專利名稱：用7-乙基-10-羥基喜樹堿的多臂聚合綴合物抑制血管生成的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過施用(給藥，administer) 7-乙基_10_羥基喜樹堿的聚合物前藥抑制血管生成或血管生成(血管新生，angiogenesis)活性的方法。具體地，本發(fā)明涉及通過施用7-乙基-10-羥基喜樹堿的聚乙二醇綴合物抑制血管生成的方法。
背景技術(shù)：
血管生成為人體中涉及形成新的血管的自然過程。健康人體通過維持血管生成激活劑與血管生成抑制劑的平衡來控制血管生成。多種疾病和病理學(xué)病狀與血管生成(血管生成不足或血管生成過度)有關(guān)。最近，已研發(fā)出基于血管生成的治療方法以通過抑制或刺激血管生成來治療疾病。促血管新生療法通過使用血管生成生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成來治療例如冠狀動(dòng)脈病、周圍動(dòng)脈病、中風(fēng)、創(chuàng)傷愈合等疾病?？寡苌莎煼ㄍㄟ^采用血管生成抑制劑阻斷或減緩血管新生來治療疾病。舉例而言，治療癌癥和轉(zhuǎn)移的各種嘗試均使用血管生成抑制劑，因?yàn)檠苌稍谀[瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中起重要作用，并且相對(duì)于正常組織，腫瘤具有更多血管。一系列已知的血管生成抑制劑包括例如血管生成抑素(angioarrestin)、血管生長(zhǎng)抑素(angiostatin)(血纖維蛋白溶酶原片段)、抗血管生成性抗凝血酶III、軟骨衍生抑制劑(CDI)、CD59補(bǔ)體片段、 內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素(endostatin)(膠原蛋白XVIII片段)、纖維結(jié)合蛋白(fibronectin)片段、 gro-β、肝素酶、肝素六糖片段、人類絨毛膜促性腺素(hCG)、干擾素α/β/Y、干擾素誘導(dǎo)蛋白(ΙΡ-10)、白細(xì)胞介素-12、Kringle 5 (Κ5 ；血纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2_甲氧基雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑、血小板因子-4(PF4)-催乳激素16kD片段、多育曲菌素相關(guān)蛋白(proliferin-related protein, PRP)、類維生素Α、四氫皮質(zhì)醇-S、血小板反應(yīng)蛋白-1 (thrombospondin-1) (TSP-I)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管新生抑制素 (vasostatin)(鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin)片段)及奧替普拉(oltipraz) [ (5-2-吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫醇基-3-硫酮]。FDA已批準(zhǔn)例如貝伐單抗(bevacizumab ；Avastin )、哌加他尼(pegaptanib ；Macugen )的血管生成抑制劑用于治療某些癌癥。令人遺憾的是，已知的血管生成抑制劑雖然可延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，但其未必能治愈疾病。因此，患者需要長(zhǎng)期服用抗血管生成劑，且這種使用血管生成抑制劑的長(zhǎng)期治療可能對(duì)免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心臟等具有不良影響。因此，對(duì)用于抑制血管生成的改進(jìn)藥劑和方法仍然存在需要。本發(fā)明解決了該需求。發(fā)明概述
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了抑制哺乳動(dòng)物中的血管生成或血管生成活性的方法，該方法包括該方法包括向哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種抑制哺乳動(dòng)物中的血管生成或血管生成活性的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中R1^ R2> R3和R4獨(dú)立地為OH或(I) R\〇 'Ck、(L)m—丨其中L為雙官能性連接基；(m)為0或正整數(shù)，其中當(dāng)(m)等于或大于2時(shí)，每個(gè)L相同或不同；且 (η)為正整數(shù)；條件是R” R2> R3和R4不全為OH0
2.權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動(dòng)物中的血管生成活性是在細(xì)胞和組織中。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述血管生成是腫瘤性血管生成或腫瘤依賴性血管生成。
4.權(quán)利要求1和3中任一項(xiàng)的方法，其中(η)為約觀至約341，使得所述式(I)化合物的聚合部分的總平均分子量為約5，000-約60，000道爾頓。
5.權(quán)利要求4的方法，其中(η)為約114至約239，使得所述式(I)化合物的聚合部分的總分子量為約20，000-約42，000道爾頓。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物選自
7.權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物為
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物以約0.5mg/m2身體表面/ 劑至約50mg/m2身體表面/劑的量施用，并且其中所述量為式(I)化合物中所包括的7-乙基-10-羥基喜樹堿的量。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與反義HIF-I α寡核苷酸或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽同時(shí)或按序組合施用。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸與HIF-I α前mRNA或mRNA的至少8個(gè)連續(xù)核苷酸互補(bǔ)。
