專利名稱：用于通過頰透粘膜途徑來施用鎮(zhèn)痛和/或解痙攣分子的制劑的制作方法
用于通過頰透粘膜途徑來施用鎮(zhèn)痛和/或解痙攣分子的制
劑本發(fā)明涉及用于通過頰透粘膜途徑瞬時全身施用至少一種具有鎮(zhèn)痛和/或解痙攣?zhàn)饔玫幕钚猿煞值闹苿?。本發(fā)明還涉及制備該制劑的方法，以及其用于治療和預(yù)防痙攣和疼痛發(fā)作的用途。某些與炎癥過程相關(guān)的器官病理學(xué)狀況表現(xiàn)為劇烈的、無法預(yù)見的和疼痛性的痙攣發(fā)作的突然出現(xiàn)，其常常定位于肝-腸-結(jié)腸系統(tǒng)(痙攣性結(jié)腸炎和膽囊炎)或生殖泌尿系統(tǒng)(腎絞痛和膀胱炎)的范圍內(nèi)。它為器官的反應(yīng)性痙攣，所述反應(yīng)性痙攣引起有時需要緊急治療的機(jī)能喪失狀態(tài)，其中不進(jìn)行治療可以導(dǎo)致昏厥狀態(tài)。在用于減輕或解除痙攣的治療中，兩種分子是特別知曉的以Spasfon 的名稱進(jìn)行銷售的間苯三酚和以ViscSralgine 的名稱進(jìn)行銷售的替莫銨ammonium)。在解痙攣藥領(lǐng)域中占突出地位的這兩種活性物質(zhì)是季銨，低分子量的親脂性分子。間苯三酚是向肌性解痙劑，具有更特別地在輸尿管和奧迪括約肌上突出顯示的作用的解痙攣藥。它直接作用于平滑肌纖維，并且作為在肌膜水平上的鈣的拮抗劑，其中通過抑制磷酸二酯酶來提高3' 5' cAMP (環(huán)AMP)。甲基硫酸替莫銨是消化系統(tǒng)的(結(jié)腸炎、膽囊炎)、婦科的(痛經(jīng))或泌尿系統(tǒng)的 (腎絞痛)急性疼痛表現(xiàn)的解痙攣藥。它具有雙重藥理學(xué)作用向肌性罌粟堿類型的作用， 其直接作用于平滑肌纖維，如同間苯三酚那樣，作為在細(xì)胞膜水平上的鈣的拮抗劑；和在交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)水平上的中等的副交感神經(jīng)阻滯作用，但僅在非常高的劑量時才成為神經(jīng)節(jié)阻滯藥。除了這些解痙攣藥外，在治療痙攣發(fā)作的情形下，還可能的是給處于痛苦中的患者施用鎮(zhèn)痛藥，這使得能夠減少其疼痛。在能夠在痙攣發(fā)作的情況下施用的鎮(zhèn)痛藥中，奈福泮是特別合適的。它是親脂性或兩親性的、具有中樞作用的、非阿片樣的純鎮(zhèn)痛藥，其用于治療中等至強(qiáng)烈的疼痛，特別是手術(shù)后的疼痛。潛在地，它可以用于所謂“痙攣的”疼痛病理學(xué)狀況的緊急治療，例如痙攣性結(jié)腸炎、腎絞痛或者內(nèi)臟的手術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛。它具有不是呼吸抑制劑和不誘導(dǎo)腸運(yùn)輸減少的優(yōu)點(diǎn)。如果用于治療痙攣紊亂的所有這些分子，解痙攣分子和鎮(zhèn)痛藥，被認(rèn)為具有經(jīng)證實(shí)的活性，然而施用它們以用于治療痙攣發(fā)作卻具有許多困難。奈福泮類型的鎮(zhèn)痛藥主要以靜脈內(nèi)或肌內(nèi)形式進(jìn)行施用。至于主要的解痙攣藥，它們通常以片劑或凍干片(Lyoc)的形式通過口服途徑進(jìn)行施用。它們還可以作為栓劑或者以靜脈內(nèi)或肌內(nèi)的可注射形式進(jìn)行施用。無論何種分子，最快速和最有效的施用方式為靜脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑。然而，該施用方式需要處方的醫(yī)學(xué)支持、使用特殊材料和專門的人員。這是高成本的，并且其的使用對于患者來說是繁重的，不適合于自我給藥。因此，在治療痙攣發(fā)作的情形下，優(yōu)選的是，避免可注射的形式，并且通過口服途徑來施用具有解痙攣或鎮(zhèn)痛目的的分子。主要知曉的口服形式是借助于片劑或凍干片通過腸途徑進(jìn)行施用，但該施用方式既不適合于解痙攣藥，也不適合于鎮(zhèn)痛藥。這是因?yàn)?，首先，劇烈的痙攣發(fā)作經(jīng)常與消化紊亂相關(guān)聯(lián)。所針對的患者可能對藥物的任何口服攝取極其敏感，并且瞬時將它們吐出。除了按照受試者的狀態(tài)和其吸收藥物形式而不將其吐出的能力而出現(xiàn)的該困難外，在最好的吸收條件下，應(yīng)當(dāng)考慮在誘導(dǎo)痙攣或疼痛減少的藥效動力學(xué)效應(yīng)開始之前至少四十分鐘左右的延遲，這是相對于處于痛苦中的患者的等待來說巨大的延遲。當(dāng)它們被引入到消化道和胃中時，這些具有親脂性性質(zhì)的解痙攣或鎮(zhèn)痛分子經(jīng)歷所謂“首次消化通過”的效應(yīng)，即與胃環(huán)境相關(guān)或與腸生理學(xué)狀態(tài)的變化相關(guān)的改變和消耗。然后，它們經(jīng)歷所謂“首次肝通過”的效應(yīng)，這引起它們的代謝和/或它們的降解(或多或少強(qiáng)烈的)，其有著許多代謝物的組成，其中大多數(shù)無活性的或有毒性的代謝物引起副作用。因此，被消化道吸收的、真正生物可利用的活性成分劑量是極其低的。對于奈福泮，所述劑量幾乎為零，因?yàn)槠淙N主要代謝物完全沒有藥理學(xué)活性。對于解痙攣藥，僅殘留的一部分有效地分布至平滑肌膜并抑制磷酸二酯酶對于間苯三酚，平均最好為40至50%，和對于替莫銨，為10至15%。這對于包衣片劑以及對于凍干片形式也是如此。這是因?yàn)?，盡管在舌下使用中涉及，但凍干片形式不允許在頰環(huán)境中完全溶解總是兩親性或疏水性的解痙攣分子，其中所述分子仍然還是在消化道和肝中被吞咽和代謝。