專利名稱：一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。人參圓方源于《宋 太平惠民和劑局方》。方由人參、丁香、陳皮(去白)、乾姜 (焙)、白術(shù)，各一分；半夏(湯洗七次)半兩組成。治小兒乳哺，飲冷過度，傷冷脾胃，腹脅脹滿，多吐痰涎。制法上件搗，羅為末，煉蜜和圓，如麻子大。用途用量每三歲小兒，服一十圓，溫湯下，不拘時，日二服，量兒大小加減。人參的藥理作用1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用有鎮(zhèn)靜和興奮雙向作用，與用藥時神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)有關(guān)系，與劑量大小及人參的不同成分亦有關(guān)。鎮(zhèn)靜和興奮雙向作用ginsenoside Rb和 Rc的混合物對小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制、安定、鎮(zhèn)痛作用，以及中樞性肌肉松弛、降溫、減少自發(fā)活動等作用。人參水煎劑對很多興奮藥有對抗作用。能減輕中樞抑制藥(水合氯醛、 氯丙嗪等)的抑制作用。ginsenosideRgl、Rg2和Rg3的混合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈興奮作用，大劑量則呈抑制作用。2.適應(yīng)原樣作用人參能增加機(jī)體的非特異性抵抗力。增加機(jī)體的非特異性抵抗力人參對各種有害因素如物理的(冷凍、高溫、過度運(yùn)動、高壓或低壓)、化學(xué)的(各種毒劑、 麻醉藥物等)、生物的(異種血清、細(xì)菌、移植瘤等)的不良影響均能增加機(jī)體的抵抗力。人參能顯著延長小鼠游泳的持續(xù)時間，甙類是有效成分，并隨著甙的極性增大而作用降低。人參能顯著降低小鼠在高溫、低溫、低氣壓狀態(tài)下的死亡率；以大量放血或窒息造成狗的垂危狀態(tài)，人參有促進(jìn)狗自垂危狀態(tài)恢復(fù)健康的作用。3.對循環(huán)系統(tǒng)的作用能雙向調(diào)節(jié)血壓、強(qiáng)心、保護(hù)心肌.調(diào)節(jié)血壓、強(qiáng)心、保護(hù)心肌人參對麻醉動物，小劑量可使動物血壓上升，大劑量則使血壓下降；人參的甙類對麻醉動物呈輕微的短時降壓。人參水煎劑有類似強(qiáng)心甙的作用。人參總皂甙對異丙腎上腺素引起的心肌壞死，均具有保護(hù)心肌、減輕病損的作用。人參總皂甙及組分Rb+Ro體外實(shí)驗，能顯著保護(hù)大鼠心肌細(xì)胞缺氧再給氧和心肌缺血再灌注損傷。人參皂甙Rb+Ro能顯著保護(hù)大鼠腦缺血再灌注的損傷，作用是通過PGI2中介的。4.對內(nèi)分泌的作用人參皂甙有間接促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能的作用。醇提取物對大鼠有抗利尿作用?？赡苡写傩韵偌に貥幼饔?。5.對物質(zhì)代謝的影響具有降血糖等作用.降血糖等作用人參醇提取物對四氧嘧啶引起的實(shí)驗動物高血糖有降血糖作用，人參總皂甙、多糖panaxans A及B、人參皂甙Rb2、 人參多肽為有效成分.人參提取物(F3或F4)5mg腹腔注射，能促進(jìn)血清白蛋白和球蛋白的合成，人參提取物可增進(jìn)肝臟RNA聚合酶的活性。人參提取物對脂肪代謝有明顯興奮作用。6.對血液及造血系統(tǒng)的作用人參的醇或水提取物可使兔骨髓、肝、脾等紅細(xì)胞生成素的含量升高。人參總皂甙是由具溶血性和抗溶血性的二種類型的皂甙所組成.此外尚有抗炎、免疫、抗腫瘤等作用。丁香的藥理作用含有濃度的丁香的乙醚浸出液，水浸液或含8%濃度的丁香煎劑的沙伯氏培養(yǎng)基，對許蘭氏黃癬菌、白色念珠菌等多種致病性真菌均有抑制作用。較高濃度時對新型隱球菌也有抑制作用。醇浸出液與醚浸出液相似，但水浸液較差。丁香油及丁香油酚在 1 8000-1 16000時，對致病性真菌即有抑制作用。對金黃色葡萄球菌及肺炎、痢疾(志賀氏)、大腸、變形、結(jié)核等桿菌均有抑菌作用。丁香對流感病毒PR8株也有抑制作用(體外試驗)。對鼠疫桿菌、霍亂弧菌、炭疽桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、枯草桿菌及金黃色葡萄球菌等抑制作用；丁香油及丁香酚對布氏桿菌即有抑制作用，對鳥型結(jié)核桿菌也有抑制作用。丁香對星形奴卡菌、許蘭黃癬菌、石膏樣小孢子菌及腹股溝表皮癬菌等有抑制作用。丁香水或醇提取液在體外對豬蛔蟲有麻痹或殺死作用，感染蛔蟲的狗口服丁香油0. 5-1. Og/kg，有驅(qū)蟲作用，但一次服用并不能將蛔蟲全部驅(qū)除。丁香油較煎劑為優(yōu)。