專利名稱：預(yù)靶向試劑盒、方法和其中使用的試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于靶向的醫(yī)學(xué)成像和/或治療的預(yù)靶向方法(pretargeting method)，其中使用彼此顯示出生物正交(bio-orthogonal)反應(yīng)性的非生物(abiotic)反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)。本發(fā)明還涉及含有至少一種預(yù)靶向探針(pre-targeting probe)和至少一種效應(yīng)物探針(effector probe)的預(yù)靶向試劑盒(kit)，其中所述預(yù)靶向探針包含主要靶向部分和第一生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，和其中所述效應(yīng)物探針包含效應(yīng)物部分，例如標(biāo)記物或藥學(xué)活性化合物，和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)。本發(fā)明還涉及在上述方法和試劑盒中使用的預(yù)靶向試劑。本發(fā)明特別地涉及核成像和放射療法。
背景技術(shù)：
在醫(yī)學(xué)診斷和治療的許多領(lǐng)域，希望選擇性地將試劑，例如治療劑(藥物)或診斷 (例如成像)劑遞送到受試者(subject)例如病人體內(nèi)的特定位點(diǎn)或有限區(qū)域。器官或組織的活性靶向通過(guò)所希望的活性部分(例如對(duì)比增強(qiáng)劑或細(xì)胞毒素化合物)對(duì)靶向結(jié)構(gòu)的直接或間接結(jié)合實(shí)現(xiàn)，其與細(xì)胞表面結(jié)合或促進(jìn)在感興趣的靶位點(diǎn)處的細(xì)胞攝入。用于靶向此類試劑的靶向部分典型地是對(duì)細(xì)胞表面靶(例如膜受體)、結(jié)構(gòu)蛋白(例如淀粉樣斑)或細(xì)胞內(nèi)靶(例如RNA、DNA、酶、細(xì)胞信號(hào)通路)具有親和性的結(jié)構(gòu)。這些部分可以是抗體(片段)、蛋白質(zhì)、適體(aptamers)、寡肽、寡核苷酸、寡糖以及肽、擬肽 (peptoids)和已知在特定疾病或障礙處積累的有機(jī)藥物化合物。作為選擇，對(duì)比/治療劑可以靶向代謝途徑，其在疾病(例如感染或癌癥)期間表達(dá)升高，例如DNA、蛋白質(zhì)和膜合成和碳水化合物攝入。在患病組織中，上述標(biāo)志物可以將患病細(xì)胞從健康組織區(qū)分并提供早期檢測(cè)、特異診斷和(靶向的)治療的獨(dú)特可能性。通常對(duì)于成功的分子成像/治療劑和特別對(duì)于核成像/治療劑一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)是它們呈現(xiàn)高靶攝取，同時(shí)顯示出從非靶組織和從血液的快速清除(通過(guò)腎臟和/或肝膽體系)。 但是，這經(jīng)常存在問(wèn)題例如，人中的成像研究已經(jīng)顯示，在腫瘤位置處經(jīng)放射標(biāo)記的抗體在M小時(shí)內(nèi)可達(dá)到最大濃度，但需要另外幾天在循環(huán)體系中的所述經(jīng)標(biāo)記的抗體的濃度才下降到低至足以發(fā)生成功成像的水平。在靶組織中的緩慢或不充分積累以及從非靶區(qū)域緩慢清除所帶來(lái)的這些問(wèn)題(特別是對(duì)于核成像和治療)已經(jīng)導(dǎo)致預(yù)靶向方法的應(yīng)用。預(yù)靶向是指在靶向方法中的步驟，其中向主要靶(例如細(xì)胞表面)提供預(yù)靶向探針。后者包括次要靶，其最后將通過(guò)裝備有次級(jí)靶向部分的進(jìn)一步的探針(所述效應(yīng)物探針)進(jìn)行靶向。這樣，在預(yù)靶向中，將預(yù)靶向探針結(jié)合到主要靶。所述預(yù)靶向探針還攜帶次級(jí)靶， 其促進(jìn)對(duì)診斷(成像)和/或治療劑，所述效應(yīng)物探針，的特異性結(jié)合。在形成所述預(yù)靶向探針的結(jié)構(gòu)已經(jīng)定位在靶位點(diǎn)處之后(花費(fèi)時(shí)間例如M小時(shí))，如果自然清除不充分，則可以使用清除劑從血液除去過(guò)量的部分。