11.權(quán)利要求9-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸的長(zhǎng)度包含約8 至50個(gè)核苷酸。
12.權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Ια寡核苷酸包含與SEQID NO 1中所述的至少8個(gè)連續(xù)核苷酸互補(bǔ)的核苷酸。
13.權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸包含一或多個(gè)硫代磷酸酯核苷酸間連接基。
14.權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸包括一或多個(gè)鎖核酸(LNA)。
15.權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Ia寡核苷酸以約2至約 50mg/kg/劑的量施用。
16.一種抑制哺乳動(dòng)物中的血管生成或血管生成活性的方法，該方法包括 向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的以下化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
17. 一種治療哺乳動(dòng)物中的與血管生成相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括 向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
18. —種抑制哺乳動(dòng)物中的血管生成依賴性細(xì)胞的生長(zhǎng)的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
19.權(quán)利要求18的方法，其中反義HIF-Iα寡核苷酸或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式 (I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽同時(shí)或按序組合施用。
20.權(quán)利要求18-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸包含與SEQ ID NO 1中所述的至少8個(gè)連續(xù)核苷酸互補(bǔ)的核苷酸。
21.權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸包含一或多個(gè)硫代磷酸酯核苷酸間連接基和一或多個(gè)鎖核酸(LNA)。
22.權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述反義HIF-Iα寡核苷酸以約2至約 50mg/kg/劑的量施用。
23.權(quán)利要求18-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞為癌性細(xì)胞。
24.一種誘導(dǎo)或促進(jìn)哺乳動(dòng)物中的凋亡的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
25.權(quán)利要求對(duì)的方法，其中該哺乳動(dòng)物中的凋亡是在腫瘤細(xì)胞中。
26.一種治療哺乳動(dòng)物中的癌癥的方法，該方法包含向該哺乳動(dòng)物施用(i)有效量的長(zhǎng)度為約8至50個(gè)核苷酸的反義HIF-I α寡核苷酸或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，該寡核苷酸與SEQ ID Ν0:1中所述的至少8個(gè)連續(xù)核苷酸互補(bǔ)，其中該反義HIF-Ia 寡核苷酸包含一個(gè)或多個(gè)硫代磷酸酯核苷酸間連接基和一個(gè)或多個(gè)鎖核酸；以及 ( )有效量的式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中(η)為約227，使得該式(Ia)化合物的聚合部分的總分子量為約40，000道爾頓，
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述癌癥為血管生成依賴性癌癥。
28.一種減少患有癌癥的哺乳動(dòng)物中的血管網(wǎng)絡(luò)的方法，該方法包括 向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
29.權(quán)利要求觀的方法，其中反義HIF-I α寡核苷酸或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式 (I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽同時(shí)或按序組合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制哺乳動(dòng)物中的血管生成的方法。本發(fā)明包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用7-乙基-10-羥基喜樹堿的聚合前藥。本發(fā)明還涉及通過向有需要的哺乳動(dòng)物施用7-乙基-10-羥基喜樹堿的聚合前藥來治療該哺乳動(dòng)物中與血管生成相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102395370SQ201080017161
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者普加·薩普拉, 法比奧·帕斯托里諾, 麥爾科·彭佐尼 申請(qǐng)人:安龍制藥公司