專利名稱：因子xi對炎癥反應的調節(jié)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供通過對動物給藥因子XI調節(jié)劑來調節(jié)炎癥反應的方法、化合物和組合物。
背景技術：
因子 XI因子XI在肝臟中合成，是凝血級聯“內源性途徑”的成員之一，其最終使凝血酶活化以阻止血液損失。該內源性途徑由因子XII活化為XIIa而觸發(fā)。因子XIIa將因子XI 轉化為因子XIa，因子XIa將因子IX轉化為因子IXa。因子DCa與其輔因子VIIIa結合，將因子X轉化為因子)(a。因子敘結合因子Va而將凝血酶原(因子II)活化為凝血酶(因子 IIa)。因子XI缺乏(也稱為血漿促凝血酶原前體(PTA)缺乏、Rosenthal綜合征和C型血友病)是一種具有出血傾向的常染色體隱性遺傳病。大多數因子XI缺乏的患者不會自發(fā)地出血，但是在外傷后會出現嚴重出血。低水平的因子XI也會出現在其他疾病狀況中， 包括Noonan綜合征。炎癥炎癥是機體對物理、化學或生物刺激導致的損傷或異常刺激產生應答的一種復雜生物學過程。炎癥是機體試圖擺脫損傷或刺激以及機體受累組織開始愈合的保護性過程。對損傷或刺激產生炎癥反應的臨床體征為發(fā)紅(rubor)、發(fā)熱(calor)、腫脹 (tumor)、疼痛(dolor)和/或組織功能喪失(functio laesa)。導致發(fā)紅和發(fā)熱的原因是， 血管擴張引起處于核心體溫的血液向炎癥組織部位的供應增加。導致腫脹的原因是，在炎癥組織部位的血管通透性改變和蛋白和體液的蓄積。導致疼痛的原因是，在炎癥組織部位釋放的刺激神經末稍的化學物質(例如，緩激肽)。功能喪失可能由多種原因導致。目前認為炎癥是對損傷或刺激產生的一類非特異性免疫應答。炎癥反應具有細胞組分和滲出性組分。在細胞組分中，損傷或刺激部位存在的固有巨噬細胞通過釋放如 TNFa、INFa、IL-1、IL-6、IL-12、IL-18等的炎癥介質啟動炎癥反應。隨后白細胞被募集進入炎癥組織區(qū)域并行使多種功能，如其他細胞介質的釋放、噬菌作用、酶顆粒的釋放以及其他功能。滲出性組分包括含蛋白的血漿液體從血管向炎癥組織部位轉移。炎癥介質如緩激肽、一氧化氮和組胺導致血管變寬、血管中的血流減慢和血管通透性增加，使得液體和蛋白能夠向組織移動。生化級聯被活化以放大炎癥反應(例如，對感染產生響應的補體系統、 對因燒傷或外傷引起的壞死產生響應的纖維蛋白溶解和凝結系統、維持炎癥的激肽系統)(Robbins Pathologic Basis of Disease, Philadelphia, W. B Saunders Company)。炎癥可以是急性的或慢性的。急性炎癥發(fā)病非常迅速、很快加重且在數日至數周后迅速和徹底的消除。慢性炎癥起病或急或緩，其可持續(xù)數周、數月或數年且終點不明確。 當損傷或刺激或因其存在導致的產物持續(xù)存在于損傷或刺激部位，且機體的免疫應答不足以應對其作用時，將導致慢性炎癥。盡管通常情況下炎癥反應有助于機體清除損傷或刺激，但在某些情況下其可以導致機體損傷。在某些情況下，機體的免疫應答會在機體未出現損傷或刺激的情況下不恰當的觸發(fā)炎癥反應。在這些被歸類為自身免疫病的情況下，機體攻擊自身組織導致其自身組織損傷。用于減輕炎癥的治療藥物包括非留體抗炎藥(NSAIDS)和疾病改善型藥物。多數這些藥物都會產生有害的副作用。例如，NSAIDS最常見的副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、 食欲減退、皮疹、頭暈、頭痛和困倦。NSAIDS還可以引起體液滯留，導致水腫。最嚴重的副作用為腎衰竭、肝衰竭、潰瘍以及損傷或手術后出血時間延長。因此，需要找到一種針對炎癥的替代療法，使之在臨床性質方面更具吸引力。目前對因子XI在炎癥中的作用知之甚少，使其成為被關注的研究靶點。新興的反義技術是用于減少某些基因產物表達的有效手段，因此其可能在針對因子XI調節(jié)的若干治療、診斷和研究方面的應用具有獨特作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供能夠調節(jié)動物中因子XI的mRNA和/或蛋白水平的方法、化合物和組合物。本發(fā)明提供能夠調節(jié)動物中因子XI的HiRNA和/或蛋白水平的方法、化合物和組合物，以調節(jié)動物中的炎癥反應。本發(fā)明還提供對動物給藥治療有效量的靶向作用于因子XI 的化合物的方法、化合物和組合物，以改善動物的炎癥疾??；治療具有患炎癥疾病風險的動物；抑制因子XI在患有炎癥疾病動物中的表達；以及降低動物患炎癥疾病的風險。在某些實施方式中，因子XI特異性抑制劑調節(jié)(即，降低)因子XI的mRNA和/ 或蛋白的水平。在某些實施方式中，因子XI特異性抑制劑為核酸、蛋白或小分子。在某些實施方式中，對具有患炎癥疾病風險的動物進行治療，通過對動物給藥治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成，其中修飾的寡核苷酸與 SEQ ID NO =USEQ ID NO :2、SEQ ID NO :6 或 SEQ ID NO :274 中所示的因子XI的核酸互補，或治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成且具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs 15至 269所示的任意核堿基序列中的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，對患有炎癥疾病的動物進行治療，通過對動物給藥治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成，其中修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO =USEQ ID NO :2、SEQ ID NO 6或SEQ ID NO :274中所示的因子XI的核酸互補，或治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成且具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs 15至269中所示的任意核堿基序列中的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基，或包括與本發(fā)明所述的靶區(qū)段或靶區(qū)域互補的至少8個連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs 15至269中任意核堿基序列的某個核堿基序列的一部分連續(xù)核堿基，或包括與本發(fā)明所述的靶區(qū)段或靶區(qū)域互補的一部分連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，調節(jié)可以發(fā)生在細胞、組織、器官或有機體。在某些實施方式中，細胞、組織或器官在動物中。在某些實施方式中，動物為人。在某些實施方式中，因子XI 的mRNA水平降低。在某些實施方式中，因子XI蛋白水平降低。這種降低可以以時間依賴的方式發(fā)生或以劑量依賴的方式發(fā)生。本發(fā)明還提供了用于預防、治療和改善與炎癥相關的疾病、異常和狀況的方法、化合物和組合物。在某些實施方式中，這種疾病、異常和狀況是炎癥疾病、異?；驙顩r。在某些實施方式中，治療方法包括對有需要的個體給藥因子XI的特異性抑制劑。在某些實施方式中，炎癥與敗血癥無關。在某些實施方式中，炎癥與感染無關。本發(fā)明還提供了包括修飾的寡核苷酸的化合物和組合物，所述修飾的寡核苷酸由 12至30個連接的核苷組成，其中修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO=U SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :6或SEQ ID NO :274中所示的因子XI的核酸互補。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs :15至269中所示的任意核堿基序列的某個核堿基序列的一部分連續(xù)核堿基，或包括與本發(fā)明所述的靶區(qū)段或靶區(qū)域互補的一部分連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸具有的核堿基序列包括選自SEQ ID N0s:15至 269的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基，或包括與本發(fā)明所述的靶區(qū)段或靶組織互補的至少8個連續(xù)核堿基。附圖的簡要說明

圖1為圖表，顯示反義寡核苷酸(ASO)對小鼠的膠原誘導的關節(jié)炎(CIA)的抑制作用，如下文實施例11所述。圖IA顯示了 ASO治療對發(fā)展成CIA的小鼠百分率的影響。 與未治療或用因子VII治療的小鼠相比，小鼠用因子XI ASO治療后，其CIA的發(fā)生率降低。 圖IB為ASO治療對小鼠出現關節(jié)炎受累足爪的百分率的影響。與未治療或用因子VII治療的小鼠相比，小鼠用因子XI ASO治療后，其受累足爪的發(fā)生率降低。圖2為圖表，顯示反義寡核苷酸(ASO)對小鼠的膠原誘導的關節(jié)炎(CIA)的抑制作用，如下文實施例11所述。圖2A為ASO治療對小鼠受累足爪平均數量的影響。因子XI ASO治療的小鼠的平均受累足爪數較少。圖2B顯示ASO治療對小鼠關節(jié)炎嚴重程度的影響。與對照小鼠相比，經因子XI ASO治療的小鼠發(fā)展成嚴重關節(jié)炎的較少。圖3為用ASO治療或不治療的小鼠的CIA發(fā)病的時間曲線，如下文實施例11所述。 用因子XI ASO治療小鼠后，其CIA的發(fā)病時間更晚且受累小鼠更少。圖4為圖表，顯示膠原誘導的關節(jié)炎小鼠在接受或不接受因子XI反義治療時，其關節(jié)炎的嚴重程度和肝臟中因子XI mRNA含量，如下文實施例11所述。圖4A為用因子XI 反義寡核苷酸ISIS 404071 (Fll#l)、ISIS 404057 (Fl 1#2)或對照寡核苷酸(Fll MM)治療 10周后，膠原誘導的關節(jié)炎小鼠中關節(jié)炎的嚴重程度。圖4B為在接受治療小鼠肝臟中，相同的寡核苷酸對因子XI mRNA的影響。圖5為圖表，顯示因子XI反義寡核苷酸治療對器官重量的影響，如下文實施例11 所述。圖5A為接受治療小鼠的肝臟重量占小鼠體重的百分率。圖5B為接受治療小鼠的脾臟重量占小鼠體重的百分率。圖6為圖表，顯示因子XI反義寡核苷酸治療對肝酶的影響，如下文實施例11所述。圖6A為ALT水平。圖6B為AST水平。
圖7為反義寡核苷酸(ASO)對小鼠結腸炎抑制效果的時間進程和圖表，如下文實施例12所述。圖7A為用ASO治療或不治療的小鼠，其DSS誘導的結腸炎發(fā)病率對體重的影響的時間曲線。時間變化曲線表示為在不同時間點的體重相對于研究開始時體重的百分率。在研究期間，用因子XI ASO治療的小鼠的體重未發(fā)生任何顯著改變。圖7B為在第6 天時與DSS對照相比的最終體重變化情況。PBS對照小鼠和用因子VII ASO治療小鼠的體重減輕。用因子XI ASO治療小鼠的體重未發(fā)生顯著改變。圖7C為治療期結束后結腸長度檢測結果。PBS對照小鼠和用因子VII ASO治療小鼠的結腸長度縮短。用因子XI ASO治療小鼠的結腸長度未發(fā)生顯著改變。圖8為經蘇木素和伊紅染色的小鼠結腸組織的組織切片，如下文實施例12所述。 圖8A為僅皮下注射PBS的對照小鼠的結腸組織，其具有正常的結腸組織學外觀。圖8B為用DSS處理后誘導出結腸炎的小鼠結腸組織。該組織出現潰瘍性結腸炎損傷，包括粘膜潰瘍(2-4/動物)、整個結腸出現彌散性的中性粒細胞浸潤、粘膜下水腫和固有肌層增厚。圖 8C為用因子VII ASO治療及隨后采用DSS誘導結腸炎的小鼠的結腸組織，其組織學性質與 DSS對照相同。圖8D為用因子XI治療及隨后采用DSS誘導結腸炎的小鼠的結腸組織，與 DSS對照相比，其潰瘍性結腸炎損傷顯著減輕且粘膜潰瘍減少(> 1/動物)。圖9為反義寡核苷酸(ASO)對小鼠結腸炎抑制效果隨時間變化曲線和圖表，如下文實施例 12 所述。圖 9A 為用 PBS、因子 XI ASO (ISIS 404071)、因子 XI ASO (ISIS 404057) 或對照ASOdSIS 421208)治療，對DSS誘導的結腸炎小鼠的體重的影響隨時間變化的曲線。隨時間變化的曲線表示為不同時間點的體重相對于研究開始時體重的百分率。在研究期間，用ISIS 404071治療的小鼠和ISIS 404057治療小鼠的體重未發(fā)生任何顯著改變。 圖9B為在第7天研究期結束時與DSS對照相比的最終體重變化情況。用ISIS 404071治療的小鼠和ISIS 404057治療的小鼠，其體重未發(fā)生任何顯著改變。圖中的星號表示與僅用DSS治療的小鼠相比具有統計學意義的顯著改變。圖10為圖表，顯示反義寡核苷酸(ASO)對小鼠結腸炎的抑制作用，如下文實施例 12所述。圖10為經如下試劑治療的小鼠肝臟中因子XI mRNA的水平1)僅PBS作為對照； 2) PBS且隨后使用DSS誘導結腸炎；3) ISIS 404071且隨后使用DSS誘導結腸炎；4) ISIS 404057且隨后使用DSS誘導結腸炎；以及5)使用對照ASO ISIS 421208且隨后使用DSS誘導結腸炎。圖11為因子XI反義寡核苷酸(ASO)對小鼠結腸炎抑制作用的量效關系隨時間變化曲線和圖表，如下文實施例12所述。對DSS誘導的結腸炎小鼠給藥10mg/kg因子XI AS0、 20mg/kg 因子 XI AS0、40mg/kg 因子 XI ASO 或 40mg/kg 對照用非-因子 XI AS0。圖 IlA 為多種不同劑量的因子XI ASO對DSS誘導結腸炎小鼠體重的影響隨時間變化曲線。圖IlB 為多種不同劑量的因子XI ASO對DSS誘導結腸炎小鼠軟便/腹瀉情況的影響。圖IlC為為多種不同劑量的因子XI ASO對DSS誘導結腸炎小鼠結腸長度的影響。發(fā)明詳述應當理解，前述一般性說明和下文的詳細說明僅為示例和解釋性的，并非限制本發(fā)明所主張的權利。