因此，出現(xiàn)幾個重要問題。第一個問題是，必須能夠使對于惡心反射易感的已經(jīng)變得虛弱的受試者吸收產(chǎn)品。一旦吞下，藥物服用不應(yīng)當(dāng)被吐出，并且不管患者的可能的消化紊亂，活性成分應(yīng)該被充分吸收。第二個困難在于，通過考慮受試者的體重狀況、該活性成分在機(jī)體中的稀釋和分散，給患者施用足夠劑量的藥物，以便僅顯著具有活性的那部分到達(dá)肝-腸-結(jié)腸系統(tǒng)或生殖泌尿系統(tǒng)(對于解痙攣藥)，或者到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(對于鎮(zhèn)痛藥)。另一個問題是，由于在所述分子起作用之前和在患者感到從中獲益之前在機(jī)體中發(fā)生代謝和擴(kuò)散而造成的潛伏時間。因此，通過消化途徑來施用解痙攣藥或鎮(zhèn)痛藥是不合適的。這些分子的生物利用率和作用延遲與有求于它們的治療的急迫存在著令人驚訝的差距。因此，痙攣的器官疼痛病理學(xué)狀況的治療目前是困難的和有問題的，并且可用的治療手段是不適合的。因此，繼續(xù)存在有對于制造簡單、作用快速、可容易地得到和在由患者本身進(jìn)行完全自主治療中使用方便的蓋侖氏制劑的需要，所述制劑既不是太過緩慢和隨機(jī)不定的常規(guī)形式，也不是需專門由醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士來使用的可注射形式，而是能夠以按劑量給藥的最佳經(jīng)濟(jì)學(xué)以最短的延遲來解除痙攣的形式。這正是本發(fā)明通過下述方式來對其作出應(yīng)答的事提出以非常特殊的溶液形式的特殊的蓋侖氏制劑或蓋侖氏形式，其使得能夠保證以與靜脈內(nèi)或肌內(nèi)劑量的那種等價的有效劑量，通過頰透粘膜途徑瞬時施用至少一種用于治療痙攣發(fā)作的鎮(zhèn)痛活性成分，所述蓋侖氏制劑或蓋侖氏形式包含-至少一種以堿形式和/或以鹽形式存在的活性成分，其選自具有外周作用的解痙攣藥或者奈福泮，-度數(shù)為至少35度醇的含水和醇的溶液，和-任選地，另外的以堿形式和/或以鹽形式存在的活性成分，其選自具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥，其中，所述活性成分在該含水和醇的溶液中以穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在。本發(fā)明還提出了制備方法，以及該制劑用于治療痙攣病理學(xué)狀況的用途。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“痙攣發(fā)作”或“痙攣病理學(xué)狀況”是指器官平滑肌纖維的任何活動過強(qiáng)(不論其生理病理學(xué)起源為何)，其引起妨礙日?；顒拥奶弁淳C合征，所述疼痛綜合征證明治療行動是必要的。有利地，相對于現(xiàn)有制劑而言，根據(jù)本發(fā)明的制劑的制造和使用非常簡單，并且允許基于鎮(zhèn)痛和/或解痙攣分子的治療性制備物進(jìn)行瞬時且完全的頰透粘膜通過，其中限制這些分子的任何唾液稀釋和吞咽，所述分子幾乎瞬時地被遞送至血管系統(tǒng)以使全部施用劑量在其器官藥理學(xué)活性的特異性受體水平上進(jìn)行分布。此外，所施用的活性成分的劑量比對于在現(xiàn)有口服制劑中引入而言所必需的劑量低。該制劑使用簡單、花費(fèi)少、容易地可隨時使用且侵入性小。它使得能夠施用直接可生物利用的量的鎮(zhèn)痛藥和/或解痙攣藥，以便能夠非?？焖俸陀行У刂委煰d攣發(fā)作。有利地，它還使得能夠在同一制劑中聯(lián)合具有外周作用的解痙攣藥和具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥。根據(jù)本發(fā)明的制劑不僅在緊急情況中是有用的，用于以單個有效劑量快速地解除痙攣，而不需使用靜脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑；而且在自我給藥中也是有用的，因?yàn)樗沟媚軌蛱峁┖线m的劑量。其他特征和優(yōu)點(diǎn)將可以從隨本發(fā)明而產(chǎn)生的描述中得出。因此，根據(jù)第一個方面，本發(fā)明的目標(biāo)在于用于通過頰透粘膜途徑來施用至少一種用于治療痙攣發(fā)作的活性成分的制劑，其包含-至少一種以堿形式和/或以鹽形式存在的活性成分，其選自具有外周作用的解痙攣藥或者奈福泮，-度數(shù)為至少35度醇的含水和醇的溶液，和-任選地，另外的以堿形式和/或以鹽形式存在的活性成分，其選自具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥。非常優(yōu)選地，所述制劑僅由這些單獨(dú)的組成成分構(gòu)成。所述活性成分以穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在于體積優(yōu)選地小于2mL的含水和醇的溶液中，以便允許所述活性成分穿過頰腔粘膜的快速吸收。因此，本發(fā)明旨在包含含水和醇的溶液的制劑，所述含水和醇的溶液包含-單獨(dú)的具有外周作用的解痙攣藥，-與具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥(例如對乙酰氨基酚或奈福泮)相聯(lián)合的具有外周作用的解痙攣藥，-單獨(dú)的奈福泮，或者-與另外的具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥(例如對乙酰氨基酚)相聯(lián)合的奈福泮。
