專(zhuān)利名稱(chēng)：硝呋太爾用于治療由奇異菌屬物種引起的感染的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硝呋太爾或其生理學(xué)可接受的鹽用于治療由奇異菌屬(Atopobium) 物種引起的感染的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及硝呋太爾用于治療菌尿癥、尿道感染、兩性外生殖器感染，以及由奇異菌屬的一種或多種物種引起的女性細(xì)菌性陰道炎，或混合性陰道感染的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)菌性陰道炎被認(rèn)為是育齡期女性的常見(jiàn)陰道疾病。然而正常的陰道菌群由乳酸桿菌，特別是卷曲乳桿菌(L. crispatus)組成，過(guò)去主要通過(guò)陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis，之前被稱(chēng)為陰道嗜血桿菌Haemophilus vaginalis)和厭氧細(xì)菌如動(dòng)彎桿菌屬 (Mobiluncus)物種、人型支原體(Mycoplasma hominis)和普雷沃菌屬(Prevotella)物種的增生來(lái)表征受干擾的陰道微生物群落。最近，由于該疾病不良后遺癥的報(bào)道，如早產(chǎn)兒 (Hay PE 等人，Brit Med J 1994，308 :295-298)、盆腔炎癥疾病(Haggerty CL 等人，Clin Infect Dis 2004，39 :990-9%)和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎(Watts DH等人，Obstet Gynecol 1990， 75 :52-58)，增加對(duì)于細(xì)菌性陰道炎的興趣。那些后遺癥結(jié)果的嚴(yán)重性要求對(duì)于細(xì)菌性陰道炎的充足治療。在現(xiàn)有技術(shù)中， 用于治療細(xì)菌性陰道炎的選擇藥物是口服的或局部的甲硝唑，一種硝基咪唑衍生物，其被認(rèn)為是非霉菌性陰道感染管理的黃金標(biāo)準(zhǔn)。甲硝唑是一種抗原生動(dòng)物藥物，其賦有對(duì)于兩性生殖器原生動(dòng)物感染(如滴蟲(chóng)病)和胃腸道原生動(dòng)物感染(如歸因于蘭伯氏賈第蟲(chóng) (Giardia lamblia)的腸道阿米巴病)的治療作用。甲硝唑還被賦予對(duì)于陰道加德納菌和其它細(xì)菌的抑制作用，但由于其對(duì)于正常的乳酸桿菌菌群沒(méi)有作用，其不被認(rèn)為是抗生素。 硝呋太爾是一種硝基呋喃衍生物并被認(rèn)為是甲硝唑的替換物，其賦有對(duì)于原生動(dòng)物(毛滴蟲(chóng)(Trichomonas)和蘭伯氏賈第蟲(chóng))和加德納菌屬的相似作用，對(duì)于乳酸桿菌沒(méi)有作用。因此，甲硝唑和硝呋太爾二者都是抗原生動(dòng)物藥物，對(duì)于加德納菌屬有抑制作用。最近有證據(jù)表明，命名為陰道奇異菌(Atopobium vaginae)的微生物與細(xì)菌性陰道炎密切相關(guān)(Verstraelen H 等人，Am J Obstet Gynecol2004，191 :1130-1132)，并且其有可能是甲硝唑治療失敗和復(fù)發(fā)的原因。奇異菌是一種以前未有描述的厭氧細(xì)菌，一種甲硝唑抵抗的有機(jī)體，其可說(shuō)明與用甲硝唑治療細(xì)菌性陰道炎有關(guān)的抗生素抵抗(至多 30% ) (Larsson PG等人，APMIS 2005，113 :305-316)。陰道奇異菌被描述為構(gòu)成細(xì)菌始終如一的一部分，即使在甲硝唑標(biāo)準(zhǔn)治療之后，所述細(xì)菌在陰道上皮組織形成粘附性生物膜 (Swidsinski A,Mendling W等人，Am J Obstet Gynecol 2008 ； 198 :97. el_97. e6)，并被發(fā)現(xiàn)于患有細(xì)菌性陰道炎的女性的男性伴侶的尿液和泌尿上皮組織中。目前驚人地發(fā)現(xiàn)，硝呋太爾，一種具有與甲硝唑相似的抗微生物譜的藥物，被賦予對(duì)于抵抗甲硝唑的奇異菌屬菌株增生的抑制作用
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的對(duì)象涉及硝呋太爾或其生理學(xué)可接受的鹽用于治療由奇異菌屬物種引起的任一感染的用途。更特別地，本發(fā)明涉及硝呋太爾或其生理學(xué)可接受的鹽用于治療菌尿癥、尿道感染、兩性外生殖器感染，以及當(dāng)一種或多種奇異菌屬物種在那些感染的致病病原菌中時(shí)的女性細(xì)菌性陰道炎，或混合性陰道感染的用途。適合治療奇異菌感染的硝呋太爾或其生理學(xué)可接受的鹽的固體、半固體或液體制劑可以是口服片劑、膠囊劑、糖衣丸劑或糖漿劑，或深層應(yīng)用于陰道或外生殖器、陰戶(hù)、陰戶(hù)周?chē)鷧^(qū)域，或陰莖的局部霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、泡沫劑；或置于陰道深處的陰道片劑、 膠囊劑或陰道栓劑的形式，所述制劑的硝呋太爾含量介于每單一劑量1至lOOOmg，更優(yōu)選介于每單一劑量10至500mg，最優(yōu)選介于每單一劑量50至400mg ；根據(jù)常規(guī)技術(shù)，所述制劑可施用于感染患者；根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，可定期施用，優(yōu)選每天施用。根據(jù)常規(guī)技術(shù)可以制備藥物組合物，其可包括藥學(xué)可接受的賦形劑、佐劑和/或載體，還可包括，組合地，一種或多種具有補(bǔ)充性或，在任何情況下，有益活性的活性物質(zhì)?？膳c本發(fā)明的硝呋太爾組合使用的活性試劑包括，但不限于，抗生素、抗真菌劑、 防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、益生菌；所述活性成分可與硝呋太爾一同施用(即例如其可包含于相同的硝呋太爾組合物中)或可與硝呋太爾分別或時(shí)間接近地施用?？