專利名稱：苯硼酸聚乙二醇凝膠及其作為葡萄糖敏感材料的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及葡萄糖敏感材料，具體涉及苯硼酸聚乙二醇凝膠，以及它們的制備方 法及其作為葡萄糖敏感材料的用途。
背景技術：
水凝膠是一類環(huán)境敏感材料，外界環(huán)境的某些刺激信號的改變引起水凝膠結構的 變化，從而改變體積或發(fā)生溶膠-凝膠相變。對不同信號敏感的水凝膠在設計智能型生物 材料中有著非常廣泛的應用，如開關、感應器、機械化學觸發(fā)器、特殊的分離系統(tǒng)、生物反應 器等。上述環(huán)境敏感凝膠可有效用于自調(diào)式給藥系統(tǒng)。自調(diào)式給藥系統(tǒng)是指自行感應人 體生理/病理變化并做出反應來控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)，也是新一代給藥系統(tǒng)的研究熱 點。環(huán)境敏感凝膠主要有PH敏感、溫度敏感水凝膠和葡萄糖敏感水凝膠，其它還包括酶敏 感水凝膠、抗原敏感水凝膠、以及基于堿基對互補原理的核酸敏感的水凝膠系統(tǒng)。葡萄糖敏感的水凝膠是胰島素自調(diào)式給藥系統(tǒng)和血糖動態(tài)監(jiān)測儀的基礎。目前， 葡萄糖敏感的水凝膠的設計主要基于以下三個原理1)含有葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感的水凝膠，2)含有凝集素的水凝膠，3)含有苯硼酸的水凝膠。苯硼酸及其衍生物與1，2_ 二醇或1，3_ 二醇基化合物，如葡萄糖，在水溶液中生成 復合物，如果有能夠形成更強的復合物的二醇基化合物存在，則會發(fā)生置換，此為苯硼酸及 其與二醇化合物的復合物制備葡萄糖敏感材料的機理之一，如

圖1(來自，D.Shiin0，et al J ControlRelease, 1995)所示。含有苯硼酸的水凝膠對葡萄糖敏感的另一機理是苯硼酸在溶液中存在電離平 衡，如圖2(來自，Kataoka K，et al，J Am Chem Soc 1998)所示，葡萄糖的結合使苯硼酸的 電離平衡發(fā)生移動，帶負電荷的苯硼酸增多，不帶電荷的苯硼酸減少，由此聚合物的水溶性 發(fā)生改變，導致凝膠的溶脹率發(fā)生變化。由凝膠溶脹率變化而導致的體積信號改變可以直 接或間接地被作為“開關”用來控制藥物的釋放，見圖3。凝膠因結構不同在葡萄糖濃度升 高時表現(xiàn)出溶脹或收縮的特性，在構建釋藥系統(tǒng)時要根據(jù)其特點采用不同的設計。CNlOl27396IA(中國專利申請?zhí)?OO7IOH625O6,
公開日2008年10月1日)公 開了涉及由三個結構單元形成的葡萄糖敏感水凝膠，這為涉及領域葡萄糖敏感凝膠例如葡 萄糖異常相關疾病特別例如糖尿病相關以及其它相關的應用提供了一種全新的方式。然而本領域仍然需要有新的特別是具有無毒、無刺激、體內(nèi)生物相容性好等特點 的葡萄糖敏感凝膠，以便為人們提供一種新的安全有效的應用選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用具有無毒、無刺激、體內(nèi)生物相容性好的特點的聚乙二醇，使 之與苯硼酸衍生物，可以得到令人期望的葡萄糖敏感的水凝膠。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供一種凝膠，其中包括苯硼酸衍生物和聚乙二醇，或者其 由苯硼酸衍生物和聚乙二醇形成，其中苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩爾比為 99%至 99% 1%，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式rt
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權利要求
1. 一種凝膠，其中包括苯硼酸衍生物和聚乙二醇，其中苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩 爾比為 99%至99% 1%，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Λ
2.根據(jù)權利要求1的凝膠，其為水凝膠；在一個實施方案中，該凝膠中還含有水；在一 個實施方案中，該凝膠是在醇、水或其混合物中形成的。
3.權利要求1-2任一項的凝膠，其中所述苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩爾比為 1% 99%至 99% 1%、或為 2% 98%至 98% 2%、或為 5% 95%至 95% 5%, 或為 5% 95% 至 90% 10%、或為 5% 95% 至 80% 20%、或為 5% 95 % 至 90% 10%、或為 5% 95%至 95% 5%、或為 5% 95%至 99% 1%、或為 5% 95% 至 80% 20%、或為 5% 95% 至 70% 30%、或為 5% 95 % 至 60 % 40%、或為 5% 95%至 50% 50%、或為 5% 95%至40% 60%、或為 5% 95%至 30% 70%, 或為 5% 95%至 20% 80%。