一種分子屬于藥物治療(pharmaco-th6rapeut ique)類別涉及在其上市許可證中它被給予的類別。特別地，間苯三酚和替莫銨在VIDAL詞典中出現(xiàn)在“解痙攣藥”亞欄目中，而奈福泮和對乙酰氨基酚出現(xiàn)在“非阿片樣鎮(zhèn)痛藥”亞欄目中?！巴刚衬ね緩健笔侵敢苑€(wěn)定溶解的狀態(tài)存在的親脂性或兩親性分子穿過舌的、舌下的、牙齦的、腭的、顴的粘膜或任何其他構(gòu)成頰腔的粘膜的任何被動穿越?！胺€(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)”是指使活性成分在其溶解介質(zhì)中恢復(fù)成分子的和弱電離的狀態(tài)的溶解狀態(tài)，所述溶解狀態(tài)防止任何不適當(dāng)?shù)闹亟Y(jié)晶的可能性。該穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)可以從使用根據(jù)本發(fā)明的制劑起通過下述方式來進(jìn)行檢查評價所獲得的溶液的目視外觀(測量透明程度)，隨后在過濾殘留物的范圍內(nèi)評價目視外觀(晶體出現(xiàn)或不出現(xiàn))，和最后中長期地在可變的溫度和濕度下的穩(wěn)定性追蹤測試過程中評價目視外觀。“度數(shù)為X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度數(shù)的溶液，所述度數(shù)相應(yīng)于該含水和醇的溶液中所包含的純醇(100° )的體積與該溶液的總體積之間的比例。該含水和醇的溶液的醇度數(shù)隨著用于形成該溶液的醇的度數(shù)和該溶液的“水/醇”比而變化。例如對于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，該含水和醇的溶液的度數(shù)為50度醇。所述鎮(zhèn)痛的和/或解痙攣的活性成分以堿形式和/或以鹽形式存在，例如以琥珀酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或甲基硫酸鹽的形式。所述鎮(zhèn)痛活性成分選自所有具有中樞作用的非阿片鎮(zhèn)痛藥，作為非限制性的例子，可以提及親脂性的或兩親性的活性成分，例如奈福泮或?qū)σ阴０被?。所述用于治療痙攣發(fā)作的活性成分優(yōu)選地選自所有解痙攣藥，例如間苯三酚或替莫銨。優(yōu)選地，所述制劑包含奈福泮或?qū)σ阴０被踊蛘唛g苯三酚或替莫銨。根據(jù)一個特別的實(shí)施方案，所述制劑包含至少兩種不同的活性成分具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥和具有專一地外周的(即內(nèi)臟的)作用的解痙攣藥。所述鎮(zhèn)痛藥選自奈福泮或?qū)σ阴０被印Ｋ鼋獐d攣藥選自間苯三酚或替莫銨。該組合同時地且在以低劑量的單一施用中涵蓋疼痛和痙攣治療的經(jīng)常不同的名該治療是用于瞬時雙重治療作用范圍的單次施用。特別合適的例子為在該制劑中聯(lián)合奈福泮和間苯三酚。根據(jù)本發(fā)明的制劑任選地還可以包含pH矯正劑。“pH矯正劑”是指不改變活性成分的物理化學(xué)特性的任何酸性試劑或任何堿性試劑。優(yōu)選地，所述pH矯正劑選自碳酸鈉和碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、三乙醇胺、氫氧化鈉(NaOH)和苛性鉀(Κ0Η)，但也選自鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸試劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑以包含30至95體積％的醇和5至70%的水含量的含水和醇的溶液形式存在。更加優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑以包含40至85體積％的醇和60 至15%的水含量的含水和醇的溶液形式存在。由于水的密度(大約lg/cm3)和乙醇的密度 (0. 79g/cm3)，因而這相應(yīng)于非常接近的質(zhì)量比例。
所述含水和醇的溶液具有至少35°，優(yōu)選地35°至70°，更加優(yōu)選地35°至 60°，和理想地大約40°至50°的醇度數(shù)。該醇度數(shù)特別適合于鎮(zhèn)痛和/或解痙攣分子， 并且允許這些分子的總是穩(wěn)定且完全的溶解以及它們通過頰粘膜的幾乎瞬時的全部吸收。有利地，所述含水和醇的溶液為在根據(jù)本發(fā)明的制劑中所使用的唯一溶劑。此外，所述含水和醇的溶液的醇不僅起著稀釋劑的作用，而且還起著促進(jìn)加速的經(jīng)粘膜吸收的作用，所述經(jīng)粘膜吸收的速度隨著所使用的醇度數(shù)的提高而增加。然而，所述制劑的醇度數(shù)不應(yīng)當(dāng)超過70°，因?yàn)楦叩亩葦?shù)可能由于粘膜灼傷而與用于頰應(yīng)用的藥學(xué)產(chǎn)品不相容。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的并且特別合適的實(shí)施方案，所述含水和醇的溶液基于水和乙醇來制備。作為舉例說明，間苯三酚在乙醇中的溶解系數(shù)使得能夠獲得所述活性成分的完全溶解，其水平為對于0. 75ml的大約40°的乙醇而言20mg的間苯三酚。