在第二培育步驟(優(yōu)選采取較短的時(shí)間，例如1-6小時(shí)) 中，所述效應(yīng)物探針通過(guò)它的次級(jí)靶向部分結(jié)合到所述(預(yù))結(jié)合的預(yù)靶向探針。所述次級(jí)靶(存在于所述預(yù)靶向探針上)和所述次級(jí)靶向部分(存在于所述效應(yīng)物探針上)應(yīng)該以高特異性和高親和性快速結(jié)合，并且在體內(nèi)應(yīng)該是穩(wěn)定的。對(duì)于成像預(yù)靶向的一般概念在圖1中繪出。在這里，所述效應(yīng)物探針是包含用于成像模式的可檢測(cè)標(biāo)記物的成像探針。所述效應(yīng)物探針通過(guò)其次級(jí)靶向基團(tuán)結(jié)合到所述 (預(yù))結(jié)合的預(yù)靶向探針。次級(jí)靶/次級(jí)靶向部分對(duì)的一般例子是生物素/抗生蛋白鏈菌素或抗體/抗原體系。為了有效，所述效應(yīng)物探針必需快速?gòu)捏w內(nèi)排出(例如通過(guò)腎臟)以提供所希望的具有相對(duì)低的非靶積累的高腫瘤積累。因此，這些探針通常很小。在核成像和放射療法中，預(yù)靶向的概念具有進(jìn)一步的益處，因?yàn)榛ㄙM(fèi)時(shí)間的預(yù)靶向步驟可以不必使用放射性核素實(shí)施，而使用放射性核素的次級(jí)靶向步驟能夠更快地實(shí)施。后者使得能夠使用較短壽命的放射性核素，具有將對(duì)病人的放射劑量最小化的優(yōu)點(diǎn)，例如使用PET試劑代替SPECT試劑。此外，通常該方法有利于通用對(duì)比劑的使用。通常在生物學(xué)中(如抗體-抗原)和特別在預(yù)靶向中(生物素-抗生蛋白鏈菌素、抗體/半抗原、反義寡核苷酸)實(shí)施高度選擇性相互作用的實(shí)體非常大。因此，使用肽和小有機(jī)部分作為主要靶向基團(tuán)的預(yù)靶向，以及代謝成像和細(xì)胞內(nèi)靶成像，由于次級(jí)靶的尺寸使得小主要基團(tuán)的使用毫無(wú)意義而仍然無(wú)法實(shí)現(xiàn)。而且，現(xiàn)有的預(yù)靶向體系被與它們的生物特性相關(guān)的因素所限制。生物素是內(nèi)源分子，并且它的綴合物(conjugates)能夠通過(guò)血清酶生物素酶斷開(kāi)。當(dāng)使用反義預(yù)靶向時(shí)，所述寡核苷酸會(huì)受到RNAse和DNAse的攻擊。蛋白質(zhì)和肽也經(jīng)歷自然分解途徑。這些相互作用可被它們的非共價(jià)和動(dòng)態(tài)特性以及有限的靶上駐留時(shí)間進(jìn)一步削弱。因此，預(yù)靶向中加入兩種組分之間的時(shí)間是有限的，這可能導(dǎo)致并非最優(yōu)的靶對(duì)非靶比。而且，內(nèi)源性生物素與生物素綴合物競(jìng)爭(zhēng)抗生蛋白鏈菌素結(jié)合。最后，抗生蛋白鏈菌素是高度免疫原性的。近來(lái)的一個(gè)發(fā)展是避免與僅基于天然/生物靶向結(jié)構(gòu)(即生物素/抗生蛋白鏈菌素、抗體/半抗原、反義寡核苷酸)的預(yù)靶向相關(guān)的缺點(diǎn)。在這方面，可以參考作為用于靶向的醫(yī)學(xué)成像和/或治療的預(yù)靶向方法公開(kāi)的WO 2006/038185，其中利用了對(duì)彼此顯示出生物正交反應(yīng)性的非生物反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)。在該參考文獻(xiàn)中，生物正交反應(yīng)基團(tuán)是施陶丁格連接反應(yīng)(Staudinger ligation)中的反應(yīng)參與者，即疊氮化物和膦。所描述的在預(yù)靶向中作為耦合化學(xué)選擇施陶丁格連接反應(yīng)導(dǎo)致了可利用這樣的反應(yīng)性參與者其是非生物的，在生理?xiàng)l件下形成穩(wěn)定的加合物，以及僅彼此識(shí)別，同時(shí)忽略它們的細(xì)胞/生理環(huán)境(即它們是生物正交性的)。在預(yù)靶向方法中，關(guān)于利用對(duì)彼此顯示出生物正交反應(yīng)性的非生物反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)的另一參考文獻(xiàn)是WO 2007/039858。