除非另外特別指明，本申請中使用的單數包括復數。如本申請中使用的，除非另有指明，使用的“或”是指“和/或”。另外，術語“包括”以及諸如“包含”和“含有”的使用為非限制性的。另外，除非另有特別指明，“元件”或“組分”等術語涵蓋包括一個單元的元件和組分以及包括超過一個亞單元的元件和組分。本申請中使用的章節(jié)標題僅為組織目的，不應解釋為限制所描述的主題。本申請中引用的所有文件或部分文件，包括但不限于專利、專利申請、論文、書籍以及專題論文等， 在此明確地通過參考并入，不僅為該文件在本申請中所討論的部分，也包括其全文。定義除非提供特殊定義，本發(fā)明所使用與分析化學、合成有機化學以及醫(yī)用化學和藥物化學相關的術語及程序和技術均為本領域公知和公用?；瘜W合成和化學分析中可以使用標準的技術。在允許的情況下，在本申請通篇公開內容中引用的所有專利、申請、公開的申請以及其他出版物、GENBANK登錄號以及可通過諸如美國國立生物技術信息中心(NCBI)的數據庫獲得的相關的序列信息和其他數據都通過參考并入，不僅為所述文件在本申請中所討論的部分，也包括其全文。除非另有指明，下列術語具有以下含義“2，-0-甲氧乙基”(也稱為2，-MOE和2，-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基環(huán)的2，位的0-甲氧基-乙基修飾。2’ -0-甲氧乙基修飾的糖是修飾的糖?！?’ -0-甲氧乙基核苷酸”是指包含2’ -0-甲氧乙基修飾的糖基的核苷酸?！?-甲基胞嘧啶”是指使用與5’位連接的甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是一種修飾的核堿基。“活性藥物”指在藥物組合物中的一種或多種物質，對個體給藥后能夠提供治療益處。例如，在某些實施方式中靶向作用于因子XI的反義寡核苷酸就是一種活性藥物?！盎钚园袇^(qū)域”或“靶區(qū)域”指一個或多個活性反義化合物靶向作用的區(qū)域?！盎钚苑戳x化合物”指降低靶核酸水平或蛋白水平的反義化合物?！鞍殡S給藥”是指以任何方式對兩種藥物聯合給藥，使得在患者中所述兩種藥物的藥理作用同時有顯現。伴隨給藥不需要以單一藥物組合物、以相同劑型或通過相同給藥途徑對兩種制劑進行給藥。兩種制劑的作用不需要同時顯現出來。所述作用僅需要重疊一段時間但不需要同時延伸。“給藥”是指將藥物提供給個體，包括但不限于通過醫(yī)學專業(yè)人員給藥和自我給藥?！案纳啤笔侵赶嚓P疾病、異?；驙顩r的至少一種指標、體征或癥狀減輕。在某些實施方式中，改善包括延遲或減緩某種狀況或疾病的一種或多種指標的進展。指標的嚴重性可通過本領域技術人員已知的主觀或客觀測量值來確定。例如，可以通過Marty et al (J. Clin. Invest 107 :631-640(2001))描述的小鼠關節(jié)炎數量的臨床評分，來確定在膠原誘導的關節(jié)炎小鼠中的關節(jié)炎改善情況?！皠游铩笔侵溉祟惢蚍侨祟悇游?，包括但不限于小鼠、大鼠、家兔、犬、貓、豬，以及非人靈長類，包括但不限于猴子和猩猩?！敖舛緞┗衔铩笔侵改軌驕p輕任何反義活性的強度或持續(xù)時間的化合物。“解毒劑寡核苷酸”是指一種解毒劑化合物，其包含與反義化合物互補并能夠與之雜交的寡核苷酸。“解毒劑蛋白，，是指包含肽的解毒劑化合物?！翱贵w”是指其特征為以某種方式與抗原特異性反應的分子，其中抗體和抗原各自根據對方來定義?？贵w可指完整的抗體分子或其任何片段或區(qū)域，例如重鏈、輕鏈、Fab區(qū)以及Fc區(qū)?！胺戳x活性”是指由反義化合物與其靶核酸雜交而引起的任何可檢測或可測量的活性。在某些實施方式中，反義活性是靶核酸的量減少，或由該靶核酸編碼的蛋白的表達減少?！胺戳x化合物”是指能夠通過氫鍵鍵合與靶核酸雜交的寡聚化合物?！胺戳x抑制”是指，當存在與靶核酸互補的反義化合物時，靶核酸水平或靶蛋白水平低于當不存在該反義化合物時的靶核酸水平或靶蛋白水平。“反義寡核苷酸”是指一種單鏈寡核苷酸，其具有允許與靶核苷酸的相應區(qū)域或片段雜交的核堿基序列?！半p環(huán)糖”是指通過兩個非成對環(huán)原子橋接而修飾的呋喃基環(huán)。雙環(huán)糖是修飾的糖?！半p環(huán)核酸”或“BNA”是指一種核苷或核苷酸，其中所述核苷或核苷酸的呋喃糖基含有將呋喃糖環(huán)上的兩個碳原子連接起來從而形成雙環(huán)系統的橋鍵?！懊苯Y構”或“末端帽基團”是指在反義化合物的任一末端摻入的化學修飾?！盎瘜W不同區(qū)域”是指反義化合物的一個區(qū)域，其在某種方式上與同一反義化合物的另一區(qū)域存在化學差異。例如，具有2’-0-甲氧乙基核苷酸的區(qū)域與具有無2’-0-甲氧乙基修飾的核苷酸的區(qū)域在化學上不同?！扒逗戏戳x化合物”是指具有至少兩個化學不同區(qū)域的反義化合物?！奥摵辖o藥”是指對個體給藥兩種或多種藥物。所述兩種或多種藥物可為單一藥物組合物，或可為分開的藥物組合物。所述兩種或多種藥物各自可通過相同或不同給藥途徑給藥。聯合給藥包括伴隨、并行或順序給藥?！澳蜃印笔侵秆壜撝械囊蜃覫、II、III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII或 XIII的任何因子。“凝血因子核酸”是指任何編碼凝血因子的核酸。例如，在某些實施方式中，凝血因子核酸包括但不限于，編碼凝血因子的DNA序列(包括包含內含子和外顯子的基因組DNA)、由編碼凝血因子的DNA轉錄而來的RNA序列以及編碼凝血因子的mRNA序列。 “凝血因子mRNA”是指編碼凝血因子蛋白的mRNA?！盎パa性”是指第一核酸和第二核酸之間的核堿基配對能力?！斑B續(xù)核堿基”是指相互之間直接相鄰的核堿基?！跋♂寗笔侵附M合物中缺乏藥理活性但在藥學上是必需或合乎需要的成分。例如，在注射用組合物中，稀釋劑可為液體，例如生理鹽水溶液?！凹膊「纳菩退幬铩敝改軌蚋纳蒲装Y疾病、異?；驙顩r相關的癥狀和/或進展情況的任意藥物，所述炎癥疾病、異?；驙顩r包括自身免疫病(例如，關節(jié)炎、結腸炎或糖尿病)、外傷或手術相關異常、敗血癥、過敏性炎癥和哮喘。DMARD改善與這些疾病、異?；驙顩r相關的一種或多種癥狀和/或疾病進展情況?！皠┝俊笔侵冈趩未谓o藥或在特定時間段提供的藥物的特定量。在某些實施方式中，劑量可以通過一次、兩次或多次的推注劑、片劑或注射劑給藥。例如，在需要皮下注射的某些實施方式中，所需劑量需要的體積量通過單次注射難以提供，因此，可能需要兩次或多次注射以實現所需劑量。在某些實施方式中，通過長時間或連續(xù)輸注來進行所述藥物的給藥。劑量可表示為每小時、每天、每周或每月的藥物的量。
“有效量”是指在需要活性藥物的個體中足以實現所需生理結果的該藥物的量。有效量可根據待治療的個體的健康和生理條件、待治療的個體的分類群、組合物的制劑、個體醫(yī)學狀況的評估以及其他相關因素而在個體中有所不同?！耙蜃覺I”、“FXI”、“因子11”和“F11”在本申請中可以互換使用?！耙蜃覺I核酸”或“因子XI核酸”是指編碼因子XI的任何核酸。例如，在某些實施方式中，因子XI核酸包括但不限于編碼因子XI的DNA序列、由編碼因子XI的DNA(包括含有內含子和外顯子的基因組DNA)轉錄而來的RNA序列以及編碼因子XI的mRNA序列?！耙蜃覺I mRNA”是指編碼因子XI蛋白的mRNA?！耙蜃覺I特異性抑制劑”是指能夠在分子水平特異性抑制因子XI的mRNA和/或因子XI蛋白表達的任何藥物。例如，因子XI特異性抑制劑包括能夠抑制因子XI mRNA和 /或因子XI蛋白表達的核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子以及其他制劑。在某些實施方式中，通過特異性調節(jié)因子XI mRNA水平和/或因子XI蛋白表達，因子XI特異性抑制劑可影響炎癥通路中的組分。相似地，在某些實施方式中，因子XI特異性抑制劑可影響動物中的其他分子進程?！耙蜃覺I特異性抑制劑解毒劑”是指能夠減輕因子XI特異性抑制劑作用的化合物。在某些實施方式中，因子XI特異性抑制劑解毒劑選自因子XI肽；因子XI解毒劑寡核苷酸，包括與因子XI反義化合物互補的因子XI解毒劑化合物；以及影響內源性或外源性凝血途徑的任何化合物或蛋白?！巴耆パa”或“100%互補”是指第一核酸的每一個核堿基在第二核酸中都有與之互補的核堿基。在某些實施方式中，第一核酸為反義化合物，靶核酸為第二核酸?！癎apmer”是指一種嵌合反義化合物，其中具有支持RNA酶H剪切的多個核苷的內部區(qū)域位于具有一個或多個核苷的外部區(qū)域之間，其中含有所述內部區(qū)域的核苷與含有所述外部區(qū)域的核苷在化學上不同。內部區(qū)域可以稱為“間隔區(qū)”，外部區(qū)域可以稱為“側翼區(qū)”。“間隔加寬的”是指一種嵌合反義化合物，其具有的間隔區(qū)有12個或更多連續(xù)的 2’_脫氧核糖核苷，位于5’和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，所述側翼區(qū)具有一個至六個核苷?！半s交，，是指互補的核酸分子的退火。在某些實施方式中，互補的核酸分子包括反義化合物和靶核酸?！拌b定處于炎癥疾病、異?；驙顩r風險中的動物”是指鑒定已經被診斷為患有炎癥疾病、異?；驙顩r的動物，或鑒定傾向于發(fā)展出炎癥疾病、異?；驙顩r的動物。傾向于發(fā)展出炎癥疾病、異?；驙顩r的個體，例如具有結腸炎或關節(jié)炎家族史的個體。這種鑒定可通過任何方法來實現，包括評價個體的就醫(yī)史和標準臨床檢測或評估?！爸苯酉噜彙笔侵冈谥苯酉噜彽脑g沒有介入的元件?！皞€體”是指入選進行治療或采用療法的人類或非人類動物?！把装Y反應”指在動物中與炎癥相關的任意疾病、異常或狀況。炎癥反應的例子包括動物機體產生的負責啟動炎癥反應的用于清除損傷或刺激的免疫應答反應?；蛘撸词巩斘匆娨阎獡p傷或刺激時，機體也可以啟動炎癥反應，如在自身免疫性疾病中。炎癥可以由 Thl或Th2應答介導。Thl和Th2應答包括產生選擇性細胞因子和細胞遷移或募集至炎癥部位。可以遷移至炎癥部位的細胞類型包括，但不限于，嗜酸性粒細胞和巨噬細胞。Thl細胞因子包括，但不限于，IL-l、IL-6、TNFa、INFy和角化細胞趨化因子(KC)。Th2細胞因子包括，但不限于，IL-4和IL-5。細胞因子水平降低或細胞遷移減少可以指示炎癥減輕。因此，細胞因子水平或細胞遷移情況可以作為某些炎癥類型的標記物，如Thl或Th2介導的炎癥?！把装Y疾病”、“炎性異?！被颉把装Y狀況”指對損傷或刺激應答的炎癥反應相關的疾病、異?；驙顩r，所述損傷或刺激的臨床體征表現為發(fā)紅(rubor)、發(fā)熱(calor)、腫脹 (tumor)、疼痛(dolor)的增加和/或組織功能的喪失(functio laesa)?！昂塑臻g連接”是指核苷之間的化學鍵?！斑B接的核苷”是指鍵合在一起的相鄰核苷?！板e配”或“非互補的核堿基”或“匪”是指當第一核酸的核堿基不能與第二核酸或靶核酸的相應核堿基配對的情況。“修飾的核苷間連接”是指在天然存在的核苷間連接(即，磷酸二酯核苷間連接) 上進行的取代和/或任何變化。“修飾的核堿基”是指除了腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶以外的任何核堿基?！拔葱揎椀暮藟A基”是指嘌呤堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)，以及嘧啶堿基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)0“修飾的核苷酸”是指一種核苷酸，其分別具有修飾的糖基、修飾的核苷間連接或修飾的核堿基?！靶揎椀暮塑铡笔侵阜謩e具有修飾的糖基或修飾的核堿基的核苷。“修飾的寡核苷酸”是指包含修飾的核苷間連接、修飾的糖或修飾的核堿基的寡核苷酸。“修飾的糖”是指對天然糖的取代和/或改變。“調節(jié)”指改變或調整細胞、組織、器官或機體中的某個特性。例如，調節(jié)因子XI mRNA可以表示增加或減少細胞、組織、器官或機體中因子XI mRNA和/或因子XI蛋白的水平。調節(jié)因子XI mRNA和/或蛋白可以導致細胞、組織、器官或機體中炎癥反應的增強或減弱?！罢{節(jié)劑”具有在細胞、組織、器官或機體中引起變化的作用。例如，因子XI反義寡核苷酸可以作為提高或降低細胞、組織、器官或機體中因子XI mRNA和/或因子XI蛋白量的調節(jié)劑?！盎颉敝阜戳x化合物中化學不同區(qū)域的形式?！疤烊淮嬖诘暮塑臻g連接”是指3'至5'磷酸二酯鍵?！疤烊惶腔笔侵复嬖谟贒NA (2，-H)或RNA (2，-0H)中的糖?！癗SAID”指非留體抗炎藥物。NSAID能夠減輕對象的炎癥反應，但是一般不能改善或預防疾病的發(fā)生或進展?！昂怂帷笔侵赣蓡误w核苷酸構成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脫氧核糖核酸 (DNA)、單鏈核酸、雙鏈核酸、小干擾核糖核酸(siRNA)以及微小RNA(miRNA)?！昂藟A基”是指能夠與另一核酸的堿基配對的雜環(huán)基團?！昂藟A基序列”是指不依賴于任何糖、連接或核堿基修飾的連續(xù)的核堿基順序?！昂塑铡笔侵概c糖連接的核堿基?！昂塑账帷笔侵妇哂辛姿峄鶊F的核苷，所述磷酸基團與核苷的糖基共價連接。“寡聚化合物”或“寡聚物”是指連接的單體亞單位的聚合物，其能夠與核酸分子的至少一個區(qū)域雜交。
“寡核苷酸”是指連接的核苷的聚合物，其中各核苷可以是修飾的或未修飾的，相