同樣地，甲基硫酸替莫銨在乙醇中的溶解系數(shù)使得能夠獲得所述活性成分的完全溶解，其水平為對于0. 75ml的大約40°的乙醇而言IOmg的替莫銨。奈福泮在乙醇中的溶解系數(shù)使得能夠獲得所述活性成分的完全溶解，其水平為對于Iml的大約40°的乙醇而言 20mg的奈福泮。該吸收可以隨對于加速的透粘膜通過而言所希望的醇度數(shù)和隨所使用的優(yōu)選的“水/乙醇”溶解比進(jìn)行調(diào)整。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑的pH為5. 0至9. 0，更加優(yōu)選地5. 5至7. 5。這些pH 有利于該溶液的最佳吸收。根據(jù)本發(fā)明的制劑允許活性成分以在施用后小于6至10秒的延遲被動穿越頰粘膜。該非?？斓奈昭舆t使得能夠防止該溶液和該活性成分在頰環(huán)境中的任何停滯以及它們與能夠改變其的唾液的不適當(dāng)?shù)幕旌?，這在所述活性成分的溶解的連續(xù)性和穩(wěn)定性中引入中斷。該短的延遲還使得能夠防止該溶液和它所包含的活性成分的任何反射吞咽。根據(jù)本發(fā)明以溶解狀態(tài)存在的活性成分頰透粘膜通過外部上皮膜(其由磷脂結(jié)構(gòu)構(gòu)成，所述磷脂結(jié)構(gòu)通過選擇性親和力而被動吸收以穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在的親脂性分子)一側(cè)，基于向著所述膜的另一側(cè)的滲透吸引，溶解的活性成分的濃度和所考慮的含醇溶液的濃度共同參與了該滲透吸引。該滲透吸引因?yàn)槌洚?dāng)吸收促進(jìn)劑的醇的度數(shù)是高的而更持久和強(qiáng)大。對于間苯三酚、替莫銨或奈福泮，合適的醇度數(shù)為35°至60°，優(yōu)選地大約40°至50°。這使得能夠同時確保下列方面獲得和調(diào)節(jié)更好的所述分子的溶解系數(shù)和穩(wěn)定，以及促進(jìn)其以4至10秒的延遲經(jīng)粘膜通過，對于小于或等于ImL的體積而言。一個特別合適的實(shí)施方案相應(yīng)于，對于IOmg甲基硫酸替莫銨而言或?qū)τ?0mg間苯三酚而言或?qū)τ贗Omg奈福泮而言，0. 75ml的具有大約40°的醇度數(shù)的含水和醇的溶液。另一個特別合適的實(shí)施方案相應(yīng)于，對于25mg甲基硫酸替莫銨而言或?qū)τ?0mg 間苯三酚而言或?qū)τ?0mg奈福泮而言，Iml的具有大約40°的醇度數(shù)的含水和醇的溶液。口腔粘膜具有近海綿狀的、非常密集的微血管網(wǎng)，以致穿越過上皮膜的親脂性孔的分子，不論是含醇溶劑還是溶解的活性成分，被血液微循環(huán)瞬間捕獲并匯集至舌下靜脈， 隨后至朝心臟方向的頸靜脈。該現(xiàn)象通過醇的存在而得到加強(qiáng)，所述醇引起血管舒張以及粘膜的局部微血管流量增加。由于該高的循環(huán)流量，因此從不存在有上皮膜兩側(cè)的平衡在口腔中的濃度總是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而導(dǎo)致該機(jī)制耗盡。因此，與所有其他所謂“舌下的”形式眾所周知地不同，全部所述醇和根據(jù)本發(fā)明溶解于之中的所述活性成分通過粘膜。根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式的使用使得能夠被動地施用一個劑量的鎮(zhèn)痛藥和/或解痙攣藥，它們一旦處于與粘膜相接觸的情況下，就立即被吸收，以便通過血管途徑瞬時進(jìn)行分布，而沒有關(guān)于其藥理學(xué)作用的任何延遲并且沒有經(jīng)歷消化通過和肝通過的事先的破壞性效應(yīng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式允許鎮(zhèn)痛和/或解痙攣分子的完全組織吸收的立即性，隨后其在機(jī)體的中樞循環(huán)中分布，從而產(chǎn)生“閃現(xiàn)”類型的快速藥理學(xué)應(yīng)答。例如，用從溶解在Iml 40°的乙醇溶液中的40mg間苯三酚的組合物開始制成的根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式，可以幾乎瞬時地和被動地施用非常大劑量的間苯三酚。該40mg 的劑量大于正常地通過口服途徑施用的劑量(62.25mg)的最大理論上可利用的部分，其在最好的情況下位于通常通過口服途徑施用的劑量的40至50% (31. 12mg)。同樣地，用從溶解在0.75ml 40°的乙醇溶液中的IOmg替莫銨開始制成的根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式，可以幾乎瞬時地和被動地施用這樣的劑量，所述劑量大于正常地通過口服途徑施用的劑量(50mg)的最大理論上可利用的部分，其在最好的情況下位于通常通過口服途徑施用的劑量的10至15% (大約5mg)。根據(jù)另一個實(shí)例，用從溶解在Iml 40°的乙醇溶液中的20mg奈福泮開始制成的根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式，可以幾乎瞬時地和被動地施用這樣的劑量，所述劑量等于正常地通過靜脈內(nèi)注射來施用的部分(20mg鹽酸奈福泮，對于2ml溶液)。用根據(jù)本發(fā)明的制劑，通過局部經(jīng)粘膜途徑所施用的劑量的生物利用率是完全的。