在這里，所述生物正交反應(yīng)性基團(tuán)是[3+2]疊氮化物-炔環(huán)加成中的反應(yīng)參與者。Neal K. Devaraj> Ralph Weissleder 禾口 Scott Hilderbrand 在 Bioconjugate Chem. 2008，19，2四7-2299中描述了另一類型的耦合化學(xué)。這涉及到生物正交四嗪環(huán)加成對(duì)活細(xì)胞標(biāo)記的應(yīng)用。在這里，反應(yīng)參與者是3-(對(duì)芐基氨基)-1，2，4，5-四嗪和降冰片烯，即(IS, 2S, 4S)-雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-2-基乙酸，其經(jīng)歷Diels-Alder環(huán)加成接著經(jīng)歷逆Diels-Alder反應(yīng)，其中釋放雙氮(N2)。這種耦合化學(xué)也稱為逆電子需求(inverseelectron-demond)Diels-Alder反應(yīng)。提及的是通過(guò)用降冰片烯標(biāo)記的單克隆抗體曲妥珠單抗(赫塞汀)預(yù)靶向人乳腺癌SKBR3細(xì)胞，接著用與近頂熒光探針VT680連接的四嗪標(biāo)記所述細(xì)胞。盡管有用，但上述類型的耦合化學(xué)仍在經(jīng)歷進(jìn)一步的改進(jìn)。尤其是需要相對(duì)高的反應(yīng)物濃度的情況。特別地，這意味著為了充分地與預(yù)靶向探針結(jié)合，所述效應(yīng)物探針需要相對(duì)長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間和/或高濃度。希望能夠降低所必需的效應(yīng)物探針的濃度，同時(shí)保持上述生物正交預(yù)靶向方法的益處。此外，特別地當(dāng)涉及核成像和放射療法中應(yīng)用時(shí)，希望存在快速和有效的生物正交耦合化學(xué)。

發(fā)明內(nèi)容
為了更好地滿足上述愿望，本發(fā)明一方面提供了用于靶向的醫(yī)學(xué)成像和/或治療的試劑盒，其包含至少一種預(yù)靶向探針和至少一種效應(yīng)物探針，其中所述預(yù)靶向探針包含主要靶向部分和第一生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，和其中所述效應(yīng)物探針包含效應(yīng)物部分(例如標(biāo)記物或藥學(xué)活性化合物)和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，其中所述第一和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)的任一個(gè)是親雙烯體，而所述第一和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)中的另一個(gè)是二烯，其中所述親雙烯體是滿足式(1)的8元環(huán)親雙烯體
F 2 R2 /一\
R2CCR2
I I ⑴
R2C^ 乂 CR2 XC^=CY
其中每個(gè)R獨(dú)立地代表H，或至多六次代表選自由以下組成的組的取代基烷基、0-烷基、S-烷基、F、Cl、Br、I、S02、N02、NR，R”(其中R，和R”各自獨(dú)立地是H或烷基)、C(=0)0 烷基、C(=0)0芳基、CONR，R”(其中R，和R”各自獨(dú)立地是H、芳基或烷基)、OCO烷基、OCO 芳基、NR，CO烷基(其中R，是H或烷基)、NR，CO芳基(其中R，是或烷基)、NR，C (=0)0烷基 (其中R’是H或烷基)、NR’ C(=0) 0芳基(其中R’是H或烷基)、0C0NR’烷基(其中R’是H或烷基)、0C0NR’芳基(其中R’是H或烷基)、NR’ CONR”烷基(其中R’和R”各自獨(dú)立地是H或烷基)、NR，CONR”芳基(其中R，和R”各自獨(dú)立地是H或烷基)、NR，CSNR”烷基(其中R，和 R”各自獨(dú)立地是H或烷基)和NR，CSNR”芳基(其中R，和R”各自獨(dú)立地是H或烷基);其中至少一個(gè)R包含在，任選地通過(guò)間隔體，至所述預(yù)靶向探針或效應(yīng)物探針的連接體部分中， 并且其中X和Y各自獨(dú)立地代表H或選自由以下組成的組的取代基烷基、0-烷基、S-烷基、F、Cl、Br、I、S02、N02*NRR，(其中R和R’各自獨(dú)立地是H或烷基)，或一起形成鍵；并且其中選擇所述二烯從而能夠通過(guò)經(jīng)歷Diels-Alder環(huán)加成接著經(jīng)歷逆Diels-Alder反應(yīng)與所述親雙烯體反應(yīng)。另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)靶向方法，以及在其中使用的預(yù)靶向試劑，和其中使用所述試劑盒的靶向的醫(yī)學(xué)成像或療法。再一方面，本發(fā)明是滿足式(1)的化合物，其用于動(dòng)物或人類中的預(yù)靶向方法中。
