專利名稱：1型11-β-羥基固醇脫氫酶的抑制劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及全氫喹啉和全氫異喹啉衍生物，以及使用該化合物治療某些疾病的方法。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素(人體中的皮質(zhì)醇，大鼠和小鼠中的皮質(zhì)酮)是一種重要的腎上腺皮質(zhì)類固醇組，其調(diào)節(jié)很多代謝過程和體內(nèi)過程，并形成應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵因素。糖皮質(zhì)激素通過細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體起作用，在某些組織中，通過鹽皮質(zhì)激素受體起作用，兩者都是核轉(zhuǎn)錄因子。糖皮質(zhì)激素在靶組織上的作用不僅取決于循環(huán)類固醇濃度和受體的細(xì)胞表達(dá)，還取決于細(xì)胞內(nèi)酶，所述酶精確地決定了糖皮質(zhì)激素到哪一點(diǎn)糖皮質(zhì)激素具有活性通道到達(dá)受體。11-3-羥基固醇脫氫酶(11-3-HSD)催化在主要活性11-羥基-糖皮質(zhì)激素(人體中的皮質(zhì)醇)和它的非活性11-酮基代謝物(人體中的腎上腺皮質(zhì)激素)之間的互相轉(zhuǎn)化。
I型Il-P-羥基固醇脫氫酶(11-P-HSD I)酶將非活性糖皮質(zhì)激素再轉(zhuǎn)化為活性糖皮質(zhì)激素，因此在調(diào)節(jié)細(xì)胞激動(dòng)劑濃度，在活化靶組織中的皮質(zhì)類固醇受體扮演一個(gè)重要的角色。已經(jīng)公開在小鼠脂肪細(xì)胞中Il-P-HSDl的過表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)臟的肥胖和導(dǎo)致類似于代謝綜合癥的表型。共同地，這些數(shù)據(jù)明顯地確定Il-P -HSDl在誘導(dǎo)肥胖和葡萄糖體內(nèi)平衡與脂質(zhì)參數(shù)的不平衡的重要角色。因此，該酶的選擇性抑制作用能減少2型糖尿病患者的血液葡萄糖的水平，使升高的脂質(zhì)參數(shù)正?；?或降低肥胖患者的體重。最初的藥理學(xué)指出人體中11-0-HSDl的抑制作用可以通過使用甘珀酸實(shí)現(xiàn)有益效果，甘珀酸是一種抗?jié)兯幬铮湟种艻l-P -HSDl和相似的11-0 -HSD2的酶。用甘珀酸治療增加胰島素的敏感性，其表明Il-P-HSDl的抑制作用可以降低細(xì)胞中的皮質(zhì)醇水平，因此使它的一些破壞效果最小化。用非特異性甘珀酸抑制劑的研究明顯的示出了開發(fā)11-0-HSDl特異性抑制劑的重要性。Il-P-HSD2酶的抑制作用耐受性低并增加血壓。相反，11-0-HSDl的抑制作用可以很好的耐受，因?yàn)橐呀?jīng)觀察到Il-P-HSDl敲除小鼠是健康的并且抵抗由肥胖或應(yīng)激引起的高血糖癥(參見 Kotelevtsev 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, vol. 94,pp. 14924-14929)。其它研究表明11_@-HSDl抑制劑同樣能夠有利于降低高血壓(參見Masuzaki 等，J. Clin. Invest. 2003, vol. 112, pp. 83-90)，有利于降低眼內(nèi)壓(參見 Rauz 等，Q J Med 2003, vol. 96, pp. 481-490),有利于改善認(rèn)知能力(參見 Sandeep 等,Proc NatlAcad Sci. USA 2004，vol. 101，pp. 6734-6739)或用于改善與阿爾茨海默爾病相關(guān)的缺陷?？偟膩碚f，Il-P -HSDl的抑制作用可以是用于治療青光眼綜合癥、糖尿病、肥胖和其它疾病的安全和有效的策略。當(dāng)糖皮質(zhì)激素是外源性給藥時(shí)，其通過增加眼內(nèi)壓和在某些情況如柯興綜合征中增加產(chǎn)量從而增加青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的眼內(nèi)壓的增加由對于水性流出物的增加的抵抗性引起，而該增加的抵抗性由糖皮質(zhì)激素的變化弓I起。
11-0 -HSDl在角膜上皮基底細(xì)胞和非著色的上皮細(xì)胞中表達(dá)。在梳狀韌帶中檢測到糖皮質(zhì)激素受體的mRNA，而糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體的mRNA和11-0-HSDl出現(xiàn)在非著色上皮細(xì)胞上。對患者施用甘拍酸導(dǎo)致眼內(nèi)亞顯著降低(參見Rauz等Invest.Ophtalmol. Vis. Sci. 2001，vol. 42，pp. 2037-2042)，其暗示了在青光眼治療中 HSDl 抑制劑的角色。已經(jīng)公開人體和嚙齒類動(dòng)物眼中11-0-HSD同工酶的表達(dá)(參見Stokes等，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000，vol. 41，pp. 1629-1638)，特別地在睫狀上皮細(xì)胞中11-0-HSD1，其暗示了在產(chǎn)生眼房水和調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓中的角色的可能性。在眼房水中，皮質(zhì)醇的濃度比皮質(zhì)酮的濃度高大約14倍。這暗示了更大程度的卓越的Il-P-還原酶HSDl活性。在青光眼患者的雙盲對照研究中，觀察到用甘珀酸治療顯著降低了眼內(nèi)壓，因此Il-P-HSDl抑制劑可以表現(xiàn)為對于治療青光眼的合適的治療策略。文獻(xiàn)W02007026920描述了 N-芳酰胺化合物和相關(guān)化合物如Rho激酶(ROCK)抑
