專利名稱：改善藥物的生物活化的方法
改善藥物的生物活化的方法本發(fā)明涉及用于改善藥物的生物活性的方法。對(duì)口服施用后藥物的治療效果的要求表現(xiàn)為由胃腸道對(duì)其的吸收。此類效果的最重要的機(jī)制是被動(dòng)擴(kuò)散。通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散方式的吸收程度尤其取決于親油性。通過(guò)藥物治療許多疾病時(shí)的另一個(gè)問(wèn)題是通過(guò)血腦屏障的必要性。血腦屏障是腦中涉及物質(zhì)吸收的有效屏障。其確保了選擇性的攝取并防止物質(zhì)滲透。此外，血腦屏障不僅作為物理屏障起作用，其也作為酶性屏障起作用。在物質(zhì)向腦的滲透中涉及許多過(guò)程。與其它適應(yīng)癥相比，市場(chǎng)上只有少數(shù)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNQ中發(fā)揮作用。在這些藥物中， 大多數(shù)通過(guò)擴(kuò)散的方式到達(dá)ZNS。以這種方式，治療了例如癲癇、慢性疼痛或者抑郁的疾病。 目前以這種方式很難治療其它嚴(yán)重的功能性病癥，例如腦腫瘤或者肌萎縮側(cè)索硬化。為了能夠通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的方式越過(guò)生物膜，物質(zhì)應(yīng)該是親脂的、具有小于500Da 的分子量、并且其應(yīng)該不帶電而存在。為了特異性吸收小的、高度極性的分子(例如氨基酸或糖)，在具有屏障功能(胃腸道，血腦屏障)的生物膜上表達(dá)了不同的轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)，例如核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)陰離子或陽(yáng)離子的流入和流出轉(zhuǎn)運(yùn)體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、肽轉(zhuǎn)運(yùn)體和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。為此，采用了各種前藥系統(tǒng)來(lái)改善藥物動(dòng)力學(xué)特性。前藥是沒(méi)有或僅有很少的藥理活性的藥物，并且其直至在生物體中經(jīng)代謝才被轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物。N-羥基脒(氨肟)和N-羥胍代表已知的用于提高脒(Clement，B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderen Erkran—kungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden. [DE 4321444])和胍的口服生物可利用性的前藥物質(zhì)。氨基和亞氨基的氮原子在脒和胍的鹽中以中介的平衡態(tài)存在，可以將所述概念用于這兩種氮原子。取決于其所基于的前藥概念，通過(guò)不同的酶系統(tǒng)進(jìn)行向活性代謝物的轉(zhuǎn)變。幾乎在所有的生命形式中都存在的酶系統(tǒng)是細(xì)胞色素P450(CYP450)，其尤其催化下列反應(yīng)N-氧化，S-氧化，N-脫烷基反應(yīng)，鄰脫烷基反應(yīng)，S-脫烷基反應(yīng)，脫氨反應(yīng)，脫鹵反應(yīng)，以及芳香族和脂肪族化合物的羥基化反應(yīng)。CYP450酶系統(tǒng)的多樣性所暗示的是不同的底物和藥物在其代謝過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)所述系統(tǒng)。這產(chǎn)生相互作用、交互效應(yīng)和不希望的相互影響。為此，在前藥開發(fā)中力求不依賴于CYP450的生物活化作用。因此，本發(fā)明的任務(wù)在于提供使用不依賴于細(xì)胞色素P450(CYP450)酶的生物活化途徑的前藥系統(tǒng)。通過(guò)權(quán)利要求中所描述的主題來(lái)完成此任務(wù)。從屬權(quán)利要求提供了本發(fā)明的有利實(shí)施方式。根據(jù)本發(fā)明，一方面通過(guò)前藥來(lái)完成所述任務(wù)，所述前藥包括具有通式(I)或
(11)的部分結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.前藥，其包含具有通式(I)或者(II)的部分結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1的前藥，其特征在于，所述前藥所包含的所述部分結(jié)構(gòu)是羥胺、N-氧化物、硝酮、偶氮鐺二醇(NONOa t)或含有N-O的類似一氧化氮供體、異羥肟酸、羥基脲、肟、 氨肟(N-羥基脒)、N-羥基脒腙或N-羥基胍的組成部分。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的前藥，其特征在于，所述前藥被代謝成為藥物，所述藥物是用于治療與一氧化氮缺乏相關(guān)的疾病的藥物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的前藥，其特征在于，所述前藥或相應(yīng)的藥物選自蛋 白酶抑制劑，嵌入DNA和嵌入RNA的化合物，病毒酶抑制劑，和N-甲基-D-天冬氨酸受體 抗劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的前藥，其特征在于，所述部分結(jié)構(gòu)具有通式IIa或IIb
6.根據(jù)權(quán)利要求5的前藥，其特征在于，所述前藥是藥物的前藥，其中通式為IIa的所述部分結(jié)構(gòu)在代謝之后包含具有下式的結(jié)構(gòu)
7.形成通式(I)或(II)的部分結(jié)構(gòu)作為前藥的總體結(jié)構(gòu)的組成部分的用途，
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述部分結(jié)構(gòu)具有通式(II)，所述部分結(jié)構(gòu)是上級(jí)的部分結(jié)構(gòu)IIa或IIb的一部分，
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用途，其中所述前藥是藥物的前藥，除了下述之外所述藥物與所述前藥具有相同的結(jié)構(gòu)所述藥物包含部分結(jié)構(gòu)IIa-I或IIa-2之一，而非所述上級(jí)的部分結(jié)構(gòu)IIa
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的用途，用于通過(guò)肽酰甘氨酸α-酰胺化單加氧酶(PAM)而活化藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述部分結(jié)構(gòu)是羥胺、N-氧化物、硝酮、偶氮鐺二醇(NONOat)或含有N-O的類似一氧化氮供體、異羥肟酸、羥基脲、肟、氨肟(N-羥基脒)、N-羥基脒腙或N-羥基胍的組成部分。
12.用于將包含游離的脒或胍官能團(tuán)的藥物引入PAM活化途徑中的方法，所述方法包括制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物前藥。
13.用于治療患者的方法，其包括向患者施用根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的前藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的前藥用于制備藥物的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-11和權(quán)利要求13中任一項(xiàng)的用途，或根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述用途或方法是用于治療與一氧化氮缺乏相關(guān)的疾病的用途或方法。
16.根據(jù)權(quán)利要求7-11和15中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述藥物或前藥選自蛋白酶抑制劑，嵌入DNA和嵌入RNA的化合物，病毒酶抑制劑，和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求7-11和15-17中任一項(xiàng)的用途，其中所述用途是用于下列的用途 預(yù)防和/或治療內(nèi)臟和/或皮膚利什曼病、錐蟲病、錐蟲病的2期或者卡氏肺囊蟲引起的肺炎、抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)、抑制血液凝固、降血壓、神經(jīng)保護(hù)或者防治病毒感染包括流感和HIV 感染。
18.用于制備具有下式的N-烷氧基胍的方法
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中在堿的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)，所述的堿優(yōu)選選自二異丙胺和三乙胺。
全文摘要
前藥，其包含具有通式(I)或(II)的部分結(jié)構(gòu)，其中R1和R2是氫、烷基或芳基。
文檔編號(hào)A61K31/155GK102378628SQ201080004261
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者B·克萊門特, D·柴德 申請(qǐng)人:第三專利投資有限兩合公司