將就特定的實(shí)施方案并參考某些附圖描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些所限制而只由權(quán)利要求限制。權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記都不應(yīng)解釋為限制范圍。所描述的附圖僅僅是示意性的而非限定性的。在所述附圖中，出于說(shuō)明目的一些要素的尺寸可能被夸大并且不按比例畫(huà)出。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“包含”時(shí)，其并不排除其它要素或步驟。當(dāng)涉及單數(shù)名詞使用不定冠詞或定冠詞例如“a”或“an”、“the”時(shí)，除非另外特別說(shuō)明否則其包括多個(gè)(種)所述名詞。此外，還要注意說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的術(shù)語(yǔ)“包含”不應(yīng)被解釋為限于隨后列舉的設(shè)備；其不排除其它要素或步驟。因此，表述“包含設(shè)備A和B的裝置”的范圍不應(yīng)被限定為僅由組件A和B組成的裝置。其表示就本發(fā)明而言，所述裝置的僅有相關(guān)組件是A 和B。在幾個(gè)化學(xué)式中涉及“烷基”和“芳基”。在這方面，“烷基”各自獨(dú)立地表示不超過(guò)十個(gè)碳原子的脂肪族直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)，其可包括1-3個(gè)雜原子例如0、N或S，并且優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，和“芳基”各自獨(dú)立地表示不超過(guò)十個(gè)碳原子的芳基或雜芳基， 其可包括1-3個(gè)雜原子例如N或S。在幾個(gè)化學(xué)式中，關(guān)于字母例如“A”、“B”、“X”、“Y”和各種編號(hào)的“R”基團(tuán)表示了基團(tuán)或取代基。這些字母的定義將參考各式進(jìn)行解讀，即在不同的式中，除非另外說(shuō)明，否者這些字母可各自獨(dú)立地具有不同的意義。


圖1描繪了如上所述的預(yù)靶向概念的一般方案；
圖2提供了(3，6)-二-(2-吡啶基)-S-四嗪和E-環(huán)辛烯之間的W+2]Diels-Alder 反應(yīng)接著是逆Diels Aider反應(yīng)的反應(yīng)方案，其中形成產(chǎn)物和氮?dú)?。由于反式環(huán)辛烯衍生物不像經(jīng)典Diels Aider反應(yīng)中那樣含有吸電子基團(tuán)，因此這種類型的Diels Aider反應(yīng)區(qū)別于經(jīng)典Diels-Alder反應(yīng)，并且通常被稱為“逆電子需求Diels Aider反應(yīng)”。在下文中，將兩個(gè)反應(yīng)步驟序列即初始的Diels-Alder環(huán)加成(典型地是逆電子需求Diels Aider 環(huán)加成)和后續(xù)的逆Diels Aider反應(yīng)將簡(jiǎn)稱為“逆Diels Aider反應(yīng)”； 圖3 (a和b)描繪了使用逆Diels-Alder化學(xué)的預(yù)靶向的一般方案； 圖4到圖7示出了在實(shí)施例中使用的化合物的合成方案； 圖8-9示出了在體內(nèi)實(shí)施例中使用的化合物的合成方案； 圖10-12示出了本發(fā)明的體內(nèi)可行性。
具體實(shí)施方式
逆 Diels-Alder 反應(yīng)