度數(shù)為至少35度醇的根據(jù)本發(fā)明的含水和醇的溶液還具有使鎮(zhèn)痛和解痙攣分子 (盡管它們是親脂性的)增溶的優(yōu)點(diǎn)，這準(zhǔn)許其的自發(fā)的經(jīng)粘膜吸收，并準(zhǔn)許保護(hù)藥物制劑免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起著用于治療痙攣發(fā)作的鎮(zhèn)痛的和/或解痙攣的活性成分(低分子量的親脂性或兩親性分子)的溶劑的作用，-它促進(jìn)所溶解的并因而以分子狀態(tài)存在的該活性成分在親脂性膜范圍內(nèi)的經(jīng)粘膜通過，-同時經(jīng)由滲透效應(yīng)和通過引起反射性微血管舒張(其加快局部微循環(huán)流量)，醇度數(shù)使粘膜吸收速度雙倍增加，和-它本身是穩(wěn)定劑，這避免了使用常規(guī)的添加劑。有利地，本發(fā)明提供了十分簡單的制備和非常好的蓋侖氏穩(wěn)定性極其簡化的“水 /醇”溶液保證了活性成分的溶解，并且使得能夠撇開通常用于常規(guī)藥物制備物的賦形劑， 在這之中包括防腐劑。因此，它使得能夠同時降低制造成本，以及減小不耐受風(fēng)險和活性成分與賦形劑之間的可能的相互作用。根據(jù)另一個優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式的藥效動力學(xué)作用的延遲相比于現(xiàn)有的基于解痙攣藥的藥物的吸收緩慢而言是非常短的，后者要求在藥物服用與抗疼痛的、解痙攣的藥理學(xué)作用開始之間的至少40分鐘的等待延遲。幾乎瞬時的藥理學(xué)遞送可以允許患者自行施用產(chǎn)品，以獲得等價于快速靜脈內(nèi)注射到循環(huán)中的效用的效應(yīng)，而沒有與該類型的施用相關(guān)的缺點(diǎn)。它還使得能夠治療在醫(yī)院環(huán)境中的緊急病例，而不需要靜脈插管術(shù)的準(zhǔn)備、布設(shè)和監(jiān)視并因此沒有醫(yī)院污染的風(fēng)險。相比于現(xiàn)有的用于治療痙攣發(fā)作的分子的施用方式而言，在非創(chuàng)傷性施用的簡單性和可用性方面，以及在單位和治療成本方面，它為好得多的施用途徑。在“劑量/效應(yīng)”比方面的增益至少為40至50%。用根據(jù)本發(fā)明的制劑，對于無延遲而獲得的治療效果，少使用至少40至50%的劑量。所施用的鎮(zhèn)痛和/或解痙攣分子對于其通過動脈途徑瞬時分布至平滑肌纖維或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶受體而言未遇到明顯的障礙，因?yàn)樗鼈冓A得了數(shù)秒鐘， 所施用的堿的劑量減少了，其與對于發(fā)揮所需要的藥理學(xué)活性而言必不可少的生物可利用的劑量相當(dāng)。因此，在根據(jù)本發(fā)明的制劑中所包含的活性成分的劑量小于常規(guī)施用的劑量。 當(dāng)然，該劑量取決于所尋求的效果。優(yōu)選地，對于從0. 5ml至2ml變化的含水和醇的溶液的體積，所述劑量為2mg至50mg活性成分。此外，由于頰粘膜擁有通過其有褶皺的被絨毛的組織的特征而倍增的極其大的總吸收表面，因而根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式的施用沒有不適時的或因錯誤而引起的吞咽的任何風(fēng)險。這是因?yàn)?，它允許極其快速的經(jīng)粘膜通過，這防止了所施用的活性成分的任何唾液溶解或吞咽，具有這樣的優(yōu)點(diǎn)不使粘膜因各種組成成分或賦形劑而不穩(wěn)定。此外，根據(jù)本發(fā)明的制劑特別適合于罹患伴隨有惡心綜合征的劇烈痙攣發(fā)作的患者，因?yàn)樗苊饬送ㄟ^所施用的藥物的嘔吐而造成的任何可能的吐出。此外，醇的影響是微不足道的。作為例子，0.75ml 40°的乙醇的含水和醇的溶液僅能夠產(chǎn)生低于0. 004g/升血液的循環(huán)醇血癥(根據(jù)Widmark的官方參考公式)，即確立在0.5g/升血液的法國法定耐受量的一百二十五分之一。另外，經(jīng)由肺途徑的含醇溶液的最初通過應(yīng)當(dāng)使得能夠在乙醇能分布到機(jī)體中之前以經(jīng)由呼吸途徑提取出并呼出的蒸汽形式幾乎完全地去除乙醇。因此，所述含醇載體在穿過呼吸實(shí)質(zhì)時幾乎全部被去除。根據(jù)第二個方面，本發(fā)明涉及該制劑的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式的特別合適的制造方法包括下列步驟-混合醇和凈化水，并且在該混合物中引入至少一種鎮(zhèn)痛的和/或解痙攣的活性成分，-攪拌該制備物直至獲得均勻的懸浮液，-繼續(xù)攪拌直至活性成分完全溶解，并且-過濾。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，所述方法包括下列步驟-混合醇和凈化水，并且在該混合物中引入奈福泮或者間苯三酚或甲基硫酸替莫銨，-攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得均勻的懸浮液和活性成分完全溶解，并且-過濾。所述方法可以在過濾之前任選地包括下列步驟-逐漸地引入pH矯正劑直至獲得5.0至8. 0的所希望的pH，