互獨立?！拔改c外給藥”是指通過注射或輸注給藥。胃腸外給藥包括皮下給藥、靜脈給藥、肌肉給藥、動脈給藥、腹膜內給藥或顱內給藥，例如鞘內給藥或腦室內給藥。“肽”表示通過酰胺鍵連接至少兩個氨基酸而形成的分子。肽是指多肽和蛋白?！八幬锝M合物”是指適于對個體給藥的物質的混合物。例如，藥物組合物可包含一種或多種活性藥物和無菌水溶液?！八帉W上可接受的鹽”是指生理上和藥學上可接受的反義化合物的鹽，即保留母體寡核苷酸的所需生物學活性且不引入不需要的毒理學作用的鹽。“硫代磷酸酯連接”是指核苷之間的連接，其中磷酸二酯鍵通過使用硫原子取代非橋接氧原子而修飾。硫代磷酸酯連接是修飾的核苷間連接。“部分”是指核酸的確定數量的連續(xù)的(即，連接的)核堿基。在某些實施方式中， 一部分是指靶核酸的確定數量的連續(xù)的核堿基。在某些實施方式中，一部分是指反義化合物的確定數量的連續(xù)的核堿基?！邦A防”是指在幾分鐘至不確定的時間段內延遲或阻止疾病、異?；驙顩r的發(fā)病或發(fā)展?！邦A防”還指降低疾病、異常或狀況發(fā)展的風險?！扒八帯笔侵敢詿o活性形式制備的治療藥物，在機體或其細胞內所述無活性形式在內源性酶或其他化學物質或條件的作用下而轉化為活性形式?！案弊饔谩笔侵敢蛑委熞鸬姆撬枳饔玫纳矸磻Ｔ谀承嵤┓绞街?，副作用包括注射部位反應、肝功能檢測異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌病以及不適。例如，血清中轉氨酶水平升高可提示肝毒性或肝功能異常。例如，膽紅素升高可提示肝毒性或肝功能異常?！皢捂湽押塑账帷笔侵笡]有與互補鏈雜交的寡核苷酸?！翱商禺愋噪s交的”是指反義化合物在反義寡核苷酸和靶核苷酸之間具有足夠程度的互補性以引發(fā)所需作用，而在特異性結合所需的條件下，即在體內檢測和治療情況的生理條件下，對非靶核酸則表現出最小的作用或無作用。“靶向”或“被靶向”是指對與靶核酸特異性雜交并引發(fā)所需作用的反義化合物進行設計和選擇的過程?！鞍泻怂帷?、“靶RNA”以及“靶RNA轉錄”均指能夠被反義化合物靶向的核酸?！鞍袇^(qū)段”是指反義化合物靶向作用的靶核酸的核苷酸序列?！?’靶位點”是指靶區(qū)段的最5’端的核苷酸?！?’靶位點”是指靶區(qū)段的最3’端的核苷酸。"Thl相關疾病、異?；驙顩r”指由Thl免疫應答介導的炎癥疾病、異?；驙顩r。Thl 疾病的例子包括，但不限于，過敏性疾病(例如，過敏性鼻炎)、自身免疫性疾病(例如，多發(fā)性硬化癥、關節(jié)炎、硬皮病、牛皮癬、乳糜瀉)、心血管疾病、結腸炎、糖尿病(例如，1型胰島素依賴性糖尿病)、超敏反應(例如，4型超敏反應)、感染性疾病(例如，病毒感染、分枝桿菌感染)以及后葡萄膜炎?！癟h2相關疾病、異?；驙顩r”指由Th2免疫應答介導的炎癥疾病、異常或狀況。Th2 疾病的例子包括，但不限于，過敏性疾病(例如，慢性鼻竇炎)、氣道過度反應、哮喘、特應性皮炎、結腸炎、子宮內膜異位癥、感染性疾病(例如，寄生蟲感染)、甲狀腺疾病(例如，格氏病)、超敏反應(例如，1、2或3型超敏反應)和胰腺炎?！癟hl”或“Th2”應答包括產生選擇性細胞因子和細胞遷移或募集至炎癥部位?？梢赃w移至炎癥部位的細胞類型包括，但不限于，嗜酸性粒細胞和巨噬細胞。因此，細胞因子水平或細胞遷移情況可以作為某種類型炎癥的標記物，如Thl或Th2介導的炎癥。Thl標記物包括，但不限于，細胞因子IL-1、IL-6、TNFa、INFy和角化細胞趨化因子(KC)等。Th2 標記物包括，但不限于，嗜酸性粒細胞浸潤、粘液的產生及細胞因子IL-4和IL-5。細胞因子水平降低或細胞遷移減少可以指示炎癥減輕?！爸委熡行Я俊笔侵笇€體提供治療益處的藥物的量。“治療”是指對動物給藥藥物組合物，使得動物的疾病、異?；驙顩r改變或改善。在某些實施方式中，可以對動物給藥一個或多個藥物組合物。“未修飾的核苷酸”是指由天然存在的核堿基、糖基以及核苷間連接組成的核苷酸。在某些實施方式中，未修飾的核苷酸是RNA核苷酸(即，β -D-核糖核苷酸)或DNA核苷酸(即，β -D-脫氧核糖核苷酸)。一些實施方式在某些實施方式中，提供了對動物給藥化合物來調節(jié)炎癥反應的方法、化合物和組合物，其中所述化合物包括因子XI調節(jié)劑。因子XI的調節(jié)能夠導致因子XI mRNA和蛋白表達的增加或減少，以提高或降低所需的炎癥反應。在某些實施方式中，通過給藥靶向作用于因子XI的調節(jié)劑能夠逆轉動物中因子XI的抑制。在本發(fā)明的某些實施方式中，因子 XI被調節(jié)劑抑制。因子XI調節(jié)劑可以是靶向作用于因子XI的修飾寡核苷酸。在某些實施方式中，提供了在有需要的動物中治療、預防或改善與因子XI相關的炎癥疾病、異常和狀況的方法、化合物和組合物。在一個實施方式中，改善動物炎癥疾病的方法包括對動物給藥靶向作用于因子XI的化合物。在某些實施方式中，提供了治療處于炎癥疾病、異?；驙顩r風險中的動物的方法、 化合物和組合物，包括對處于風險中的動物給藥治療有效量的靶向作用于因子XI化合物。在某些實施方式中，提供了在患有炎癥疾病、異?；驙顩r的動物中抑制因子XI表達的方法、化合物和組合物，包括對動物給藥靶向作用于因子XI的化合物。在某些實施方式中，提供了降低動物患炎癥疾病、異?；驙顩r風險的方法、化合物和組合物，包括對動物給藥靶向作用于因子XI的化合物。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了一種因子XI調節(jié)劑，其中所述因子XI調節(jié)劑是因子XI特異性抑制劑，用于治療、預防或改善炎癥反應、疾病、異?；驙顩r。在某些實施方式中，因子XI特異性抑制劑是核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子以及能夠抑制因子 XI mRNA和/或因子XI蛋白表達的其他藥物。在某些實施方式中，炎癥疾病、異?；驙顩r是纖維蛋白相關的炎癥疾病、異?；驙顩r。在某些實施方式中，炎癥疾病、異?；驙顩r與敗血癥或感染無關。在某些實施方式中，炎癥疾病、異?；驙顩r是Thl介導的。在某些實施方式中，Thl 介導的炎癥疾病、異?；驙顩r的標記物降低。Thl標記物包括，但不限于，細胞因子如IL-1、 IL-6、INF- y , TNF-α或KC。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物預防或改善Thl介導的疾病。Thl介導的疾病包括，但不限于，過敏性疾病(例如，過敏性鼻炎)、自身免疫性疾病(例如，多發(fā)性硬化癥、關節(jié)炎、硬皮病、牛皮癬、乳糜瀉)、心血管疾病、結腸炎、糖尿病(例如，1 型胰島素依賴性糖尿病)、超敏反應(例如，4型超敏反應)、感染性疾病(例如，病毒感染、 分枝桿菌感染)以及后葡萄膜炎。在某些實施方式中，炎癥疾病、異?；驙顩r是Th2介導的。在某些實施方式中，Th2 介導的炎癥疾病、異?；驙顩r的標記物降低。Th2標記物包括，但不限于，嗜酸性粒細胞遷移至炎癥部位、粘液的產生和細胞因子如IL-4、IL-5。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物預防或改善Th2介導的疾病。Th2介導的疾病包括，但不限于，過敏性疾病(例如，慢性鼻竇炎)、氣道過度反應、哮喘、特應性皮炎、結腸炎、子宮內膜異位癥、感染性疾病(例如，寄生蟲感染)、甲狀腺疾病(例如，格氏病)、超敏反應(例如，1、2或3型超敏反應)和胰腺炎。在某些實施方式中，提供了靶向作用于因子XI核酸的化合物。在某些實施方式中，因子XI核酸為GENBANK登錄號NM_000128. 3(在本申請中作為SEQ ID N0:1并入)、 GENBANK登錄號NT_022792. 17中的核苷酸19598000至19624000 (在本申請中作為SEQ ID NO 2并入)、GENBANK登錄號NM_(^8066. 1(在本申請中作為SEQ ID NO :6并入)和GENBANK 登錄號NW_001118167. 1的外顯子1-15(在本申請中作為SEQ ID NO :274并入)中所列的任意序列。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了一種包含修飾寡核苷酸的化合物。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物包含一個由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以包含一個修飾寡核苷酸，其包含一個與 SEQ ID NO :1等長的部分至少有80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少 97 %、至少98 %或至少99 %互補的核堿基序列。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以包含一個修飾寡核苷酸，其包含一個與SEQ ID NO :1等長的部分100%互補的核堿基序列。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與下文列出的靶RNA序列中核堿基靶區(qū)域的至少一部分互補的核堿基序列。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基656至676的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO 1的核堿基656至676的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少 10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I 的等長部分至少有80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 % 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾的寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID N0:1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基665至687的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基665至687的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ IDNO 1的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到50% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基675至704的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基675至704的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ IDNO 1的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到50% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基677至704的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基677至704的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到60% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基678至697的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基678至697的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在HepG2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到70%(例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基680至703的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基680至703的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3和實施例14中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基683至702的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基683至702的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到90% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基738至759的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基738至759的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3和實施例14中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基738至760的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基738至760的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO=I的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到60% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO :1的核堿基738至762的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基738至762的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10 個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少 18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ IDNO 1的等長部分至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分 100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到45% (例如，實施例3中所描述的)。
