專利名稱：獐牙菜內(nèi)酯h-k,其藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領域，具體地說，涉及獐牙菜內(nèi)酯H-K，含其為有效成分的治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物，其制備方法，以及在制藥中的應用，特別是在制備抗乙型病毒性肝炎藥物中的應用。
背景技術(shù)：
乙型病毒性肝炎是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒁鸲嗥鞴贀p害的一種傳染性疾病，其中慢性病毒性肝炎是引發(fā)肝硬化、肝癌的主要病因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球有超過20億人感染過或者正在感染 HBV，其中約4億人為HBV慢性感染者，每年有100多萬人口死于乙肝引起的慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝炎。我國屬于乙肝感染的高流行區(qū)，慢性乙肝病原攜帶者超過1.2億，慢性乙肝患者約觀00-3000萬例。因此乙型病毒性肝炎感染是一個嚴重的世界公共衛(wèi)生問題，而且治療慢性肝炎的費用非常昂貴，每年因病毒性肝炎導致直接經(jīng)濟損失達300億 500億人民幣。乙型肝炎病毒的感染過程主要涉及5步結(jié)合、侵入、轉(zhuǎn)錄、翻譯、基因復制和包裝。首先病毒顆粒通過受體附著于肝細胞，侵入胞漿后脫去外膜，形成核心顆粒。核心顆粒移至肝細胞核，HBV DNA核心顆粒脫殼而出，在細胞核內(nèi)形成cccDNA(covalently closed circularDNA,cccDNA)0 cccDNA是乙型肝炎病毒復制的模板，是肝細胞長期持續(xù)受感染的關(guān)鍵物質(zhì)。cccDNA有2種功能，其一是合成病毒顆粒的各種構(gòu)件，如HBsAg (表面抗原，構(gòu)成外膜)，HBcAgQi印atitis virus c antigens，核心抗原，構(gòu)成內(nèi)膜)，HBeAg(分泌到血液中)；其二是合成下一代HBV DNA。大部分新合成的HBV DNA用于新病毒顆粒的包裝，部分則重新進入肝細胞核，成為cccDNA的另一個來源。部分新合成的HBV DNA首先與HBcAg組裝成核心顆粒，進而與HBsAg組裝成完整的HBV顆粒，向細胞外釋放。過剩的HBsAg有時獨自釋放入血液，形成小球型顆?；蚬苄皖w粒。目前多種治療方式，包括乙肝疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑以及抗HBV藥物核苷類似物等，已經(jīng)應用于治療HBV感染，并取得一定療效。乙肝疫苗可以有效預防HBV感染，然而對已感染HBV的患者無效。免疫調(diào)節(jié)劑，如α-干擾素(IFN)等，可通過提高人體免疫力顯示抗 HBV作用，然而其本身并無抗病毒活性。而且干擾素在治療慢性乙型肝炎有明顯的制約因素首先，它從未獲得真正成功，除非病人在治療前已出現(xiàn)對HBV的實質(zhì)性免疫反應。而且副作用明顯，在干擾素誘導的HBeAg血清轉(zhuǎn)換之前，肝炎活動的突然一過性加重，表現(xiàn)為 ALT (alanine aminotransferase，ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)升高，可導致肝硬化病人發(fā)生肝功能衰竭，偶爾出現(xiàn)死亡。核苷類藥物是目前國際公認的療效較好的抗乙肝病毒藥物，如目前已經(jīng)上市的拉米夫定(Iamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxiil)、恩替卡韋 (enticavir)、替比夫定(tibivudine)、泰諾福韋(tenofovir)全部為核苷類似物。這些藥物在體外或體內(nèi)實驗中，對HBV病毒有顯著抑制作用。其作用機制為藥物進入細胞內(nèi)成為三磷酸化合物，通過底物的競爭，對病毒的聚合酶或反轉(zhuǎn)錄酶抑制，最終抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。核苷類似物抗HBV，具有療效顯著、服用方便、生物利用度高、患者耐受性良好等特點。然而也具有明顯的不足之處，如作用靶點單一，長期服用導致病毒株變異，產(chǎn)生耐藥性，不能徹底根除HBV，停藥后易復發(fā)。