股氐膶?shí)施例包括克林霉素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素、竹桃霉素、氟紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素及其鹽類(lèi)，β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如青霉素、氨芐西林、阿莫新林及其鹽類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)如氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星及其鹽類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)如慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素及其鹽類(lèi)?？拐婢鷦┑膶?shí)施例包括1-羥基-2-吡啶酮化合物及其鹽類(lèi)，例如環(huán)吡酮、利洛吡司、吡羅克酮、環(huán)吡酮胺；咪唑衍生物及其鹽類(lèi)，例如克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、芬替康唑和奧昔康唑；多烯衍生物及其鹽類(lèi)，例如制霉菌素、納他霉素和兩性霉素；烯丙胺衍生物及其鹽類(lèi)，例如萘替芬和特比萘芬；三唑衍生物及其鹽類(lèi)， 例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；嗎啉衍生物及其鹽類(lèi)，例如US-A-5，120，530中公開(kāi)的阿莫羅芬和嗎啉，在此合并于參考文獻(xiàn)中；灰黃霉素和相關(guān)化合物，例如灰黃霉素； 十一碳烯酸及其鹽類(lèi)，特別地，十一碳烯酸的鋅鹽和鈣鹽；托萘酯及其鹽類(lèi)；和氟胞嘧啶及其鹽類(lèi)。抗真菌劑還可選自天然來(lái)源，特別是植物提取物。這些提取物的實(shí)施例包括茶豐對(duì)(Melaleuca alternifolia)油、薫衣草(Lavandula officinalis chaix)油禾口印度棟 (Azadirachta indica)樹(shù)葉提取物。防腐劑的實(shí)施例包括苯扎氯銨、苯索氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、氯己定、地喹氯銨、三氯卡班、三氯生、水楊酸、苯甲酸及其鹽類(lèi)、P-羥基苯甲酸及其酯類(lèi)。pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)施例包括抗壞血酸、乙酸、乳酸及其鹽類(lèi)。益生菌的實(shí)施例包括乳酸菌屬(Lactobacillus)物種。根據(jù)本發(fā)明制備的組合物的實(shí)施例包括適合口服施用的片劑、膠囊劑、糖衣丸劑或糖漿劑；深層應(yīng)用于陰道或外生殖器、陰戶(hù)、陰戶(hù)周?chē)鷧^(qū)域，或陰莖、龜頭，或龜頭-包皮皮膚褶的局部霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、洗劑、泡沫劑；置于陰道深處的陰道片劑、膠囊劑或陰道栓劑?，F(xiàn)通過(guò)下列實(shí)施例更加充分地描述本發(fā)明的藥物組合物及其用途。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，所述實(shí)施例是通過(guò)說(shuō)明而并非限制的方式給出。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1采用下列定性-定量配方生產(chǎn)口服片劑
成分用量(1.硝呋太爾200.002.玉米淀粉65.003.滑石30.004.聚乙二醇600014.005.硬脂酸鎂2.00制備過(guò)程(避光)由在不斷攪拌下將粘合劑與水和聚乙二醇的溶液于45°C加熱； 然后在噴灑粘合劑溶液之前于Glatt流化床籃中制粒，通過(guò)混合硝呋太爾和淀粉直至質(zhì)量均勻，然后在60°C的惰性氣氛中烘干；然后加入滑石和硬脂酸鎂組成。在配有適當(dāng)?shù)臎_頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中完成壓片。所得片劑具有黃色光滑表面。實(shí)施例2進(jìn)行一項(xiàng)旨在調(diào)查與甲硝唑相比陰道奇異菌對(duì)硝呋太爾的敏感性的體外研究。在缺氧條件下，將十株陰道奇異菌(培養(yǎng)物保藏中心，哥德堡大學(xué)，瑞典)在哥倫比亞血瓊脂板(5% (ν/ν)綿羊血)中于36士 1°C孵育3天。將補(bǔ)充有5yg血晶素、lyg/ml維生素Kl 和5% (ν/ν)綿羊血的布氏桿菌屬(Brucella)瓊脂用于最低抑制濃度(MIC)測(cè)定。將硝呋太爾和甲硝唑(預(yù)先溶解在二甲亞砜中)加入到介質(zhì)中。對(duì)于硝呋太爾和甲硝唑二者測(cè)試的濃度范圍是0. 125-256 μ g/ml。結(jié)果如下硝呋太爾抑制所有菌株的生長(zhǎng)，其MICs介于0. 15至1μ g/ml，然而甲硝唑只在高/非常高濃度(8-256 μ g/ml)對(duì)該病菌有效，如表1所示。由于MIC值通常被認(rèn)為是微生物群對(duì)于抗微生物劑的敏感性的度量，可推斷出奇異菌屬對(duì)硝呋太爾敏感而對(duì)甲硝唑有抵抗力。表1 陰道奇異菌不同菌株的MICs比較
權(quán)利要求