在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1018至1042的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1018至1042的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1062至1089的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1089的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到70% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1062至1090的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1090的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到60% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1062至1091的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1091的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到20% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1275至1301的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1091的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1276至1301的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1091的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例14中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1284至1308的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1091的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1291至1317的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1062至1091的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98% 或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種包含修飾寡核苷酸的化合物，其包含一個與 SEQ ID NO 1的核堿基1275至1318的至少一部分互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含與SEQ ID NO :1的核堿基1275至1318的等長部分互補的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO 1的等長部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%互補的核堿基序列。所述修飾寡核苷酸可以包含一個與SEQ ID NO :1的等長部分100%互補的核堿基序列。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到70% (例如，實施例3中所描述的)。本發(fā)明所述的實施方式提供包含由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸的化合物，其具有的核堿基序列包含選自SEQ ID N0s:15至241中所示核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、 至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。本發(fā)明所述的實施方式提供包含由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸的化合物，其具有的核堿基序列包含選自SEQ ID NOs 15至沈9中所示核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、 至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基的核堿基序列。本發(fā)明所述的實施方式提供包含由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸的化合物，其具有的核堿基序列包含選自SEQ ID NOs :242至269中所示核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、 至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。本發(fā)明所述的某些實施方式提供包含由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸的化合物，其具有的核堿基序列包含選自SEQ ID NOs 15至沈9中所示核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14 個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。本發(fā)明所述的某些實施方式提供包含由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸的化合物，其具有的核堿基序列包含選自SEQ ID NOs :242至269中所示核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14 個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自ISIS而22、31、32、；34、36至38、40、 41、43、51 至 53、55、56、59、60、64、66、71、73、75、96、98 至 103,105 至 109,113 至 117、119、 124、127、129、171、172、174、176、178、179、181 至 197,199 至 211 和 213 至 232 的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、 至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自SEQ ID NOs :22、31、32、34、36至38、40、41、43、51 至 53、55、56、59、60、64、66、71、73、75、96、98 至 103,105 至 109,113 至 117、119、124、127、 129、171、172、174、176、178、179、181 至 197,199 至 211 和 213 至 232 的核堿基序列。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由選自SEQ ID NOs :22、31、32、34、36至38、40、41、43、51至 53、55、56、59、60、64、66、71、73、75、96、98 至103,105 至109,113至 117、119、124、127、129、 171、172、174、176、178、179、181 至 197、199 至 211 和 213 至 232 的核堿基序列組成。當采用RT-PCR檢測法，任選地在HepG2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到70% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自ISIS NO :22、31、34、37、40、43、51至 53、60、98、100 至 102,105 至 109、114、115、119、171、174、176、179、181、186、188 至 193、 195、196、199至210和213至232的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至
20少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自SEQ ID NOs :22、31、34、37、40、43、51 至 53、60、98、100 至 102,105 至 109、114、115、119、171、174、 176、179、181、186、188 至 193、195、196、199 至 210 和 213 至 232 的核堿基序列。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由選自SEQ ID NOs :22、31、；34、37、40、43、51至53、60、98、100至 102,105 至 109、114、115、119、171、174、176、179、181、186、188 至 193、195、196、199 至 210 和213至232的核堿基序列組成。當采用RT-PCR檢測法，任選地在!fepG2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自ISIS NO :31、37、100、105、179、190至 193、196、202 至 207、209、210、214 至 219,221 至 224、226、227、229 和 231 的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少 14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自SEQ ID NOs :31、37、100、105、179、190至193、196、202至 207、209、210、214至219,221至224、226、227、229和231的核堿基序列。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由選自 SEQ ID NOs :31、37、100、105、179、190 至 193、196、202 至 207、209、 210,214至219,221至224、226、227、229和231的核堿基序列組成。當采用RT-PCR檢測法，任選地在HepG2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到90% (例如，實施例3中所描述的)。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自ISIS NO :34、52、53、114、115、190、213 至232、242至260和262至沈6的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、 至少18個、至少19個或20個核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自SEQ ID NOs :34、52、53、114、115、190、213 至 232,242 至 260 和 262 至 266 的核堿基序列。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由選自SEQ ID NOs :34、52、53、114、115、190、213至232、242至 260和262至沈6的核堿基序列組成。當采用RT-PCR檢測法，任選地在!fepG2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到70% (例如，實施例14中所描述的)。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自ISIS NO :34、52、53、114、115、190、213 至216、218至226、243至246、248、249、252至259、264和洸5的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少 15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或20個核堿基。在某些實施方式中， 修飾寡核苷酸包含選自 SEQ ID NOs :；34、52、53、114、115、190、213 至 216、218 至 226、243 至 246、248、249、252至259、264和265的核堿基序列。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由選自 SEQ ID NOs :34、52、53、114、115、190、213 至 216、218 至 226、243 至 246、248、249、252 至 259,264和沈5的核堿基序列組成。當采用RT-PCR檢測法，任選地在!fepG2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到80% (例如，實施例14中所描述的)。