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-繼續(xù)攪拌，優(yōu)選地5至30分鐘，直至活性成分完全溶解，并且-如果需要，添加水以補(bǔ)足至所希望的體積。本發(fā)明可以用于以減少的和有用的劑量瞬時全身施用鎮(zhèn)痛藥，尤其是非阿片樣鎮(zhèn)痛藥，例如奈福泮，或者解痙攣藥，尤其是間苯三酚或替莫銨。特別地，根據(jù)本發(fā)明的制劑可以用于制備藥物，所述藥物用于通過頰透粘膜施用來治療痙攣發(fā)作，特別是劇烈的發(fā)作，例如痙攣性結(jié)腸炎，腎絞痛，膽囊炎，或者內(nèi)臟的、骨盆的、婦科的或婦產(chǎn)科的手術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛。能夠進(jìn)行頰透粘膜施用的此類藥物以非常短的延遲和在相對于傳統(tǒng)劑量而言降低的劑量下具有解除痙攣和/或平息疼痛的治療活性。優(yōu)選的藥物包括同時聯(lián)合了解痙攣分子和非鴉片的中樞鎮(zhèn)痛分子(例如奈福泮或?qū)σ阴０被?的根據(jù)本發(fā)明的制劑。相應(yīng)于非常低的液體體積的根據(jù)本發(fā)明的制劑是非常易于進(jìn)行施用的?；颊呖梢匀菀椎貙⑺湃肫淇谥校瑥亩c頰的、牙齦旁的或舌下的具有小表面的精確粘膜區(qū)域直接相接觸。優(yōu)選地，患者應(yīng)當(dāng)在避開唾液分泌的粘膜區(qū)域范圍內(nèi)放置根據(jù)本發(fā)明的制劑，例如在顴溝范圍內(nèi)，所述顴溝一方面通過下和外牙齦冠和另一方面通過面頰的下和內(nèi)面以及下唇的粘膜壁來限定。該溝道平均地代表了長度為大約18cm和深度為1至1. 5cm的封閉儲庫，即35至55cm2的粘膜吸收表面。根據(jù)最后一個方面，根據(jù)本發(fā)明的制劑需要特殊的工業(yè)包裝，以便允許其安全、簡單和工效學(xué)的使用，并且防止在與空氣相接觸下活性成分的降解。一個特別的實(shí)施方案在于，使用包裝，優(yōu)選地小尺寸的包裝，其是柔韌的塑料或金屬塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性氣氛例如氮?dú)庀逻M(jìn)行填充的，以用于該組合物的穩(wěn)定性的保護(hù)和對氧氣和輻射的不滲透性。這些包裝保證了在活性成分溶解在根據(jù)本發(fā)明的含水和醇的溶液中之時的溶解和穩(wěn)定性。優(yōu)選地，這些包裝包含套管，其使得能夠精確安放根據(jù)本發(fā)明的溶液，而與適當(dāng)?shù)恼衬^(qū)域相接觸。為了患者使用的舒適，為了容易運(yùn)輸，可以優(yōu)選地使用以特殊的密封盒形式的包裝物。更加優(yōu)選地，將根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式包裝入0.5至2ml的單劑量包裝物中，所述單劑量包裝物能夠提供適當(dāng)劑量的活性成分。有利地，該包裝易于運(yùn)輸，并且允許在一天的任何時刻均可容易地使用該蓋侖氏形式?？梢蕴峒皫讉€根據(jù)本發(fā)明的制劑的實(shí)施例，其特別適合于產(chǎn)生解痙攣/抗疼痛的功效制劑1 25mg甲基硫酸替莫銨，對于1.00ml，具有大約40°的乙醇-甲基硫酸替莫銨(活性成分):25. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0. 40ml-凈化水(稀釋劑)對于1. OOml而言足量該第一個制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即1L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 6L凈化水。
在該含水和醇的溶液中引入25g甲基硫酸替莫銨。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液。繼續(xù)攪拌直至替莫銨完全溶解。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到1. OOml的單劑量小瓶中。制劑2 IOmg甲某硫酸替草銨，對干0.75ml，Jl有大約40°的乙醇-甲基硫酸替莫銨(活性成分):10. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑) 0.30ml-凈化水(稀釋劑)對于0. 75ml而言足量該第二個制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即0. 75L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0. 30L 95% (V/V)乙醇和0. 45L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入IOg甲基硫酸替莫銨。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液。繼續(xù)攪拌直至替莫銨完全溶解。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到0. 75ml的單劑量小瓶中。制劑3 20π^間苯三酚，對于0.75ml，具有大約40°的乙醇-間苯三酚(活性成分)2O. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0.30ml-凈化水(稀釋劑)對于0. 75ml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即0. 75L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0. 30L 95% (V/V)乙醇和0. 45L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入20g間苯三酚。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液和間
