團(tuán)。
10.依據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中Rl和R2表示甲基。
11.依據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中R3和/或R4表示氫原子。
12.依據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其特征為式(I)化合物是式(Ia)化合物或其互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體和/或其可藥用鹽
13.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中NHE抑制劑是卡立泊來德或其可藥用ik ο
14.藥物組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品。
15.用于治療和/或預(yù)防與缺血和/或再灌注相關(guān)的損害、障礙或疾病的依據(jù)權(quán)利要求 1至13中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品。
16.用于治療和/或預(yù)防心臟、腎臟或腦并發(fā)癥的依據(jù)權(quán)利要求15的組合產(chǎn)品。
17.用于治療和/或預(yù)防心律失常、心肌梗死或心功能不全的依據(jù)權(quán)利要求16的組合
全文摘要
本發(fā)明涉及鈉-質(zhì)子交換蛋白抑制劑和二氫-1,3,5-三嗪胺衍生物的組合產(chǎn)品，其可用于治療和/或預(yù)防由缺血和/或再灌注誘導(dǎo)的病變、尤其是心臟和腎臟的并發(fā)癥。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102470138SQ201080032082
公開日2012年5月23日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日
發(fā)明者D·克拉沃, D·梅桑若, X·勒韋爾夫 申請人:默克專利有限公司