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自ISIS NO :34、190、215、222、223、226、246和254的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、 至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19 個或20個核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸包含選自SEQ ID NOs :34、190、215、 222、223、2 、246和254的核堿基序列。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由選自SEQ ID NOs :；34、190、215、222、223、2洸、246和邪4的核堿基序列組成。當采用RT-PCR檢測法，任選地在H印G2細胞中進行檢測時，所述修飾寡核苷酸對人mRNA水平的抑制至少可以達到90% (例如，實施例14中所描述的)。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物由單鏈修飾寡核苷酸組成。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸由12至30個連接的核苷或20個連接的核苷組成。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQ ID NO=U SEQ ID NO :2、 SEQ ID NO 6或SEQ ID NO :274的核堿基序列100%互補。在某些實施方式中，化合物至少具有一個修飾的核苷間連接。在某些實施方式中， 修飾的核苷間連接是硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，各修飾的核苷間連接均是硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，化合物具有至少一個包含修飾糖的核苷。在某些實施方式中，至少一個修飾糖是雙環(huán)糖。在某些實施方式中，至少一個修飾糖包含2’ -0-甲氧乙基 (2' Μ0Ε)。在某些實施方式中，化合物具有至少一個包含修飾核堿基的核苷。在某些實施方式中，修飾核堿基是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，化合物的修飾寡核苷酸包括(i)由連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(ii)由連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(iii)由連接的核苷組成的3’側翼區(qū)，其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，并且其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含修飾的糖。在某些實施方式中，化合物的修飾寡核苷酸包括(i)由10個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(ii)由連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(iii)由連接的核苷組成的3’側翼區(qū)，其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，并且其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含修飾的糖。在某些實施方式中，化合物的修飾寡核苷酸包括(i)由10個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(ii)由5個連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(iii)由5個連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’ 側翼區(qū)之間且直接相鄰，其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含2’ -0-甲氧乙基糖；并且其中每個核苷間連接均為硫代磷酸酯鍵。在某些實施方式中，化合物的修飾寡核苷酸包括(i)由14個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(ii)由3個連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；
(iii)由3個連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’ 側翼區(qū)之間且直接相鄰，其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含2’ -0-甲氧乙基糖；并且其中每個核苷間連接均為硫代磷酸酯鍵。在某些實施方式中，化合物的修飾寡核苷酸包括(i)由13個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(ii)由2個連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(iii)由5個連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’ 側翼區(qū)之間且直接相鄰，其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含2’ -0-甲氧乙基糖；并且其中每個核苷間連接均為硫代磷酸酯鍵。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療處于炎癥疾病、異?；驙顩r風險之中的動物，或用于治療患有炎癥疾病、異常或狀況的動物的方法、化合物和組合物，包括對動物給藥治療有效量的包含由12至30個連接的核苷組成的修飾寡核苷酸的化合物，其中所述修飾寡核苷酸與SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 2中所示的因子XI的核酸互補。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療處于炎癥疾病、異?；驙顩r風險之中的動物，或用于治療患有炎癥疾病、異?；驙顩r的動物的方法、化合物和組合物，包括對動物給藥治療有效量的包含修飾寡核苷酸的化合物，所述修飾寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成且具有的核堿基序列包含選自SEQ ID而8:15至沈9所示的任意核堿基序列中的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，對動物給藥因子XI調節(jié)劑不會導致有害的出血或加劇出血狀況。在某些實施方式中，預先對動物給藥一種或多種因子XI調節(jié)劑。在某些實施方式中，動物是人。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物用于治療、預防或改善動物的炎癥反應、疾病、異?；驙顩r。在某些實施方式中，應答、疾病、異?；驙顩r與因子XI有關。在某些實施方式中，炎癥反應、疾病、異?；驙顩r可以包括，但不限于，或者由以下所致或與之相關，關節(jié)炎、結腸炎、纖維化、過敏性炎癥和哮喘、心血管疾病、糖尿病、敗血癥、免疫增生性疾病、 抗磷脂綜合征、移植相關疾病和自身免疫性疾病或其組合。關節(jié)炎的例子包括，但不限于，類風濕性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、痛風、慢性多關節(jié)炎、關節(jié)周炎、肩周炎、頸椎關節(jié)炎、腰骶關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、腸病性關節(jié)炎和強直性脊柱炎。結腸炎的例子包括，但不限于，潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD)和克羅恩氏病。移植相關疾病的例子包括，但不限于，移植物抗宿主疾病(GVHD)、與移植物排斥反應相關的疾病、慢性排斥以及組織或細胞同種異體移植或異體移植。免疫增生性疾病的例子包括，但不限于，癌癥(例如，肺癌)和良性過度增生。自身免疫性疾病的例子包括，但不限于，狼瘡(例如，系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎)、橋本氏甲狀腺炎、原發(fā)性粘液性水腫、格氏病、惡性貧血、自身免疫性萎縮性胃炎、愛迪生氏病、糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病)、肺出血-腎炎綜合征、重癥肌無力、天皰瘡、克羅恩氏病、交感性眼炎、自身免疫性葡萄膜炎、多發(fā)性硬化癥、 自身免疫性溶血性貧血、自發(fā)性血小板減少癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、潰瘍性結腸炎、干燥綜合征、風濕性疾病(例如，類風濕性關節(jié)炎)、多肌炎、硬皮病、牛皮癬和混合結締組織疾病。在某些實施方式中，對動物給藥化合物和組合物以治療、預防或改善炎癥疾病。在某些實施方式中，通過胃腸道外途徑對動物給藥。在某些實施方式中，胃腸道外給藥為皮下或靜脈給藥。在某些實施方式中，化合物與一種或多種另外的制劑合用。在某些實施方式中，另外的制劑為NSAID或疾病改善型藥物。NSAIDS包括，但不限于，乙酰水楊酸、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳、水楊酸鎂、雙水楊酯、水楊酸鈉、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯滅酸、萘普生、萘丁美酮、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、對乙酰氨基酚、布洛芬、Cox-2抑制劑、美洛昔康和曲馬多。本發(fā)明化合物和一種或多種NSAID可以聯合或順序給藥。疾病改善型藥物的例子包括，但不限于，甲氨蝶呤、阿巴西普、英大利昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、皮質激素、環(huán)孢菌素A、氨基水楊酸鹽、柳氮磺吡啶、羥氯喹、來氟米特、依那西普、依法利珠、6-巰基嘌呤(6-MP)和腫瘤壞死因子-α (TNFa)或其他細胞因子阻斷劑或拮抗劑。本發(fā)明化合物和一種或多種疾病改善型藥物可以聯合或順序給藥。 在某些實施方式中，化合物或寡核苷酸可以成鹽。在某些實施方式中，化合物或組合物可以加入藥學上可接受的載體或稀釋劑制成制劑。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療、預防或改善炎癥反應或炎癥疾病、異?；驙顩r的方法和組合物。因子XI具有SEQ ID NO =USEQ ID N0:2、SEQ ID NO :6或SEQ ID NO :274所示的序列。在某些實施方式中，使用修飾的寡核苷酸治療炎癥反應或炎癥疾病、異常或狀況。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸具有的核堿基序列包含選自SEQ ID NOs :15-269所示的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，本發(fā)明提供用于生產治療、預防或改善炎癥反應或炎癥疾病、 異常或狀況的藥物的方法和化合物。因子XI具有SEQ ID NO =USEQ ID NO :2、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO :274所示的序列。在某些實施方式中，本發(fā)明提供一種用于生產治療、預防或改善炎癥反應或炎癥疾病、異?；驙顩r的藥物的修飾寡核苷酸。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸具有的核堿基序列包含選自SEQ ID NOs 15至沈9中核堿基序列的某個核堿基序列的一部分連續(xù)核堿基，或包含與本發(fā)明所述的靶區(qū)段或靶區(qū)域互補的一部分連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，修飾寡核苷酸具有的核堿基序列包含選自SEQ ID而8:15至沈9 的核堿基序列的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基?；虬c本發(fā)明所述的靶區(qū)段或靶區(qū)域互補的至少8個連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的因子XI調節(jié)劑用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療、改善或預防與因子XI相關的炎癥疾病、異?；驙顩r。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的因子XI調節(jié)劑用于治療、改善或預防本發(fā)明所述的炎癥疾病、異?；驙顩r的用途。因子XI調節(jié)劑可以與本發(fā)明所述的一種或多種其他藥物或療法合用。藥物或療法可以聯合或順序對動物給藥。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的因子XI調節(jié)劑用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療、改善或預防本發(fā)明所述的炎癥疾病、異?；驙顩r。因子XI調節(jié)劑可以與本發(fā)明所述的一種或多種其他藥物或療法合用。藥物或療法可以聯合或順序對動物給藥。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療、預防或改善本發(fā)明所述的炎癥反應、 疾病、異常或狀況的藥物盒，其中所述藥物盒包括(i)本發(fā)明所述的因子XI特異性抑制劑；以及可選地(ii)本發(fā)明所述的其他藥物或療法，本發(fā)明的藥物盒可以進一步包括使用該藥物盒治療、預防或改善本發(fā)明所述的炎癥疾病、異?