逆Diels-Alder耦合化學(xué)通常包括耦合以形成不穩(wěn)定中間體的反應(yīng)物對(duì)，所述中間體通過(guò)逆Diels-Alder反應(yīng)消除作為唯一副產(chǎn)物的小分子(取決于起始化合物其可以是例如 N2、C02、RCN)以形成穩(wěn)定產(chǎn)物。所述成對(duì)反應(yīng)物包括作為一種反應(yīng)物(即一種生物正交反應(yīng)性基團(tuán))的適合的二烯，例如四嗪的衍生物，和作為另一種反應(yīng)物(即另一種生物正交反應(yīng)性基團(tuán))的根據(jù)式(1)的環(huán)辛烯或環(huán)辛炔。所述逆Diels-Alder耦合化學(xué)通常包括耦合以形成不穩(wěn)定中間體的反應(yīng)物對(duì)，所述中間體通過(guò)逆Diels-Alder反應(yīng)重排成為穩(wěn)定的加合物。所述成對(duì)反應(yīng)物包括作為一種反應(yīng)物(即一種生物正交反應(yīng)性基團(tuán))的二烯例如缺電子四嗪等，和作為另一種反應(yīng)物(即另一種生物正交反應(yīng)性基團(tuán))的根據(jù)式(1)的張力(strained)環(huán)辛烯或環(huán)辛炔。
例如缺電子諏代的)四嗪與例如張力E-環(huán)辛烯的異?？焖俚姆磻?yīng)導(dǎo)致了連接反應(yīng)中間體，所述中間體在[4+2]逆Diels-Alder環(huán)加成中通過(guò)消除作為唯一副產(chǎn)物的N2重排為穩(wěn)定的二氫噠嗪。這在圖2中示出。這兩種反應(yīng)性物類是非生物的，并且因此不經(jīng)受快速的體內(nèi)代謝。它們是生物正交的，例如它們?cè)谏斫橘|(zhì)中彼此選擇性地反應(yīng)。關(guān)于所述逆電子需求Diels Aider反應(yīng)和反應(yīng)性物類對(duì)的行為的參考文獻(xiàn)包括Thalhammer, F ； ffallfahrer, U ； Sauer, J, Tetrahedron Letters, 1990, 31 (47)，6851-6854； Wijnen, Jff； Zavarise, S； Engberts, JBFN, Journal Of Organic Chemistry, 1996，61，2001-2005; Blackman, ML; Royzen, M; Fox, JM, Journal Of The American Chemical Society, 2008， 130 (41), 13518-19)。應(yīng)該理解，廣義上，根據(jù)本發(fā)明上述耦合化學(xué)基本上能夠應(yīng)用于預(yù)靶向中能夠使用的任何分子、基團(tuán)或部分對(duì)。即這種對(duì)的其中之一將包含能夠與主要靶結(jié)合的主要靶向部分，和進(jìn)一步包含至少一個(gè)次級(jí)靶。另一個(gè)將是適合用于與所述次級(jí)靶結(jié)合的次級(jí)靶向部分，并且進(jìn)一步包含適合施加治療作用的部分(典型地是藥學(xué)活性化合物)，或適合被成像技術(shù)尋址(addressed)的部分(即標(biāo)記物)，或兩者。因此，根據(jù)本發(fā)明，所述預(yù)靶向探針和所述效應(yīng)物探針中的任一被環(huán)辛烯或環(huán)辛炔官能化，而另一個(gè)被四嗪或其它適合的二烯官能化。這在圖3中示出。上部的方案(圖 3a)示出了預(yù)靶向探針，含有通過(guò)連接體部分(優(yōu)選包含柔性間隔體)與作為主要靶向部分的抗體連接的二吡啶基四嗪，和效應(yīng)物探針，含有通過(guò)連接體(柔性間隔體)與可檢測(cè)標(biāo)記物連接的環(huán)辛烯(作為次級(jí)靶向部分)。下面的所述方案(圖北)示出了正好相反的方案，即包含環(huán)辛烯的預(yù)靶向探針和包含四嗪的效應(yīng)物探針。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道在逆Diels-Alder反應(yīng)中具有反應(yīng)性的眾多二烯。優(yōu)選的二烯參照式(2)- (7)在下面給出。
權(quán)利要求