4.權利要求1-3任一項的凝膠，其特征在于以下一項或多項i)式Ia或式Ib中，R1= H或-(CH2)n CH3,并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、 或7、或8、或9、或10 ；在一個實施方案中R1 = H或-CH3 ；在一個實施方案中R1 = H，ii)式Ia或式Ib中，&= H或-(CH2)n CH3，并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5、或 6、或7、或8、或9、或10 ；在一個實施方案中& = H或-CH3 ；在一個實施方案中& = H，iii)式Ia或式Ib中，R3= (CH2)n，并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、 或8、或9、或10 ；在一個實施方案中R3 = (CH2)n，并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5 ；在 一個實施方案中& = (CH2)n，并且η = 0、或1、或2、或3 ；在一個實施方案中R3 = (CH2)n， 并且η = 0、或1 ；在一個實施方案中R3 = (CH2)n，并且η = 0，iv)式 Ia 或式 Ib 中，R4 = H。
5.權利要求1-4任一項的凝膠，其特征在于以下一項或多項 i)所述的聚乙二醇是分子量為約600 約10000的聚乙二醇， )所述的聚乙二醇是以聚乙二醇單烯酸酯或聚乙二醇二烯酸酯或其混合物提供的^
6.權利要求1-5任一項的凝膠，其中所述的聚乙二醇是以下式II所示的聚乙二醇衍生 物提供的R5OCH2-(CH2OCH2)ffl-CH2OR5 II其中，m表示氧乙烯基的平均數(shù)，各&至少一個是基團
7.權利要求1-6任一項的凝膠，其特征在于以下一項或多項i)式II所示聚乙二醇衍生物中的m表示氧乙烯基的平均數(shù)，使得聚乙二醇衍生物分子 量為上文所述約600 約10000分子量或者為在該范圍內(nèi)的、說明所述的、示例性或優(yōu)選的分子量， )式II所示聚乙二醇衍生物中的&表示C2_6直鏈或支鏈烯基，iii)所述的聚乙二醇是以聚乙二醇二烯丙酸酯提供的，iv)所述的苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩爾比為約60% 40%至約70% 30%，或者 為約 65% 至 70% 30%，或者為約 67% 33%,ν)所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是聚乙二醇二烯丙酸酯 提供的，vi)所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是以聚乙二醇3000的二烯丙酸酯提供的。
8.制備權利要求1-7任一項所述凝膠的方法，其包括以下步驟1)提供式Ia或式Λ 的苯硼酸衍生物；幻提供式II所示的聚乙二醇衍生物；幻使步驟1)的苯硼酸衍生物與步 驟2)的聚乙二醇衍生物在醇、水或其混合物中進行反應。
9.胰島素自調(diào)式給藥系統(tǒng)、血糖監(jiān)測系統(tǒng)、或葡萄糖敏感材料，其中所述的胰島素自調(diào)式給藥系統(tǒng)，包含胰島素和權利要求1-7任一項的凝膠，以及任選 的藥學可接受的載體；所述的血糖監(jiān)測系統(tǒng)，包括在該系統(tǒng)中使用權利要求1-7任一項的凝膠，或者其包括 包含權利要求1-7任一項的凝膠的部分；所述的葡萄糖敏感材料，其包含權利要求1-7任一項的凝膠，以及任選的載體。
10.權利要求1-7任一項的凝膠在制備胰島素自調(diào)式給藥系統(tǒng)、或血糖監(jiān)測系統(tǒng)、或葡 萄糖敏感材料中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯硼酸聚乙二醇凝膠及其作為葡萄糖敏感材料的用途。具體地，本發(fā)明涉及一種凝膠，其由苯硼酸衍生物和聚乙二醇形成，其中苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩爾比為1％∶99％至99％∶1％，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Ib其中各取代基如說明書所述。本發(fā)明還涉及制備所述凝膠的方法，胰島素自調(diào)式給藥系統(tǒng)、血糖監(jiān)測系統(tǒng)、或葡萄糖敏感材料，以及所述凝膠在制備胰島素自調(diào)式給藥系統(tǒng)、或血糖監(jiān)測系統(tǒng)、或葡萄糖敏感材料中的用途。本發(fā)明提供的凝膠其原材料安全性良好，并且具有葡萄糖敏感材料的優(yōu)良特征。
文檔編號A61B5/145GK102068700SQ20101059533
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權日2009年12月28日
發(fā)明者劉皈陽, 徐風華 申請人:中國人民解放軍總醫(yī)院