；驙顩r的說明書，如本發(fā)明所述的聯合治療。反義化合物寡聚化合物包含，但不限于，寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、反義化合物，反義寡核苷酸和siRNA。寡聚化合物可以對靶核酸“反義”，即其能夠通過氫鍵與靶核酸進行雜交。在某些實施方式中，反義化合物具有這樣的核堿基序列，當其以5’到3’方向書寫的時候，包含其靶向作用的靶核酸的靶區(qū)段的反向互補序列。在某些實施方式中，反義寡核苷酸具有這樣的核堿基序列，當其以5’到3’方向書寫的時候，包含其靶向作用的靶核酸的靶區(qū)段的反向互補序列。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物的長度為12至30個亞單位。也就是說，反義化合物為12至30個連接的亞單位。在其他實施方式中，所述反義化合物為8至80、12至50、15至30、18至M、19至22、或20個連接的亞單位。在某些這樣的實施方式中，反義化合物的長度為 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、 74、75、76、77、78、79、或80個連接的亞單位，或由上述值的任意兩個所確定的范圍內。在某些實施方式中，反義化合物是反義寡核苷酸，連接的亞單位是核苷酸。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的縮短或截短的反義化合物從5’端 (5’截短)或可選地從3’端(3’截短)缺失了單一亞單位。靶向作用于因子XI核酸的縮短或截短的反義化合物可以從該反義化合物5’端缺失兩個亞單位，或可選地從3’端缺失兩個亞單位。可選地，所缺失的核苷可分散于整個反義化合物中，例如，在反義化合物中從 5’端缺失一個核苷并且從3’端也缺失一個核苷。當在延長的反義化合物中存在單個添加的亞單元時，所述添加的亞單元可以位于所述反義化合物的5’或3’末端。當存在兩個或更多添加的亞單元時，所述添加的亞單元可以彼此相鄰；例如，在具有添加于5’端(5’添加)或可選地于3’端(3’添加)的2個亞單元的反義化合物中?？蛇x地，所述添加的亞單元可以分散于所述反義化合物中，例如，在反義化合物中有一個添加于5’端的亞單元和一個添加于3’端的亞單元?？梢栽黾踊驕p少反義化合物例如反義寡核苷酸的長度，和/或摻入不匹配堿基， 而不消除其活性。例如，在 Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 :7305-7309,1992) 中，測試了一系列13-25個堿基長度的反義寡核苷酸在卵母細胞注射模型中誘導剪切靶 RNA的活性。具有25個堿基長度、并在反義寡核苷酸的末端附近具有8或11個不匹配堿基的反義寡核苷酸能夠引導靶mRNA的特異性剪切，雖然相比于不含有不匹配堿基的反義寡
25核苷酸而言其程度較輕。相似地，使用13個堿基的反義寡核苷酸，包括那些具有1或3個不匹配堿基的，也能實現靶向特異性的剪切。Gautschi 等人(J. Natl. Cancer Inst. 93 :463-47l,March 2001)證明了，與bcl_2 mRNA具有100%互補性，且與bcl-xL mRNA具有3個錯配的寡核苷酸在體外和體內降低 bcl-2和bcl-xL兩者的表達。另外，該寡核苷酸顯示出強效的體內抗腫瘤活性。Maher 和 Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16 :3341-3358,1988)在家兔網織紅細胞實驗中分別檢測了一系列串聯的14個核堿基反義寡核苷酸，以及包含兩個或三個串聯反義寡核苷酸的觀和42個核堿基的反義寡核苷酸阻滯人DHFR翻譯的能力。三種14個核堿基的反義寡核苷酸各自都能夠單獨抑制翻譯，盡管其抑制水平略低于洲或42個核堿基的寡核苷酸。反義化合物基序在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物具有化學修飾的亞單位，這些亞單位配置成某些模式或基序，以賦予反義化合物某些特性，例如，抑制活性增強、 對于靶核酸的結合親和力增加，或在體內對核酸酶降解具有抗性。嵌合的反義化合物通常含有至少一個修飾的區(qū)域，從而使其對核酸酶降解的抗性增強、細胞攝取增加、對于靶核酸的結合親和力增加和/或抑制活性增加。嵌合反義化合物的另一個區(qū)域可任選作為細胞內切核酸酶RNA酶H的底物，RNA酶H剪切RNA:DNA雙鏈體的RNA鏈。具有gapmer基序的反義化合物被認為是嵌合反義化合物。在gapmer中，具有多個核苷酸的支持RNA酶H剪切的內部區(qū)域位于外部區(qū)域之間，外部區(qū)域具有與內部區(qū)域的核苷化學上不同的多個核苷酸。在具有gapmer基序的反義寡核苷酸的情況中，間隔區(qū)通常作為核酸內切酶剪切的底物，而側翼區(qū)包含修飾的核苷。在某些實施方式中，gapmer區(qū)域由各不同區(qū)域包含的糖基類型而區(qū)別開來。在某些實施方式中，用于區(qū)別gapmer區(qū)域的糖基的類型可包括β-D-核糖核苷、β-D-脫氧核糖核苷、2’ -修飾的核苷(除了其他的，這樣的2’ -修飾的核苷還可包括2’ -MOE和2’ -O-CH3等等)，雙環(huán)糖修飾的核苷(這樣的雙環(huán)糖修飾的核苷可包括具有4’-(CH2)n-0-2’橋鍵，其中，η = 1或η = 2的那些雙環(huán)糖修飾的核苷)。優(yōu)選地，每個不同區(qū)域中包括的糖基一致。側翼-間隔-側翼基序通常被描述為“Χ-Υ-Ζ”，其中“X”代表5’側翼區(qū)的長度，“Y”代表間隔區(qū)域的長度，“Ζ”代表3’側翼區(qū)的長度。在本申請中，被描述為“Χ-Υ-Ζ”的gapmer具有一構型，使得間隔區(qū)與各5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)直接相鄰。因此，在5’側翼區(qū)和間隔區(qū)之間或在間隔區(qū)和3’側翼區(qū)之間不存在介入的核苷酸。本發(fā)明描述的任何反義化合物可具有gapmer基序。在一些實施方式中， X和Z是相同的，在另一些實施方式中，它們是不同的。在一些實施方式中，Y為8至15個核苷酸。X、Y或Z可為1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、 13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、25個、30個或更多數量的核苷酸。因此，本發(fā)明的 gapmer 包括但不限于，例如，5-10-5、4-8-4、4-12-3、4-12-4、3-14-3、2-13_5、 2-16-2、1-18-1、3-10-3、2-10-2、1-10-1、或 2-8-2。在某些實施方式中，反義化合物具有“wingmer”基序，該基序具有側翼-間隔或間隔-側翼構型，即如上所述的gapmer構型的X-Y或Y-Z構型。因此，本發(fā)明的wingmer構型包括但不限于，例如 5-10、8-4、4-12、12-4、3-14、16-2、18-1、10-3、2-10、1-10、8-2、2-13、或 5-13。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物具有5-10-5gapmer基序。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物具有3-14-3gapmer基序。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物具有2-13-5gapmer基序。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物具有間隔加寬的基序。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的間隔加寬的反義寡核苷酸具有含 14個2’-脫氧核糖核苷的間隔區(qū)，其位于含3個化學修飾核苷的側翼區(qū)之間并與之直接相鄰。在某些實施方式中，所述化學修飾包括2’-糖修飾。在另一實施方式中，所述化學修飾包括2’ -MOE糖修飾。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的間隔加寬的反義寡核苷酸具有含 13個2’ -脫氧核糖核苷酸的間隔區(qū)，其位于具有2個化學修飾的核苷的5’側翼區(qū)和具有 5個化學修飾的核苷的3’側翼區(qū)之間并且與之直接相鄰。在某些實施方式中，所述化學修飾包括2’ -糖修飾。在另一實施方式中，所述化學修飾包括2’ -MOE糖修飾。靶核酸、靶區(qū)域和核苷酸序列編碼因子XI的核苷酸序列包括，但不限于，下列序列GENBANK 登錄號 NM_000128. 3，于1999年3月M日首次在GENBANK 中保存，在本發(fā)明中作為SEQ ID NO 1 并入；GENBANK 登錄號 NT_022792. 17，截取 19598000 至 19624000，于 2000 年 11 月 29日首次在GENBANK . 中保存，且在本發(fā)明中作為SEQ ID NO 2并入；GENBANK 登錄號 NM_028066. 1，于2002年6月2日首次在GENBANK 中保存，在本發(fā)明中作為SEQ ID NO 6 并入；以及GENBANK登錄號NW_001118167. 1的外顯子1-15(在本發(fā)明中作為SEQ ID NO: 274并入)。應當理解，本發(fā)明實施例中的各SEQ ID NO中所列的序列不依賴于對糖基、核苷間連接或核堿基的任何修飾。因此，由SEQ IDNO定義的反義化合物可獨立地包括對糖基、核苷間連接或核堿基的一種或多種修飾。Isis編號(Isis No.)描述的反義化合物表示核堿基序列和基序的組合。在某些實施方式中，靶區(qū)域為靶核酸上以結構定義的區(qū)域。例如，靶區(qū)域可包含 3’ UTR,5' UTR、外顯子、內含子、外顯子/內含子接頭、編碼區(qū)、翻譯起始區(qū)、翻譯終止區(qū)或其他定義的核酸區(qū)域。因子XI的以結構定義的區(qū)域可通過諸如NCBI的序列數據庫的登錄號來獲得，這樣的信息通過引用并入本申請。在某些實施方式中，靶區(qū)域可包含從靶區(qū)域內的一個靶區(qū)段的5’靶位點至靶區(qū)域的另一靶區(qū)段的3’靶位點的序列。靶向包括確定反義化合物與之雜交從而發(fā)生所需作用的至少一個靶區(qū)段。在某些實施方式中，所需作用是降低mRNA靶核酸水平。在某些實施方式中，所需作用是降低由所述靶核酸編碼的蛋白水平，或發(fā)生與靶核酸相關的表型改變。靶區(qū)域可含有一個或多個靶區(qū)段。靶區(qū)域內的多個靶區(qū)段可為重疊的?？蛇x地， 它們可為不重疊的。在某些實施方式中，靶區(qū)域內的靶區(qū)段由不超過約300個核苷酸分隔。 在某些實施方式中，靶區(qū)域內的靶區(qū)段由靶核酸上的多個核苷酸分隔，所述多個核苷酸為、約為、不超過、不超過約250個、200個、150個、100個、90個、80個、70個、60個、50個、40
個、30個、20個、或10個核苷酸，或為任何兩個前述數值限定的范圍。在某些實施方式中， 靶區(qū)域內的靶區(qū)段由靶核酸上的不超過、不超過約5個核苷酸分隔。在某些實施方式中，靶區(qū)段是連續(xù)的。預期的靶區(qū)域由一范圍來確定，該范圍的起始核酸是本發(fā)明所列的任何5’ 靶位點或3’靶位點。合適的靶區(qū)段可見于5’ UTR、編碼區(qū)、3’ UTR、內含子、外顯子或外顯子/內含子接頭內。含有起始密碼子或終止密碼子的靶區(qū)段也是適宜的靶區(qū)段。適宜的靶區(qū)段可特別排除某些以結構定義的區(qū)域，例如起始密碼子或終止密碼子。確定適宜的靶區(qū)段可包括將靶核酸與基因組中的其他序列進行比較。例如，可以使用BLAST算法來識別不同核酸中具有相似性的區(qū)域。該比較可以防止選擇到的反義化合
物序列以非特異性方式與除了所選擇的靶核酸以外的序列(即，非靶序列或脫靶序列)雜 、-父。在活性靶區(qū)域內，反義化合物的活性(例如，以靶核酸水平降低的百分數所定義) 可以不同。在某些實施方式中，因子XI mRNA水平降低提示因子XI表達被抑制。因子XI 蛋白水平的降低也提示靶mRNA水平被抑制。另外，表型改變提示因子XI表達被抑制。例如，延長的PTT時間可提示因子XI的表達被抑制。在另一實例中，延長的aPTT時間與正常的PT時間一起可提示因子XI的表達被抑制。在另一實例中，血小板因子4(PF-4)表達量降低可提示因子XI的表達被抑制。在另一實例中，炎癥形成(例如，血栓、哮喘、關節(jié)炎或結腸炎形成)減輕可提示因子XI的表達被抑制。可選地，炎癥形成(例如，血栓、哮喘、關節(jié)炎或結腸炎形成)時間增加可提示因子XI的表達被抑制。雜交在某些實施方式中，在本發(fā)明公開的反義化合物和因子XI核酸之間發(fā)生雜交。 最常用的雜交機制涉及核酸分子的互補核堿基之間的氫鍵鍵合(例如，Watson-Crick, Hoogsteen或逆向Hoogsteen氧鍵鍵合)。雜交可在不同條件下發(fā)生。嚴謹條件具有序列依賴性，并且由待雜交的核酸分子的性質和組成來確定。確定某序列是否可與靶核酸特異性雜交的方法為本領域的公知常識。在某些實施方式中，本發(fā)明提供的反義化合物可與因子XI核酸特異性雜交?；パa性當反義化合物中有足夠數量的核堿基可與靶核酸的相應核堿基以氫鍵鍵合，從而發(fā)生所需的作用(例如，諸如因子XI核酸靶核酸的反義抑制)時，反義化合物和靶核酸相互之間互補。反義化合物和因子XI核酸之間可以具有非互補的核堿基，只要反義化合物仍能夠與靶核酸特異性雜交。另外，反義化合物可與因子XI核酸的一個或多個區(qū)段雜交，使得介入或相鄰片段不參與雜交事件(例如，環(huán)結構、錯配或發(fā)夾結構)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供的反義化合物或其特定部分與因子XI核酸、其靶區(qū)域、靶區(qū)段或其特定部分為，或至少為，70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或 100% 互補。反義化合物與靶核酸的互補百分數可使用常規(guī)方法來確定。