1.硝呋太爾或其生理學(xué)可接受的鹽，其用于治療由奇異菌屬Atopobium的一種或多種物種引起的任一感染。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硝呋太爾，其特征在于所述物種是陰道奇異菌Atopobium Vaginae0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硝呋太爾，其特征在于所述感染選自菌尿癥、尿道炎、泌尿系感染或男性和/或女性外生殖器感染。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硝呋太爾，其特征在于所述感染選自女性細(xì)菌性陰道炎或混合性陰道感染。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的硝呋太爾，其特征在于其以藥物制劑的形式施用， 所述藥物制劑優(yōu)選自適合口服施用的片劑、膠囊劑、糖衣丸劑或糖漿劑；深層應(yīng)用于陰道或外生殖器、陰戶(hù)、陰戶(hù)周?chē)鷧^(qū)域，或陰莖、龜頭，或龜頭-包皮皮膚褶的局部霜?jiǎng)④浉鄤?凝膠劑、洗劑、泡沫劑；置于陰道深處的陰道片劑、膠囊劑或陰道栓劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硝呋太爾，其特征在于所述制劑的硝呋太爾或其鹽的含量介于每單一劑量1至lOOOmg。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硝呋太爾，其特征在于所述制劑的硝呋太爾或其鹽的含量介于每單一劑量10至500mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硝呋太爾，其特征在于所述制劑的硝呋太爾或其鹽的含量介于每單一劑量50至400mg。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的硝呋太爾，其特征在于其與至少一種選自抗生素、 抗真菌劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、益生菌的活性物質(zhì)組合或時(shí)間接近地施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的硝呋太爾，其特征在于所述至少一種抗生素選自克林霉素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素、竹桃霉素、氟紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素及其鹽類(lèi)， β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如青霉素、氨芐西林、阿莫新林及其鹽類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)如氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星及其鹽類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)如慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素及其鹽類(lèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的硝呋太爾，其特征在于所述至少一種抗真菌劑選自1-羥基-2-吡啶酮化合物及其鹽類(lèi)，例如環(huán)吡酮、利洛吡司、吡羅克酮、環(huán)吡酮胺；咪唑衍生物及其鹽類(lèi)，例如克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、芬替康唑和奧昔康唑；多烯衍生物及其鹽類(lèi)，例如制霉菌素、納他霉素和兩性霉素；烯丙胺衍生物及其鹽類(lèi)，例如萘替芬和特比萘芬；三唑衍生物及其鹽類(lèi)，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；嗎啉衍生物及其鹽類(lèi)，例如阿莫羅芬和嗎啉；灰黃霉素和相關(guān)化合物，例如灰黃霉素； 十一碳烯酸及其鹽類(lèi)，特別地，十一碳烯酸的鋅鹽和鈣鹽；托萘酯及其鹽類(lèi)；和氟胞嘧啶及其鹽類(lèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的硝呋太爾，其特征在于所述至少一種抗真菌劑選自植物提取物，如茶樹(shù)(Melaleuca alternifolia)油、薰衣草(Lavandula officinalis chaix)油和印度楝(Azadirachta indica)樹(shù)葉提取物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的硝呋太爾，其特征在于所述至少一種防腐劑選自苯扎氯銨、苯索氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、氯己定、地喹氯銨、三氯卡班、三氯生、水楊酸、苯甲酸及其鹽類(lèi)、P-羥基苯甲酸及其酯類(lèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的硝呋太爾，其特征在于所述至少一種pH調(diào)節(jié)劑選自抗壞血酸、乙酸、乳酸及其鹽類(lèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的硝呋太爾，其特征在于所述至少一種益生菌選自乳酸桿菌屬 Lactobacillus 物種。
全文摘要
本發(fā)明涉及硝呋太爾或其生理學(xué)可接受的鹽用于治療由奇異菌屬(Atopobium)物種引起的感染的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及硝呋太爾用于治療菌尿癥、尿道感染、兩性外生殖器感染，以及當(dāng)奇異菌屬的一種或多種物種在那些感染的致病病原菌之中時(shí)的女性細(xì)菌性陰道炎，或混合性陰道感染的用途。
文檔編號(hào)A61P15/00GK102395367SQ201080017146
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月20日
發(fā)明者F·麥蘭德 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司