目前抗HBV藥物遠不能滿足治療HBV感染的需要，因此開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎具有新作用機制的抗肝炎藥物具有非常大的市場前景。中國傳統(tǒng)中藥資源豐富，藥用歷史悠久，而且經(jīng)人體長期服用表明具有療效確切， 低毒或無毒等優(yōu)點。青葉膽為云南特有抗肝炎中藥，在民間長期用于治療急性黃疸型肝炎， 具有很好的療效，然而其抗HBV有效物質(zhì)仍然不清楚。迄今，現(xiàn)有技術(shù)中無化合物獐牙菜內(nèi)酯H-K(式I所示)的報道，也沒有其作為有效成分的藥物組合物的報道，也沒有獐牙菜內(nèi)酯H-K及其藥物組合物在制備或治療乙型病毒性肝炎藥物中的應用報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的具有藥用價值的式⑴所示的獐牙菜內(nèi)酯 H-K(l-4)，含有治療乙型病毒性肝炎有效量的獐牙菜內(nèi)酯H-K(I)及藥用載體或賦形劑的治療乙型病毒性肝炎藥物組合物，獐牙菜內(nèi)酯H-K及其藥物組合物的制備方法，該類化合物或其藥物組合物在制備抗乙型病毒性肝炎藥物中的應用。為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案結(jié)構(gòu)式⑴所示的獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)，
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式⑴所示的獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)，
2.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1所述式(I)獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)任4中和藥學上可接受的載體。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，為治療乙型病;；性肝炎的藥物組合物。
4.權(quán)利要求1所述式⑴獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)任一種在制備治療人類疾病或病癥的藥物中的應用。
5.如權(quán)利要求4所述的應用，所述的疾病是乙型病毒性肝炎。
6.權(quán)利要求2所述藥物組合物在制備治療人類疾病或病癥的藥物中的應用。
7.如權(quán)利要求6所述的應用，所述的疾病是乙型病毒性肝炎。
8.制備權(quán)利要求1所述式(I)獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)的方法，其特征在于取青葉膽 (Swertia mileensis)全草，干燥，粉碎，依次用90%和50%乙醇回流提取3次，每次2_3小時，合并乙醇提液，過濾，減壓濃縮至無醇味；將該提取液懸浮于水溶液中，依次用石油醚、 乙酸乙酯和正丁醇萃取，乙酸乙酯萃取部分用氯仿-甲醇溶解吸附于硅膠上，室溫放置揮干溶劑，研碎，經(jīng)硅膠柱層析，用100 1 —80 20的氯仿/甲醇洗脫，得到十個部分；其中第一部分繼續(xù)用硅膠柱層析，以95 5 —80 20的氯仿/丙酮梯度洗脫，然后進一步經(jīng)過硅膠柱層析，以95 5的氯仿/甲醇洗脫，并經(jīng)1 1氯仿/甲醇重結(jié)晶得到化合物獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)。
9.制備權(quán)利要求2所述的藥物組合物的方法，化合物獐牙菜內(nèi)酯H-K(l-4)分別加入可藥用載體或賦形劑。
全文摘要
如結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物獐牙菜內(nèi)酯H-K(swerilactones H-K，1-4)，含其為有效量的化合物1-4及藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物，該藥物化合物獐牙菜內(nèi)酯H-K(1-4)及其藥物組合物的制備方法，及其在治療人類疾病的藥物中的應用，特別是在制備抗乙型病毒性肝炎藥物和治療乙型病毒性肝炎藥物中的應用。
文檔編號A61P1/16GK102532156SQ201010587969
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者張雪梅, 羅杰, 耿長安, 陳紀軍, 馬云保, 黃曉燕 申請人:中國科學院昆明植物研究所