例如，如果反義化合物的20個核堿基中有18個與靶區(qū)域互補，并因此能夠特異性雜交，則該反義化合物為90%互補。在這個實例里，其余的非互補核堿基可以是聚集的或分散于互補核堿基之間，并且不需要相互連續(xù)或與互補核堿基連續(xù)。因此，如果一個長度為 18個核堿基的反義化合物具有4個非互補的與兩個與靶核酸完全互補區(qū)域側接的核堿基， 則這樣的反義化合物與靶核酸在整體上具有77. 8%的互補性，因此落入本發(fā)明的范圍內。 反義化合物與靶核酸區(qū)域的互補百分比可以用本領域公知的BLAST程序(基礎局部比對檢索工具)和 PowerBLAST 程序進行常規(guī)確定(Altschul et al. ,J. MoI. Biol. ,1990,215, 403410 ；Zhang and Madden, Genome Res.，1997，7，649656)。同源百分比、序列同一性或互補性百分數可以通過，例如使用Smith和Waterman算法(Adv. Appl. Math.，1981，2，482489) 的 Gap 禾呈序(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.),使用默認設置來石角定。在某些實施方式中，本發(fā)明提供的反義化合物或其特定部分與靶核酸或其特定部分完全互補(即，100%互補)。例如，反義化合物可與因子XI核酸、或其靶區(qū)域、或靶區(qū)段或靶序列完全互補。在本申請中，“完全互補”是指反義化合物的各核堿基能夠與靶核酸的相應核堿基精確堿基配對。例如，20個核堿基的反義化合物與400個核堿基長度的靶序列完全互補，只要靶核酸的相應20個核堿基部分與反義化合物完全互補即可。完全互補還可用于指第一和/或第二核酸的特定部分。例如，含30個核堿基的反義化合物中的20個核堿基部分可與長度為400個核堿基的靶序列“完全互補”。如果靶序列具有相應的20個核堿基部分，其中各堿基與反義化合物的20個核堿基部分互補，則所述含30個核堿基的寡核苷酸中的20個核堿基部分與靶序列完全互補。同時，完整的30個核堿基的反義化合物可與靶序列完全互補或者不與其完全互補，這取決于反義化合物余下的10個核堿基是否也與靶序列互補。非互補核堿基的位置可位于反義化合物的5’端或3’端?？蛇x地，非互補的一個核堿基或多個核堿基可位于反義化合物的內部位置。當存在兩個或多個非互補核堿基時， 它們可以是連續(xù)的(即，連接的)或非連續(xù)的。在一個實施方式中，非互補的核堿基位于 gapmer反義寡核苷酸的側翼區(qū)中。在某些實施方式中，長度為，或最多為12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、 19個、或20個核堿基的反義化合物，包含不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1 個與靶核酸非互補的核堿基，靶核酸例如，因子XI核酸或其特定部分。在某些實施方式中，長度為，或最多為12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、 19個、20個、21個、22個、23個、M個、25個J6個、27個、觀個、四個、或30個核堿基的反義化合物，包含不超過6個、不超過5個、不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1 個與靶核酸非互補的核堿基，靶核酸例如，因子XI核酸或其特定部分。本發(fā)明提供的反義化合物還包括與靶核酸的一部分互補的那些反義化合物。在本申請中，“部分”是指靶核酸的某區(qū)域或某片段中確定數量的連續(xù)(即，連接的)核堿基。 “部分”還可指反義化合物的確定數量的連續(xù)核堿基。在某些實施方式中，反義化合物與靶區(qū)段的至少8個核堿基的部分互補。在某些實施方式中，反義化合物與靶區(qū)段的至少12個核堿基的部分互補。在某些實施方式中，反義化合物與靶區(qū)段的至少15個核堿基的部分互補。還預期了與靶序列的至少9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、或更多核堿基的部分互補的反義化合物，或者與由這些數值中任何兩個限定的范圍互補的反義化合物。同一性本發(fā)明提供的反義化合物也可以與特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定Isis編號表示的化合物或其部分具有確定的百分比同一性。在本申請中，如果反義化合物具有與本發(fā)明公開的序列相同的核堿基配對能力，則它與本發(fā)明公開的序列具有同一性。例如，某 RNA含有公開的DNA序列但其中的胸腺嘧啶用尿嘧啶取代，則認為該RNA與所述DNA序列具有同一性，因為尿嘧啶和胸腺嘧啶都與腺嘌呤配對。本發(fā)明還預期了本發(fā)明描述的反義化合物的縮短和延長形式，以及具有與本發(fā)明提供的反義化合物非同一堿基的化合物。非全同堿基可相互鄰近或分散在整個反義化合物中。反義化合物的百分比同一性根據與之比較的序列中，具有相同堿基配對的堿基的數量來計算。在某些實施方式中，反義化合物或其部分與本發(fā)明公開的一種或多種反義化合物或 SEQ ID NO 或其部分具有至少 70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或100%的同一性。修飾核苷為堿基-糖組合。核苷的核堿基(也稱為堿基)部分通常是雜環(huán)堿基基團。 核苷酸為進一步包括磷酸基團的核苷，所述磷酸基團與核苷糖基共價連接。對于包括戊呋喃糖基糖的核苷而言，磷酸基團可與糖的2’、3’或5’羥基基團連接。寡核苷酸的形成是通過相鄰的核苷相互之間共價鍵合，形成線性聚合的寡核苷酸。在寡核苷酸結構內，磷酸基團通常是指形成寡核苷酸的核苷間連接。對反義化合物的修飾包括對核苷間連接、糖基或核堿基的取代或改變。修飾的反義化合物通常比天然形式更優(yōu)選，因為其具有所希望的性質，例如，細胞攝取增強，核酸靶向親和力增強，在核酸酶存在下的穩(wěn)定性增加，或抑制活性增強?；瘜W修飾的核苷也可用于增加縮短或截短的寡核苷酸與其靶核酸的結合親和力。 由此，使用具有此類化學修飾核苷的縮短反義化合物通常能夠獲得具有可比性的結果。修飾的核苷間連接RNA和DNA中天然存在的核苷間連接是3’至5’磷酸二酯鍵。與具有天然存在的核苷間連接的反義化合物相比，具有一個或多個修飾的，即，非天然存在的，核苷間連接的反義化合物通常更為優(yōu)選，因為其具有所希望的性質，例如，細胞攝取增強，核酸靶向親和力增強以及在核酸酶存在下的穩(wěn)定性增加。具有修飾的核苷間連接的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷間連接和不具有磷原子的核苷間連接。典型的含磷核苷間連接包括，但不限于，磷酸二酯、磷酸三酯、甲基磷酸酯、氨基磷酸酯以及硫代磷酸酯。含磷和不含磷的連接的制備方法是公知的。在某些實施方式中，靶向作用于因子XI核酸的反義化合物包括一種或多種修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，修飾的核苷間連接為硫代磷酸酯鍵。在某些實施方式中，反義化合物的各核苷間連接為硫代磷酸酯核苷間連接。修飾的糖基本發(fā)明的反義化合物可任選地含有一個或多個糖基被修飾的核苷。此類糖修飾的核苷可賦予反義化合物增強的核酸酶穩(wěn)定性、增加的結合親和力或其他一些有益的生物特性。在某些實施方式中，核苷包含化學修飾的呋喃核糖環(huán)基團?；瘜W修飾的呋喃核糖環(huán)的例子包括但不限于，添加取代基(包括5’和2’取代基，非成對的環(huán)原子橋接形成雙環(huán)核酸(BNA)，以S、N(R)或C(Rl) (R) 2 (R = H、C1-C12烷基或保護基團)取代核糖基環(huán)的氧原子)及其組合?；瘜W修飾糖的例子包括2’ -F-5’ -甲基取代的核苷(對于其他公開的 5，，2，-雙取代核苷，見2008年8月21日公布的PCT國際申請W02008/101157)或以“S” 取代核糖環(huán)的氧原子并在2’位有進一步取代(見2005年6月16日公布的美國專利申請 US2005-0130923)，或可選地BNA的5，取代(見2007年11月22日公布的PCT國際申請 TO2007/i;34181，其中使用例如5，-甲基或5，-乙烯基取代LNA)。具有修飾的糖基的核苷例子包括，但不限于，包含5’ -乙烯基、5-甲基(R或S)、 4’ -S、2’ -F、2’ -OCH3以及2’ -0(CH2) 20CH3取代基的核苷。2’位的取代基還可選自烯丙基、 氨基、疊氮基、硫代基、0-烯丙基、0-C1-C10 烷基、0CF3、O(CH2) 2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm) (Rn) 以及O-CH2-C ( = 0)-N(Rm) 0 )，其中，各Rm和1 獨立地為H或取代或未取代的Cl-ClO烷基、0-烷芳基或0-芳烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、SH、SCH3、0CN、Cl、Br、 CN、SOCH3> SO2CH3^ ONO2, N3> NH2、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷芳基、氨烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA剪切基團、報告基團、插入劑、用于改善反義化合物的藥代動力學性質的基團或用于改善反義化合物的藥效學性質的基團，以及具有類似性質的其他取代基。雙環(huán)核酸(BNA)的例子包括，但不限于，在4’和2’核糖基環(huán)原子之間包含橋鍵的核苷。在某些實施方式中，本發(fā)明提供的反義化合物包括一種或多種BNA 核苷，其中所述橋鍵包括下式中的一種4’ -(CH2)-0-2' (LNA) ；4’ - (CH2)-S-2'； 4，-(CH2) 2-0-2' (ENA) ；4，-C (CH3) 2_0_2，(見 PCT/US2008/068922) ；4，-CH (CH3)—0-2， 和 4，-C-H (CH2OCH3)—0-2，(見 2008 年 7 月 15 日授權的美國專利 7，399，845)； 4，-CH2-N (OCH3)-2，(見 PCT/US2008/064591) ；4，-CH2-O-N (CH3)-2，(見 2004 年 9 月 2 日公布的美國專利申請US2004-0171570) ；4，-CH2-N(R) -0-2'(見2008年9月23日授權的美國專利 7，427，672) ；4，-CH2-CHCH3)-2，(參見 Chattopadhyaya et al.，J. Org. Chem, 2009，74，118-134)以及 4，-CH2_C-( = CH2)_2，(見 PCT/US2008/066154)；其中 R 獨立地為 H、C1-C12烷基或保護基團。各前述BNA包括各種立體化學糖構型，包括，例如，α-L-呋喃核糖和β -D-呋喃核糖(見，1999年3月25日作為W099/142^公布的PCT國際申請PCT/ DK98/00393)。此前，已將α -L-亞甲基氧(4，-CH2-0_2，)BNA摻入反義寡核苷酸，并顯示出反義活性(Frieden et al.，Nucleic Acids Research，2003，21，6365-6372)。與雙環(huán)核苷相關的進一步報道見已經公開的文獻(參見例如，Srivastava et al.，J.Am. Chem. Soc.，2007，129，8362-8379 ；美國專利 7，053，207 ;6，268，490 ； 6, 770, 748 ；6,794, 499 ；7,034,133 ； ^P 6,525,191 ；Elayadi et al. , Curr. Opinion Invens. Drugs,2001,2,558-561 ；Braasch et al.，Chem. Biol. ,2001,8,1-7 ；禾口 Orum et al.，Curr. Opinion Mol. Ther.，2001，3，239-243 ；以及美國專利 6，670，461 ；國際專利申 it WO 2004/106356 ；WO 94/14226 ；WO 2005/021570 ；美國專利公開號 US2004-0171570 ； US2007-0287831 ；US2008-0039618 ；美國專利 7，399,845 ；美國專利序列號 12/129，154 ； 60/989，574 ；61/026，995 ；61/026，998 ；61/056，564 ；61/086，231 ；61/097，787 ； 61/099，844 ；PCT 國際申請PCT/US2008/064591 ；PCT/US2008/066154 ；PCT/US2008/068922 ； 和公開的PCT國際申請WO 2007/134181)。