苯三酚完全溶解。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到0. 75ml的單劑量小瓶中。制劑4 40π^間苯三酚，對于1.00ml，具有大約40°的乙醇-間苯三酚(活性成分)40. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0.40ml-凈化水(稀釋劑)對于1. OOml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即1. 0L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 60L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入40g間苯三酚。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液。繼續(xù)攪拌直至完全溶解。
將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到1. Oml的單劑量小瓶中。制劑5 20mg奈福泮，對于1.00ml,具有40°的乙醇該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即1. 0L)所描述的方法
來獲得。在不銹鋼槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 60L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入20g奈福泮。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液。繼續(xù)攪拌直至完全溶解。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到1. Oml的單劑量小瓶中。制劑6 IOmg奈福泮，對于0.75ml,具有40°的乙醇-奈福泮(活性成分):10. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0. 30ml-凈化水(稀釋劑)對于0. 75ml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即0. 75L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0. 30L 95% (V/V)乙醇和0. 45L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入IOg奈福泮。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液和奈福泮完全溶解。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到0. 75ml的單劑量小瓶中。制劑7 IOmR奈福泮間苯三酚，對于1. 0ml，具有40°的乙醇-奈福泮(活性成分)10. Omg-間苯三酚(活性成分)2O. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0. 40ml-凈化水(稀釋劑)對于1.OOml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即1. 0L)所描述的方法
來獲得。在不銹鋼槽中引入0.40L 95% (V/V)乙醇和0. 60L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入IOg奈福泮和20g間苯三酚。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的懸浮液以及間苯三酚和奈福泮完全溶解。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到1. Oml的單劑量小瓶中。-奈福泮(活性成分)-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)-凈化水(稀釋劑)
20. Omg 0. 40ml
對于1. OOml而言足量
制劑8 IOmg替莫銨-125mg對乙酰氨基酚,對于1.0ml,具有45°的醇-甲基硫酸替莫銨(活性成分):10. Omg-對乙酰氨基酚(活性成分)125. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0. 45ml-凈化水(稀釋劑)對于1. OOml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即1. 0L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0.45L 95% (V/V)乙醇和0. 55L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入IOg甲基硫酸替莫銨和125g對乙酰氨基酚。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的溶液。