1.用于靶向的醫(yī)學(xué)成像和/或治療的試劑盒，其包含至少一種預(yù)靶向探針和至少一種效應(yīng)物探針，其中所述預(yù)靶向探針包括主要靶向部分和第一生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，和其中所述效應(yīng)物探針包括效應(yīng)物部分，例如標(biāo)記物或藥學(xué)活性化合物，和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，其中所述第一和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)的任意一個(gè)是親雙烯體并且所述第一和第二生物正交反應(yīng)性基團(tuán)的另一個(gè)是二烯，其中所述親雙烯體是符合式(1)的8元張力環(huán)親雙烯體
2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述二烯選自由以下規(guī)定的式(2)、(3)、(4)、(5)和 (6)的化合物組成的組 其中R1選自由烷基、芳基、0-烷基、C(=0) 0-烷基、0-和NH2組成的組；A和B各自獨(dú)立地選自由烷基取代的碳、芳基取代的碳、氮、N+0—、其中R是烷基的『R組成的 ，條件是A和 B不都是碳；X選自由0、N-烷基和C=O組成的組，和Y是CR，其中R選自由H、烷基、芳基、 C (=0)0烷基組成的組；
3.根據(jù)權(quán)利要求2的試劑盒，其中所述二烯滿足式
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的試劑盒，其中所述預(yù)靶向探針包括抗體作為主要靶向部分。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的試劑盒，其中所述效應(yīng)物探針包括作為效應(yīng)物部分的可探測(cè)標(biāo)記物，優(yōu)選是用于成像體系的對(duì)比劑，選自由以下組成的組可MRI-成像的試齊IJ、 自旋標(biāo)記物、光學(xué)標(biāo)記物、超聲響應(yīng)試劑、X射線響應(yīng)試劑、放射性核素、FRET類染料、(生物) 發(fā)光或熒光分子或標(biāo)簽、生物素、順磁性成像試劑和超順磁性成像試劑。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的試劑盒，其中所述效應(yīng)物探針包括藥學(xué)活性化合物作為效應(yīng)物部分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的試劑盒，其中所述藥學(xué)活性化合物是選自由以下組成的組的同位素 JUP^P^SCFeJcdd^Br^Bi^Sr^Nb^Y^Rdh^PcUmAg、 121Sn 127Te 131T 140I a 141Ce 142Pr 143Pr 144Pr 149Pm 149Tb 151Pm 153Sm 159Gd 161Tb 165Dv 166DvOil > 1 t； > ± > L<Cl > V^U > 11、 11、 11、 1 111 > 1 U > 1 111 > Olll、 VJU. > 1 U > Uy > Uy >ilo^Er/qm^Yb^Lu^Re^Re^Au^AiumAtjnBi^Bi^PlKWBi^Bi^Ra、 和鄉(xiāng)Ac。
8.預(yù)靶向試劑，其包含主要靶向部分和生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，其中所述生物正交反應(yīng)性基團(tuán)是說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的式(2)- (7)任意一個(gè)的二烯與權(quán)利要求1中規(guī)定的式(1)的親雙烯體之間[4+2]逆Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)參與者。
9.成像探針，其包含可探測(cè)的標(biāo)記物，優(yōu)選是選自由以下組成的組的同位素3H、"C、 13N、150、18F、19F、51Cr、52Fe、52Mn、55CO、6°CU、61CU、62ai、62CU、63ai、64CU、66Ga、67Ga、68Ga、7°AS、71AS、 72AsJ4AsJ5SeJ5BiN76BiN77Br^BiN82BiN82RlK86YJ8YJ9SiN 89^n97Riu 99TClrK111IrK113IrK 114In、117Sn、12(lI、122Xe、123I、124I、125I、166HO、167Tm、16i3Yb、193Pt、195Pt、201Tl 和 2°3Pb，和生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，其中所述生物正交反應(yīng)性基團(tuán)是說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的式(2)- (7)任意一個(gè)的二烯與權(quán)利要求1中規(guī)定的式(1)親雙烯體之間[4+2]逆Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)參與者。