在某些實施方式中，BNA核苷的雙環(huán)糖基包括，但不限于，在呋喃戊糖基的4’和2’ 位之間至少有一個橋鍵的化合物，其中此類橋鍵獨立地包括1個或2至4個連接的基團，其獨立地選自-[C(Ra) (Rb)Jn-,-C (Ra) = C (Rb)-、-C (Ra) = N_、_C( = 0)-、_C( = NRa)-、_C(= S) _、-0-、-Si (Ra) 2_、-S ( = 0) x-和-N (Ra)-；其中χ 是 0、1 或 2;η 是 1、2、3 或 4;各艮和Rb獨立地為H、保護基團、羥基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、 取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C2tl芳基、取代的C5-C2tl芳基、雜環(huán)基、 取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、C5-C7脂環(huán)基、取代的C5-C7脂環(huán)基、鹵素、OJpNJ1Jy SJ1、N3、COOJ1、酰基(C( = 0)-H)、取代的?；N、磺?；?S( = 0)』、或亞砜基(S(= ο)-Λ)；以及各J1和J2獨立地為H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12 烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C2tl芳基、取代的C5-C2tl芳基、?；?C( = 0)-H)、取代的?；㈦s環(huán)基、取代的雜環(huán)基、C1-C12氨烷基、取代的C1-C12氨烷基或保護基團。在某些實施方式中，雙環(huán)糖基的橋鍵為-[C (Ra) (Rb) ] n-、- [C (Ra) (Rb) ] η_0_ 、-C (RaRb)-N (R)-O-或-C (RaRb)-O-N (R)-。在某些實施方式中，橋鍵為 4' _CH2_2 ‘、 4' - (CH2) 2-2 ‘、4' - (CH2) 3-2 ‘、4' -CH2-0-2 ‘、4' - (CH2) 2~0~2 ‘、4' -CH2-O-N(R) -2' 和4' -CH2-N(R)-0-2' _，其中各R獨立地為H、保護基團或C1-C12烷基。在某些實施方式中，雙環(huán)核苷包括，但不限于，如下所示的㈧Ci-L-亞甲氧基 (4，-CH2-0-2，)BNA、(B) β-D-亞甲氧基(4，-CH2-0_2，)BNA、(C)乙烯氧基(4，-(CH2)2-0_2，) BNA, (D)氨氧基(4'-CH2-O-N(R) -2')BNA, (E)氧代胺基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA、以及(F) 甲基(亞甲氧基)(4，-CH(CH3)-0-2，)BNA、(G)亞甲氧基-硫代(4，-CH2-S_2，)BNA、(H)亞甲基-氨基(4，-CH2-N(lO-2，)BNA、(I)甲基碳環(huán)(4，-CH2-CH (CH3)-2，)BNA、以及(J)丙烯基碳環(huán)(4’ -(CH2)3-2’)。
權利要求
1.一種通過對動物給藥化合物來調節(jié)炎癥反應的方法，其中所述化合物包括因子XI 的調節(jié)劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述因子XI調節(jié)劑是靶向作用于因子XI的修飾寡核苷酸。
3.一種改善動物炎癥疾病、異?；驙顩r的方法，包括對動物給藥靶向作用于因子XI的化合物，其中對動物給藥的所述化合物改善所述動物的炎癥疾病、異?；驙顩r。
4.一種對處于炎癥疾病、異?；驙顩r風險中的動物進行治療方法，包括對動物給藥治療有效量的靶向作用于因子XI的化合物，其中對動物給藥的所述化合物治療所述動物的炎癥疾病、異?；驙顩r。
5.一種在患有炎癥疾病、異?；驙顩r的動物中抑制因子XI表達的方法，包括對動物給藥靶向作用于因子XI的化合物，其中對動物給藥的所述化合物在患有炎癥疾病、異?；驙顩r的所述動物中抑制因子XI的表達。
6.一種降低動物患炎癥疾病、異?；驙顩r風險的方法，包括對動物給藥靶向作用于因子XI的化合物，其中對動物給藥的化合物降低所述動物患炎癥疾病、異?；驙顩r的風險。
7.根據權利要求1、3、4、5或6所述的方法，其中因子XI具有SEQID NO :1或SEQ ID NO: 2所示的序列。
8.根據權利要求3、4、5或6所述的方法，其中靶向作用于因子XI的化合物是修飾的寡核苷酸。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾的寡核苷酸具有包括至少8個連續(xù)核堿基的核堿基序列，所述核堿基序列選自SEQ ID NOs :15-269所示的核堿基序列。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQID NO 1、SEQ ID NO :2、SEQ ID NO 6 或 SEQ ID NO :274 的核堿基序列 100%互補。
11.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾寡核苷酸由一個單鏈修飾寡核苷酸組成。
12.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述修飾寡核苷酸由20個連接的核苷組成。
14.根據權利要求12所述的方法，其中至少一個核苷間連接為修飾的核苷間連接。
15.根據權利要求14所述的方法，其中各修飾核苷間連接為硫代磷酸酯核苷間連接。
16.根據權利要求12所述的方法，其中至少一個核苷包含修飾的糖。
17.根據權利要求16所述的方法，其中至少一個修飾的糖為雙環(huán)糖。
18.根據權利要求16所述的方法，其中至少一個修飾的糖包含2’-0-甲氧乙基。
19.根據權利要求12所述的方法，其中至少一個核苷包含修飾的核堿基。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述修飾的核堿基為5-甲基胞嘧啶。
21.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾寡核苷酸包括(a)由連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(b)由連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(c)由連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，并且其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含修飾的糖。
22.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾的寡核苷酸包括(a)由10個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(b)由5個連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(c)由5個連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含2’ -0-甲氧乙基糖；并且其中每個核苷間連接均為硫代磷酸酯連接。
23.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾的寡核苷酸包括(a)由14個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(b)由3個連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(c)由3個連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含2’ -0-甲氧乙基糖；并且其中每個核苷間連接均為硫代磷酸酯連接。
24.根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾的寡核苷酸包括(a)由13個連接的脫氧核苷組成的間隔區(qū)；(b)由2個連接的核苷組成的5’側翼區(qū)；(c)由5個連接的核苷組成的3’側翼區(qū)；其中所述間隔區(qū)位于5’側翼區(qū)和3’側翼區(qū)之間且直接相鄰，其中每個側翼區(qū)的每個核苷均包含2’ -0-甲氧乙基糖；并且其中每個核苷間連接均為硫代磷酸酯連接。
25.—種對處于炎癥疾病風險中的動物進行治療的方法，包括對動物給藥治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成，其中所述修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2所示的因子XI的核酸互補，且其中對動物給藥的化合物治療處于炎癥疾病風險中的所述動物。
26.—種對處于炎癥疾病風險中的動物進行治療的方法，包括對動物給藥治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成且具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs :15至沈9所示的任意核堿基序列中的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基，且其中對動物給藥的化合物治療處于炎癥疾病風險中的所述動物。
27.—種對患有炎癥疾病的動物進行治療的方法，包括對動物給藥治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成，其中所述修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO :1或SEQ ID NO :2所示的因子XI的核酸互補，且其中對動物給藥的化合物治療患有炎癥疾病的所述動物。
28.—種對患有炎癥疾病的動物進行治療的方法，包括對動物給藥治療有效量的包含修飾的寡核苷酸的化合物，所述修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成且具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs 15至269所示的任意核堿基序列中的某個核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基，且其中對動物給藥的化合物治療患有炎癥疾病的所述動物。
29.根據權利要求1、3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，其中所述動物是人。
30.根據權利要求3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，其中所述炎癥疾病是關節(jié)炎、 結腸炎、糖尿病、敗血癥、過敏性炎癥、哮喘、免疫增殖性疾病、抗磷脂綜合征或移植相關異
31.根據權利要求3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，其中所述炎癥疾病是自身免疫性疾病。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述關節(jié)炎選自類風濕性關節(jié)炎、青少年類風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、痛風、慢性多關節(jié)炎、關節(jié)周炎、肩周炎、頸椎關節(jié)炎、腰骶關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、腸病性關節(jié)炎和強直性脊柱炎。
33.根據權利要求30所述的方法，其中所述結腸炎選自潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD) 和克羅恩氏病。
34.根據權利要求3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，其中所述炎癥疾病、異常或狀況是Thl介導的。
35.根據權利要求34所述的方法，其中Thl介導的炎癥疾病、異?；驙顩r的標記物減少。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述Thl標記物為細胞因子IL-1、IL-6、 INF- y、TNF- α或KC中的任意一個。
37.根據權利要求3、4、5、6、25、26、27或28所述的方法，其中所述炎癥疾病、異?；驙顩r是Th2介導的。
38.根據權利要求37所述的方法，其中Th2介導的炎癥疾病、異常或狀況的標記物減少。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述Th2標記物為IL-4、IL-5、嗜酸性粒細胞浸潤或粘液產生中的任意一個。
40.根據權利要求1、3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，其中所述化合物通過非胃腸道給藥。
41.根據權利要求40所述的方法，其中所述非胃腸道給藥為皮下給藥或靜脈給藥中的任意一個。
42.根據權利要求1、3、4、5、6、25、26、27或28所述的方法，還包括另外一種藥物。
43.根據權利要求42所述的方法，其中另外一種藥物與所述化合物伴隨或順序給藥。
44.根據權利要求1、3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，其中所述化合物是鹽的形 式。
45.根據權利要求1、3、4、5、6、25、26、27或觀所述的方法，還包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。
46.靶向作用于因子XI的化合物在治療炎癥疾病中的用途。
47.根據權利要求46所述的用途，其中所述化合物為修飾寡核苷酸。
48.根據權利要求46所述的用途，其中因子XI具有如SEQID NO :1或SEQ ID NO 2 所示的序列。
49.根據權利要求47所示的用途，其中所述修飾的寡核苷酸具有的核堿基序列包括選自SEQ ID NOs :15-269所示的核堿基序列中的某一核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在所需個體中調節(jié)因子XI和改善炎癥疾病、異?；驙顩r的反義化合物和方法。通過給藥靶向作用于因子XI的反義化合物，個體所患的炎癥疾病如關節(jié)炎和結腸炎可以得到改善或預防。
文檔編號A61K48/00GK102458480SQ201080026789
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月15日 優(yōu)先權日2009年4月15日
發(fā)明者B·P·莫尼亞, J·R·克羅斯比, R·A·馬克雷德, S·M·弗賴爾 申請人:Isis制藥公司