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到1. Oml的單劑量小瓶中。制劑9 40mg間苯三酚-125mg對乙酰氨基酚,對于1.0ml,具有45°的醇-間苯三酚(活性成分)40. Omg-對乙酰氨基酚(活性成分)125. Omg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0. 45ml-凈化水(稀釋劑)對于1. OOml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過使用下面對于一批1000個劑量(即1. 0L)所描述的方法來獲得。在不銹鋼槽中引入0. 45L 95% (V/V)乙醇和0. 55L凈化水。在該含水和醇的溶液中引入40g間苯三酚和125g對乙酰氨基酚。借助于螺旋槳式攪拌器，攪拌該制備物20至40分鐘，直至獲得均勻的溶液。將該制備物在孔隙率為5微米的由聚丙烯或等價物制成的濾器上進(jìn)行過濾，并且將該制備物分配到1. Oml的單劑量小瓶中。當(dāng)然，本發(fā)明顯然并不局限于上面所呈現(xiàn)和描述的實(shí)施例，而是相反地覆蓋所有變化形式。
權(quán)利要求
1.用于通過頰透粘膜途徑來施用至少一種用于治療痙攣發(fā)作的活性成分的制劑，其包含-至少一種以堿形式和/或以鹽形式存在的活性成分，其選自具有外周作用的解痙攣藥或者奈福泮，-度數(shù)為至少35度醇的含水和醇的溶液，和-任選地，另外的以堿形式和/或以鹽形式存在的活性成分，其選自具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥，其中，所述活性成分在該含水和醇的溶液中以穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所述具有外周作用的解痙攣藥選自替莫銨或間苯三酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于，所述具有中樞作用的鎮(zhèn)痛藥選自對乙酰氨基酚或奈福泮。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其特征在于，所述含水和醇的溶液的度數(shù)為35至70度醇。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其特征在于，所述含水和醇的溶液的醇為乙醇。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其特征在于，它還包含PH矯正劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其特征在于，所述pH矯正劑選自碳酸鈉和碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、三乙醇胺、氫氧化鈉、苛性鉀，和/或選自鹽酸、硫酸、琥珀酸、丁酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸和/或乳酸試劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其特征在于，它具有5.0至9. 0的pH。
9.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的制劑的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟-混合醇和凈化水，并且在該混合物中引入至少一種鎮(zhèn)痛的和/或解痙攣的活性成分， -攪拌該制備物直至獲得均勻的懸浮液， -繼續(xù)攪拌直至活性成分完全溶解，并且 _過濾。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟-混合乙醇和凈化水，并且在該混合物中引入奈福泮或?qū)σ阴０被雍?或間苯三酚或替莫銨，-攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得均勻的懸浮液和活性成分完全溶解，并且_過濾。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的制劑在制備用于通過頰透粘膜施用來治療疼痛性痙攣發(fā)作的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，所述用途為在制備用于通過頰透粘膜施用來治療痙攣性結(jié)腸炎，腎絞痛，內(nèi)臟的、骨盆的、婦科的或婦產(chǎn)科的手術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)為用于通過頰透粘膜途徑來施用至少一種具有解痙攣和/或鎮(zhèn)痛作用的活性成分的制劑，其包含以堿形式和/或以鹽形式的所述活性成分，度數(shù)為至少35°(按質(zhì)量)醇的含水和醇的溶液，其中所述活性成分在該含水和醇的溶液中以穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在。本發(fā)明還涉及制備該制劑的方法，以及其用于治療痙攣發(fā)作的用途。
文檔編號A61P1/06GK102245167SQ201080003520
公開日2011年11月16日 申請日期2010年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月13日
發(fā)明者菲利普·佩羅維奇, 馬克·莫里 申請人:菲利普·佩羅維奇, 馬克·莫里