專利名稱：具有糖皮質(zhì)激素活性的甾族[3，2-c]吡唑化合物的新酰胺衍生物的制作方法
具有糖皮質(zhì)激素活性的留族[3，2-C]吡唑化合物的新酰胺
衍生物本發(fā)明涉及具有糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑活性的化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們的治療用途，特別是用于治療炎性和變應(yīng)性病癥。具有抗炎性的糖皮質(zhì)激素(GCs)是公知的并且廣泛用于治療疾病，如炎性關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)病)，其它類風(fēng)濕病如全身性紅斑狼瘡，硬皮病，包括顳動(dòng)脈炎和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎在內(nèi)的脈管炎，炎性腸病如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性氣道疾病，以及很多其它病癥如風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs還因其免疫抑制性而廣泛地用于預(yù)防和治療移植排斥。 最后，GCs因其抗腫瘤作用而用于治療多種惡性腫瘤。GCs通過作為細(xì)胞核受體亞家族之成員的特異性糖皮質(zhì)激素受體(GR)發(fā)揮作用。配體結(jié)合促進(jìn)受體二聚體形成，DNA結(jié)合，及轉(zhuǎn)錄激活。GC作用的該機(jī)制可很好地在體外確定，并且對(duì)下列事件而言是關(guān)鍵的下丘腦_垂體_腎上腺軸的調(diào)節(jié)，葡萄糖異生， 及抗炎基因如細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-lOnitogen-activated protein kinase phosphatase-l,MKP-l)和促分泌的白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(SLPI)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄。與配體結(jié)合的受體還能通過干擾轉(zhuǎn)錄因子如AP-I和NFkB (它們均關(guān)鍵性地牽涉到炎性反應(yīng))的活性而以不依賴二聚體形成(dimerisation-ind印endent manner)的方式來抑制基因轉(zhuǎn)錄。配體結(jié)合之后，GR從細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核并與靶基因之調(diào)節(jié)物區(qū)域 (regulator region)的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答成分(glucocorticoid response element)結(jié)合。然后，活化的GR募集輔助因子，包括糖皮質(zhì)激素受體相互作用蛋白I(GRIP-I)和甾類受體輔激活因子I(SRCl)。這些輔助蛋白結(jié)合到受體上，并使GR與一般性轉(zhuǎn)錄機(jī) (transcription machinery)相連以推動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。糖皮質(zhì)激素對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響，既受活化的GR與靶DNA的直接結(jié)合和輔激活因子的同源二聚體形成和募集(稱作“轉(zhuǎn)錄激活”)的介導(dǎo)，還受GR干擾的包括AP-I和NFkB在內(nèi)的其它轉(zhuǎn)錄因子的功能的介導(dǎo)，后者是通過GR與這些其它轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并阻止它們與其靶基因結(jié)合，進(jìn)而阻抑正常情況下受AP-I或NFkB正調(diào)節(jié)的基因(稱作“轉(zhuǎn)錄阻抑”)來實(shí)現(xiàn)的。這兩種受體活動(dòng)方式是可以分離的，并且在缺少轉(zhuǎn)錄激活的情況下可以保持對(duì)NFkB活性的負(fù)影響。轉(zhuǎn)錄阻抑似乎是主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)GR的治療上所需要的抗炎活性。令人感興趣的是，抑制AP-I或NFkB的IC5tl (0. 04nM)低于活化靶基因的EC5tl (5nM)，而治療炎性疾病患者又經(jīng)常需要高劑量的GCs。一種解釋是，在炎癥位點(diǎn)表達(dá)的細(xì)胞因子會(huì)例如通過活化API 或NFkB而引起相對(duì)的糖皮質(zhì)激素抵抗。這是重要的，因?yàn)楹芏嘌装Y前細(xì)胞因子信號(hào)借助于 NFkB的活化產(chǎn)生，并且認(rèn)為GCs的主要抗炎作用是通過對(duì)抗NFkB的作用介導(dǎo)的。已公布的日本專利申請(qǐng)60067495描述了某些作為抗炎藥的孕烯并吡唑 (pregnenopyrazoles)0根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Χ\Χ2、Χ3、Χ4和X5各自表示CH。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R3a表示氫原子以及R3b表示氫或氟原子。
4.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-Ri^
5.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示氧或硫原子。
6.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中R9表示氫、鹵素、氰基、-S-CN、-C(O) N (R12)2, C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基(任選被-OC (0) CH3取代)、C1-C2烷基羰基氧基、 C1-C2 烷氧基、C1-C2 烷基硫基、-C (0) -S-C1-C2 烷基、-C ( = CH2) -O-CH2OCH3^ C1-C6 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4炔基或C3-C6環(huán)烷基，所述C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、羥基甲基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基羰基氧基的取代基取代。
7.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中R9表示氫、鹵素、氰基、甲基、羥基甲基或甲基幾基。
8.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示羥基或-O-C(O)-Rici15
9.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中Rki表示任選被C1-C2烷氧基取代的C1-C4 烷基，或者環(huán)丙基、噁唑基、吲唑基、四氫呋喃基或呋喃基環(huán)。
10.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的化合物，其中R7表示氫原子或甲基以及R8表示任選被甲氧基、-CONH2、-CONCH3、甲基硫基或吡啶基取代的C1-C2烷基，或者R8表示二氧化四氫噻吩基、環(huán)戊基或四氫呋喃基；或者其中R7和R8與它們連接的氮原子一起形成5元至6元的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有一個(gè)選自氮和氧的其它環(huán)雜原子，所述雜環(huán)任選被-C(O)NR17R18 取代。
11.權(quán)利要求1的化合物為丙酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_11_ 羥基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-10a，12a-二甲基-l，2，3，3a，3b，4，5，7，·10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_ 羥基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-l，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(1札3必，3匕5，10沾，1(^5，115，1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，環(huán)丙烷羧酸(lR，3aS，;3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羥基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠苯基}-10a，12a-二甲基-l，·2，3，3a， 3比4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，環(huán)丙烷羧酸(1札3必，北5，10池，1(^5，115，1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_11_ 羥基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲?；鶀苯基)_1，2，·3，3a，3b，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(11 ，3&5，3匕5，10&1 ，1(^5，115，1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基_10a， 12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲?；鶀苯基)_1，2，·3，3a，3b，4，5，7，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(1札3必，3匕5，10沾，1(^5，115，1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲?；鶀苯基)_1，2，·3，3a，3b，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，環(huán)丙烷羧酸(lR，3aS，;3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)_1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，環(huán)丙烷羧酸(1札3必，北5，10池，1(^5，115，1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基-10a，12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲?；鶀苯基)_1，2，·3，3a，3b，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(11 ，3&5，3卜5，10&1 ，1(^5，115，12&5)-7-{3-
苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-1，2，·3，3 313，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} _7_ {3_[ (1， 1-二氧化四氫噻吩-3-基)氨基甲酰基]苯基}-11-羥基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a， 3比4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，IOaR, IObS, 11S，12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10&，12&-二甲基-1，2，3，3&，313，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(1R，3aS，3bS，IOaR, IObS, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_氨基甲酰基吡咯烷基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3 313， 4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，或甲氧基乙酸(lR,3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(lR,3aS, 3bS, IOaR, IObS, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-1，2， 3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯， 甲氧基乙酸(11 ，3&5，3卜5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲?；鵠苯基}-IOb-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10a，12a-二甲基-1，2， 3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯， 丙酸(11 ，3&5，3卜5，10&1 ，1(^5，115，12&5)-7-{3-
苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10￡1，12￡1-二甲基-1，2，3，3￡1，313，4，5， 7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[(IS)-2-氨基甲 基-2-氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基_2， 10a, 12a-三甲基-1,2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并 [1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，5S，IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IS)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-5，1(^，12『三甲基-1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，5S，IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IR)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-5，1(^，12『三甲基-1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IS)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)-IOb-氟-1- {[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羥基-2，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IR)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)_10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，UaS)-7-[3-(乙基氨基甲酰基)苯基]-IOb-氟-1- {[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b， 4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(1札21 ，3&5，3匕5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-ll-羥基-2，10￡1，12￡1-三甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]_1，2，3，3a，3b，4，5， 7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IR)-2-氨基甲 基-2-氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)_10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基_2， 10a, 12a-三甲基 _1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并 [1,2-f]吲唑-1-基酯，(2R)-四氫呋喃-2-羧酸(lR，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，11S，12aS)-7-{3-K2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲?；鵠苯基}-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基_5，10a， 12&-三甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1， 2-f]吲唑-1-基酯，環(huán)丙烷羧酸(1R，3aS, 3bS，5S，IOaR, IObS, 11S，12aS) -7- {3-[(2-氨基-2-氧代乙基) 氨基甲?；鵠苯基}-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3， 3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，ll，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(1R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (IR) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，l2aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_ 羥基-108，12￡1-二甲基-7-[3-(甲基氨基甲?；?苯基]_l，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(11 ，3&5，3卜5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-7-{3-
苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10a，12a-二甲基-1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(1R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (IS) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，l2aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-7-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲?；鶀苯基)-l，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，ll，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(1尺，3&5，3匕5，55，10&1 ，1(^5，115，12&5)-7-{3-
苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3，3a，3b， 4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(lR，3aS，3bS，5S，IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-{3-[(2- _2_ 氧代乙基) 氨基甲?；鵠苯基}-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-5，10a，12a-三甲基-1，2，3， 3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，ll，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯， 1，3-噁唑-4-羧酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2，3， 3&，313，4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(1札3必，3匕5，10沾，1(^5，115，12必)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羥基-10a, 12a- 二甲基_7_ {3_[ (3R)-四氫呋喃_3_基氨基甲?；鵠苯基} _1，2，3，3a，3b，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(1尺，21 ，3&5，3卜5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲?；鵠苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-2，10a，12a-三甲基-1，2， 3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯， 丙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-2，10a，12a-三甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，12aS)-IOb-氟 _1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-2，10a，12a-三甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1，2， 3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯， 丙酸(1札3&5，3卜5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲?；鵠苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&， 3比4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-{3_[ (2-氨基-2-氧代乙基) 氨基甲酰基]苯基}_10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羥基-2，10a，12a-三甲基-l，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，ll，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(1札21 ，3&5，3匕5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11_羥基_2，10a, 12a-三甲基_7-{3_[(吡啶_3_基甲基)氨基甲?；鵠苯基}_1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-IOb-氟-1- {[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羥基_2，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，IOaR, IObS, 11S，12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲?；量┩?1-基] 羰基}苯基)-11_羥基-l-{[(2-羥基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-l，2，3，3a， 3比4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，·1,3-噁唑-4-羧酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羥基_1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，·1,3-噁唑-4-羧酸(1R, 3aS, 3bS, IOaR, IObS, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) -2-氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10a，12a-二甲基-1，· 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(11 ，3&5，3卜5，10&1 ，1(^5，115，12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲?；鵠苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3 3比4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10a，12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；鵠苯基}-1，2，3， 3&，313，4，5，7，10，10￡1，1013，11，12，12￡1-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，環(huán)丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)_10b-氟-11-羥基-10 12『二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，環(huán)丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_1013-氟-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，環(huán)丙烷羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(1R，3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)_10b-氟-11-羥基-10 12『二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，甲氧基乙酸(1R，3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_1013-氟-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_氨基甲?；量┩榛鵠 羰基}苯基)-10b-氟-11-羥基-l-{[(2-羥基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-1， 2，3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S，12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-10b-氟-11-羥基-1(^，12『二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-l，2，3，3a，3b， 4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_氨基甲酰基吡咯烷基] 羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羥基-1(^， 12『二甲基-1，2， 3，3&，313，4，5，7，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S，12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲?；量┩?1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-1(^，12『二甲基-1，2，3， 3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，ll，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，10aR，10bS，llS，12aS)-7-[3-(環(huán)戊基氨基甲?；?苯基]-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-10&，12&-二甲基-1，2，3，3￡1，313，4，5，7，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯或其可藥用鹽。
12.制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，其包括 (i)使式(II)化合物與式(III)化合物或其酸加成鹽反應(yīng)
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
14.權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病或變應(yīng)性鼻炎。
15.權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哮喘、 慢性阻塞性肺病或變應(yīng)性鼻炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明披露式(I)化合物，其中n、R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、R3a、R3b、R4、R5和R6如說明書中所定義，還提供式(I)化合物的制備方法、含式(I)化合物的藥物組合物和式(I)化合物的治療用途。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102459306SQ201080024824
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者A.I.A.利希爾斯, B.加波斯, F.博卡姆普, S.伊萬(wàn)諾娃 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司