制劑，以及藥物組合物和在治療ROCK相關(guān)的疾病中的用途。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y選自CO和S02。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Wl和W2獨(dú)立地選自鍵、S和NRl。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rl是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中V選自-C0-T、-CS-T和-S02-T。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中V選自下列基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中T選自NR2R3、R2、0R2和SR2。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自H、C0R4、S02R4、C1^4烷基、苯基、萘基、芐基、苯乙基、C2_4烯基、C3,環(huán)烷基和雜環(huán)，特別地，選自2-呋喃基、2-硫代苯基、2-(I-甲基吲哚)、喹啉、異喹啉和2-苯并呋喃基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自CV4烷基和C2_4烯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2或R3選擇性地由一個(gè)或幾個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、0R4、NR4R5、C00R4、C0NR4R5、苯基、C3_1(l環(huán)烷基、己烯基、萘基和雜環(huán)，特別地，選自吡啶、3-(I-甲基吲哚)、3_硫代苯基和2-呋喃基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自苯基、芐基、苯乙基和C3_1Q環(huán)燒基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2或R3選擇性地由一個(gè)或幾個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl和0R4。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自Cy烷基、芐基、苯乙基和苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中T選自下列基團(tuán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自H、0R4、F和Cl，并且其中RlO獨(dú)立地選自H、OH、F、C1^4烷基、COORlI、CORlI、苯基、芐基和二苯甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中RlO選自苯基、芐基和二苯甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中RlO選擇性地由一個(gè)或幾個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、0R4、CF3、C0R4和C1^烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Rll選自H和C3,環(huán)烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中s是0，并且P是I。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中s是1，并且P是O。
21.在權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的化合物，其作為活性藥用成分使用。
22.在權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的化合物，其用于由I型ll-β-羥基固醇脫氫酶(ΙΙ-β-HSDl)相關(guān)失調(diào)引起的疾病的預(yù)防或治療。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病是青光眼、高眼壓、代謝紊亂、肥胖、代謝綜合癥、血脂異常、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、柯興綜合征、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默爾病或神經(jīng)退行性病變。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病是青光眼或代謝綜合癥。
25.—種在權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)中定義的化合物的用途，其用于制備由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病的預(yù)防或治療的藥劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病是青光眼、高眼壓、代謝紊亂、肥胖、代謝綜合癥、血脂異常、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、柯興綜合征、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默爾病或神經(jīng)退行性病變。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病是青光眼或代謝綜合癥。
28.—種預(yù)防或治療患有或易患由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病的個(gè)體的方法,所述方法包含給藥所述個(gè)體治療有效量的在權(quán)利要求1-20中所定義的化合物連同足夠量的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病是青光眼、高眼壓、代謝紊亂、肥胖、代謝綜合癥、血脂異常、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、柯興綜合征、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默爾病或神經(jīng)退行性病變。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中由ll-β-HSDl相關(guān)失調(diào)引起的疾病是青光眼或代謝綜合癥。
全文摘要
式(I)的化合物衍生自全氫喹啉和全氫異喹啉，并且作為活性藥用成分用于預(yù)防或治療由1型11-β-羥基固醇脫氫酶(11-β-HSD1)相關(guān)失調(diào)引起的疾病，如青光眼、高眼壓、代謝紊亂、肥胖、代謝綜合癥、血脂異常、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、柯興綜合征、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默爾病或神經(jīng)退行性病變。
文檔編號A61K31/472GK102834385SQ201080024712
公開日2012年12月19日 申請日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月4日
發(fā)明者J·L·卡特納魯茨, 卡梅·塞拉科馬斯, 奧斯卡·雷普伊格羅斯, 艾伯特·安托林埃爾南德斯 申請人:薩爾瓦特實(shí)驗(yàn)室股份有限公司