50%煎劑及乙醇浸劑在體外對豬蛔蟲有殺死作用；丁香油效力更大，其的混懸液即有殺死部分蛔蟲的作用，0. 1-0. 5g/kg灌胃對狗蛔蟲有驅(qū)除作用。丁香為芳香健胃劑，可緩解腹部氣脹、增強(qiáng)消化能力、減輕惡心嘔吐。5%丁香油乳劑可使胃粘液分泌顯著增加，而酸度則不增強(qiáng)；丁香水浸液灌胃，可使巴甫洛夫小胃狗的胃酸排出量和胃蛋白酶活力顯著增加。丁香油之作用稍差，連續(xù)應(yīng)用，可使粘液耗竭，而僅分泌非粘液性的滲出物；36小時后方能部分恢復(fù)反應(yīng)(分泌粘液)，完全恢復(fù)需數(shù)月以后。從小鼠熱板試驗和抗扭體反應(yīng)試驗結(jié)果表明，牙痛丁香油(少量滴入)可消毒齲齒腔，破壞其神經(jīng)，從而減輕牙痛。丁香水提物和石油醚提取物對小鼠耐缺氧和受寒等的影響丁香水提物不是通過減慢耗氧速度，而是通過提高小鼠在低氧條件下的氧利用能力，增強(qiáng)小鼠常壓密閉下抗缺氧的能力。陳皮的藥理作用陳皮所含揮發(fā)油，對胃腸道有溫和的刺激作用，可促進(jìn)消化液的分泌，排除腸管內(nèi)積氣，顯示了芳香健胃和驅(qū)風(fēng)下氣的效用。陳皮煎劑1. 5X 10-3及1. 5X10-2g/ml的濃度對離體兔腸可降低其緊張性，對阿托品引起的腸管緊張性下降，陳皮可進(jìn)一步使之舒張。對結(jié)扎大鼠幽門形成的實(shí)驗性胃潰瘍，皮下注射甲基橙皮甙，可明顯抑制潰瘍的發(fā)生與發(fā)展，并能抑制胃液分泌。對心血管系統(tǒng)的作用(1)對心臟的影響-陳皮煎劑、醇提取物及橙皮甙均能興奮離體及在位蛙心，使收縮力增強(qiáng)，對心率影響不大，但劑量過大反而出現(xiàn)抑制。離體兔灌注陳皮煎劑擴(kuò)張冠脈。( 對血管與血壓的影響-麻醉犬或兔靜注市售陳皮或柑皮煎劑或醇提物，可使血壓迅速升高，反復(fù)給藥，不發(fā)生快速耐受性。但較大劑量煎劑給犬灌胃，卻無升高血壓作用。對呼吸系統(tǒng)的作用(1)祛痰作用-陳皮所含揮發(fā)油有刺激性祛痰作用，使痰液易咯出，發(fā)揮此作用的主要成分為檸檬烯和菔烯。(2)平喘作用-鮮陳皮煎劑對家兔支氣管有較好的擴(kuò)張作用。陳皮醇提取物對豚鼠離體氣管有較強(qiáng)的松弛作用，對蕓香科11種理氣藥試驗結(jié)果，以陳皮的平喘效價最高，其醇提取物0. 02g(生藥)/ml可完全拮抗組胺所致豚鼠離體氣管的收縮另外，本品尚有免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用。干姜的藥理作用干姜味辛，性熱。歸脾、胃、心、肺經(jīng)。干姜具有溫中散寒，回陽通脈，燥濕消痰之功效。干姜含揮發(fā)油，主要成分為姜烯。干姜對應(yīng)激性潰瘍、吲哚美辛加乙醇性、鹽酸性和結(jié)扎幽門性胃潰瘍均有明顯抑制作用。干姜含芳香性揮發(fā)油，對消化道有輕度刺激作用，可使腸張力、節(jié)律及蠕動增強(qiáng)，從而促進(jìn)胃腸的消化機(jī)能。干姜還能增強(qiáng)唾液分泌，加強(qiáng)對淀粉的消化力。干姜浸膏能抑制硫酸銅的催吐作用，但對家鴿由洋地黃，犬由阿撲嗎啡誘發(fā)的嘔吐無抑制作用，提示干姜鎮(zhèn)吐作用是末梢性的。姜酮及姜烯酮的混合物是鎮(zhèn)吐的有效成分。 干姜可使離體豚鼠心房自主運(yùn)動增強(qiáng)，其強(qiáng)心成分為姜酚和姜烯酮。含干姜大鼠血清對培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞缺氧缺糖性損傷有較好的保護(hù)作用。姜烯酚靜脈注射，可使大鼠血壓呈三相性變化。生姜揮發(fā)油、姜酚及姜烯酚能使血管擴(kuò)張，促進(jìn)血液循環(huán)。姜烯酚能抑制去甲腎上腺素(NA)對腸系膜靜脈的收縮作用。干姜的水、醚提取物都有明顯的抗炎作用，均能抑制二甲苯引起的耳腫脹以及角叉菜膠引起的醫(yī)I學(xué)教育網(wǎng)搜集整理大鼠足跖腫脹，姜稀酮能明顯抑制組胺和醋酸所致小鼠毛細(xì)血管通透性增加，抑制肉芽增生。干姜水提物、干姜揮發(fā)油或干姜酚酸性部位，抗炎的同時能顯著降低大鼠腎上腺中維生素C的含量，干姜的抗炎作用可能是通過促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)的功能產(chǎn)生的。干姜醚提物、水提物都有鎮(zhèn)痛作用，能減少乙酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，且呈量效關(guān)系。同時還能延長小鼠熱刺激反應(yīng)潛伏期。干姜水提物對ADP、膠原酶誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯的抑制作用，延遲實(shí)驗性血栓形成，姜烯酮還對家兔血小板環(huán)氧化酶活性和TXA2的生成有抑制作用。