10.治療探針，其包含藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選是選自由以下組成的組的同位素24Na、 32P、33P、47Sc、59Fe、67CU J6AsJ7AsJqBin82Bin89Sin9qNIk9qYJq3Ru ^5RtKic19PcU111AgJ21SrK127Th 131I、14°La、141Ce、142Pr、143Pr、144Pr、149Pm、149Tb、151Pm、153Sm、1H3Gd、161Tb、165Dy、166Dy、16fiH0、169Er、 172Tm、mYb、177LU、186Re、188Re、198AU、199AU、211At、211Bi、212Bi、212Pb、213Bi、214Bi、223Ra 和 225Ac,以及生物正交反應(yīng)性基團(tuán)，其中所述生物正交反應(yīng)性基團(tuán)是權(quán)利要求2中規(guī)定的式(2)- (7)任意一個(gè)的二烯與權(quán)利要求1中規(guī)定的式(1)親雙烯體之間[4+2]逆Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)參與者。
11.預(yù)靶向方法，其包括向受試者給予根據(jù)權(quán)利要求8的預(yù)靶向試劑并使所述試劑在所述受試者的體系中循環(huán)有效完成所述主要靶向部分到主要靶的結(jié)合的一段時(shí)間，接著從身體清除未結(jié)合的試劑。
12.成像方法，其包括實(shí)施根據(jù)權(quán)利要求11的預(yù)靶向方法，接著給予根據(jù)權(quán)利要求9的成像探針，其中所述預(yù)靶向試劑中和所述成像探針中的所述生物正交反應(yīng)性基團(tuán)一起形成所述[4+2]逆Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)參與者。
13.受試者中的靶向的醫(yī)學(xué)治療方法，其包括實(shí)施根據(jù)權(quán)利要求11的預(yù)靶向方法，接著給予根據(jù)權(quán)利要求10的治療探針，其中所述預(yù)靶向試劑中和所述治療探針中的所述生物正交反應(yīng)性基團(tuán)一起形成所述[4+2]逆Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)參與者。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的試劑用于根據(jù)權(quán)利要求13到15任意一項(xiàng)的方法。
15.用于動(dòng)物或人類中的預(yù)靶向方法的化合物，其符合式(1)， R全文摘要
描述了用于靶向醫(yī)學(xué)成像和/或治療的預(yù)靶向方法和相關(guān)的試劑盒，其中使用彼此顯示出生物正交反應(yīng)性的非生物反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)。對(duì)于提供預(yù)靶向探針和效應(yīng)物探針之間的耦合，本發(fā)明涉及[4+2]逆電子需求(逆)Diels-Alder化學(xué)的利用。為了該目的，這些探針之一包含缺電子四嗪或其它適合的二烯，并且另一個(gè)是環(huán)辛烯或環(huán)辛炔。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102395380SQ201080017007
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者伯丁斯基 D., 盧布 J., S. 羅比拉爾德 M., 雷納特弗柯克 P., 羅辛 R. 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司