干姜揮發(fā)油亦具有抗血栓形成的作用，并能明顯延長白陶土凝血活酶時間。白術(shù)的藥理作用1.利尿作用白術(shù)不僅增加水的排泄，也促進(jìn)電解質(zhì)特別是鈉的排出，并且鈉的排泄還勝于水的排泄。它也不影響垂體后葉激素的抗利尿作用，因此白術(shù)增加水的排泄可能主要不是影響水的主動性重吸收，而是續(xù)發(fā)于電解質(zhì)重吸收的減少，既有汞撒利樣排泄氯、鈉的作用；又有增高尿中二氧化碳容量、PH值以及增加鉀排泄，減少銨排泄的醋唑磺胺樣的特點(diǎn)。對人的利尿作用有少數(shù)試驗，不能最后肯定。2.降血糖作用家兔灌胃煎劑或浸膏，血糖稍有降低。大鼠灌胃煎劑有加速體內(nèi)葡萄糖的同化因而降低血糖。小鼠內(nèi)服煎劑有保護(hù)肝臟，防止四氯化碳引起的肝糖元減少作用。
3.強(qiáng)壯作用白術(shù)煎劑灌胃Imol或6g/kg，能促進(jìn)小鼠體重增加和增強(qiáng)游泳耐力， 白術(shù)能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)呈活化作用，促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使巨噬細(xì)胞的吞噬百分率，吞噬指數(shù)及其溶酶體消化平均較對照組顯著增加。在白細(xì)胞減少癥時，白術(shù)有升白作用。白術(shù)還能提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和自然玫瑰花形成率，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能，且明顯增高IgG。說明白術(shù)有健脾胃、壯身體和提高抗病能力的作用。4.抗凝血作用白術(shù)對血小板聚集有明顯的抑制作用，白術(shù)煎劑0. 5g/kg灌胃1-4 周，能顯著延長大鼠凝血酶元的時間。其作用較雙香豆素弱，但較Butadion為強(qiáng)。根的作用比莖強(qiáng)。健康人服用5%根煎劑，每次1湯匙，每天3次，4天后凝血酶元時間及凝血時間均顯著延長，停藥后10天上述指標(biāo)恢復(fù)到給藥前的水平，酒精浸出液也有效果。5.對心血管系統(tǒng)的作用白術(shù)有血管擴(kuò)張作用。對心臟呈抑制作用，劑量過大時可致停博，麻醉犬靜脈注射煎劑0. lg/kg，血壓輕度下降0. 25g/kg時，血壓急劇下降，3-4小時內(nèi)未見恢復(fù)。持時間較短。6.抗腫瘤作用體外試驗表明，白術(shù)揮發(fā)油中之中性油對食管癌細(xì)胞有明顯抑制作用。lOmcg/ml時，于M小時內(nèi)可使癌細(xì)胞全部脫落。5mcg/ml時，可使大部分癌細(xì)胞脫落， 殘存的小片細(xì)胞或散在細(xì)胞呈核固縮，核仁模糊不清，泡質(zhì)多空泡。白術(shù)揮發(fā)油50-100mg/ kg腹腔注射對艾氏腹水癌有顯著抑制作用。全身給藥時，對實(shí)質(zhì)性實(shí)體癌的療效則報道不一致。對358種植物藥、中藥單方和復(fù)方進(jìn)行篩選時，白術(shù)揮發(fā)油對小鼠肉瘤-180的抑制作用最強(qiáng)(抑制率為31-49% )另有報道對S-180，S-37，U-14和W-256，以及白血病模型 (L615均無明顯作用。近報道，白術(shù)對methA腫瘤的中如活性比對照組明顯增加，并顯著增強(qiáng)MethA腫瘤的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，還促進(jìn)植物血細(xì)胞凝集素-P和脂多糖誘導(dǎo)的幼若化反應(yīng)。7.對胃腸平滑肌的作用過去報道，白術(shù)對胃腸道功能(如胃酸的胃液分泌，推進(jìn)性腸蠕動等)無影響，亦無抗?jié)儭⒖寡缀玩?zhèn)痛作用，不影響正常體溫，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無明顯抑制作用，后者被認(rèn)為可以作為與蒼術(shù)相區(qū)別的依據(jù)。近報道，白術(shù)對家兔離體小腸自發(fā)活動的影響多不相同，白術(shù)能增強(qiáng)兔離體小腸自發(fā)性收縮活動，使其收縮幅度加大，白術(shù)油抑制腸管的自發(fā)運(yùn)動，或白術(shù)對家兔離體小腸的自發(fā)運(yùn)動影響不明顯。白術(shù)對乙酰膽堿、 二氯化鋇所致的家兔離體小腸強(qiáng)直性收縮有明顯的拮抗作用，對加入腎上腺素所致的離體家兔小腸活動的抑制，白術(shù)可以拮抗此作用。但亦有報道沒有明顯的拮抗作用。白術(shù)煎劑每天IOg(生藥/kg連續(xù)給小鼠灌胃能明顯促進(jìn)小腸蛋白質(zhì)的合成。白術(shù)提取物50mg和 200mg/kg灌胃給藥，對動物水浸束縛應(yīng)激性潰瘍，有顯著抑制效果。8.抗菌作用水浸液在試管內(nèi)對絮狀表皮癬菌、星形奴卡氏菌有抑制作用。煎劑對腦膜炎球菌亦有抑制作用。近報道白術(shù)煎劑和四君子湯對傷寒桿菌、甲型副傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等均有不同程度的抑菌作用，而無殺菌作用。9.促進(jìn)造血功能白術(shù)煎劑lg/kg，0. 2ml/只皮下注射能促進(jìn)小鼠骨髓紅系造血祖細(xì)胞(CFU-E)的生長。對于用化學(xué)療法或放射療法引起的白血球下降，有使其升高的作用。10.促進(jìn)蛋白質(zhì)合成白術(shù)煎劑10g/kg灌胃，連續(xù)7天，明顯促進(jìn)小鼠小腸蛋白質(zhì)的合成。
11.其它作用白術(shù)對呼吸有短暫的興奮作用，另外白術(shù)對家兔、腸鼠、大鼠和小鼠的子宮平滑肌有明顯抑制作用，白術(shù)煎劑對小鼠因四氧化碳引起的肝損傷有保護(hù)作用。 白術(shù)乙酸乙酯提取物，大白鼠十二指腸給藥，可明顯增加膽汁分泌。少量揮發(fā)油有鎮(zhèn)靜作用。白術(shù)能嫩白肌膚、延緩衰老、美白祛斑。亦有補(bǔ)氣健脾，抗衰老、抗氧化、抗凝血、降脂、 降血糖、抑菌、利尿等作用。將白術(shù)粉用醋調(diào)勻，均勻涂抹臉上，可治雀斑和黑斑。半夏的藥理作用動物實(shí)驗證明，制半夏有鎮(zhèn)吐作用，生半夏則有催吐作用，半夏催吐和鎮(zhèn)吐分別屬于兩種不同成分所致。半夏鎮(zhèn)吐可能與抑制嘔吐中樞有關(guān)。半夏混懸液具有顯著的粘膜刺激作用，經(jīng)炮制后其刺激性明顯降低，故其催吐與粘膜刺激作用是有關(guān)的。生半夏、姜半夏、 明礬半夏的煎劑灌胃，對電刺激貓喉上神經(jīng)或胸腔注入碘液所致的咳嗽都有明顯的抑制作用。半夏的稀醇或水漫出液對動物實(shí)驗性腫瘤小鼠肝癌(HCA)、小鼠肉瘤S180和人子宮頸癌(HeLa)細(xì)胞都具有明顯的抑制作用。同時，實(shí)驗表明半夏多糖組份具有多形核白細(xì)胞 (PMN)活化作用和抗腫瘤作用。半夏蛋白30mg/kg皮下注射，對小鼠有明顯的抗旱孕作用， 抗早孕率可達(dá)100%。肌注組注射2. 5ml/kg或5ml/kg對消炎痛型、幽門結(jié)扎型、慢性醋酸型胃潰瘍有顯著的預(yù)防或治療作用，對水浸應(yīng)激性潰瘍也有一定的抑制作用。姜半夏制劑腹腔或肌注對大鼠實(shí)驗性矽肺的發(fā)展有抑制作用。半夏蛋白也是一種植物凝集素，它與兔紅細(xì)胞有專一的血凝活力，濃度低至每毫升2yg仍有凝集作用。5%半夏水浸液有抗皮膚真菌的作用。本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出人參圓現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“人參圓整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點(diǎn) 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、 毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是 200921c0704948。進(jìn)一步來看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)—種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏0. 5份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。再進(jìn)一步地，上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參、丁香、陳皮、乾姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份， 回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的白術(shù)、半夏微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則” 等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、 微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在
本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出人參圓中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“人參圓整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、 藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論， 合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏 0. 5 份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的人參圓整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)人參圓療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實(shí)和加強(qiáng)人參圓的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)人參圓中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的人參、丁香、陳皮、乾姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60 %的白術(shù)、半夏微米粉， 采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz--120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物， 采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉， 備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。 按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在 GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏0.5份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)， 不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏0.5份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏0.5份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3 比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時， 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出人參圓中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、 水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進(jìn)一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為人參圓現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏0. 5份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參、丁香、陳皮、乾姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的白術(shù)、半夏微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘， 得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、 更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種人參圓整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為人參1份、丁香1份、陳皮1份、乾姜1份、白術(shù)1份、半夏0.5份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K9/00GK102552833SQ20101058987
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司