專利名稱：一種醫(yī)用光敏劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用光敏劑及其制備方法，該種光敏劑可作為藥物用于腫瘤的光 動力治療。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，每年世界上有900萬起新的癌癥比例發(fā)生，500萬人死于 癌癥，癌癥取代心腦血管病成為威脅人類生命的頭號殺手。腫瘤特別是惡性腫瘤是人類 二十一世紀期待攻克的主要難題之一。因此，腫瘤預(yù)防藥物的研究已成為目前國內(nèi)外腫瘤 學(xué)和藥學(xué)的研究熱點之一。光動力療法(photodynamic therapy,簡稱PDT)是上個世紀70年代后期開始用于 臨床的一種新療法。光動力療法又稱光輻射療法(Photoradiation Therapy)或光化學(xué)療 法(WiotochemotherapyY1’2]。這種治療方法是基于對光敏劑的使用與控制，這些光敏劑能 選擇性地滯留在癌細胞里，富集后，用一定波長的光激發(fā)產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)，從而殺死癌細 胞。與傳統(tǒng)療法如外科手術(shù)、化療、放射治療等相比，光動力學(xué)治療最大的優(yōu)點是可以對癌 組織進行選擇性破壞，副作用較小。卟啉類光敏劑是目前已應(yīng)用于臨床的抗腫瘤光敏劑，其 主要缺點是最大吸收波長，不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)，故藥效不夠理想，且它從 皮膚內(nèi)自動排除的速度慢，光毒性大，使其臨床應(yīng)用受到限制 ]。因此開發(fā)新型高效的抗癌 光敏劑一直是國內(nèi)外PDT研究的熱點。理想的光敏劑應(yīng)具有以下特性⑴腫瘤選擇性攝取率高，而且易于代謝；⑵由 η躍遷引起的Q帶的最大吸收波長應(yīng)位于穿透組織能力強的紅光區(qū)(670-850nm) ； (3) 在紅光激發(fā)下三重態(tài)量子產(chǎn)率高，壽命長；(4)對自然光吸收弱，對皮膚的光毒性小；(5)化 學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，低毒[4]。作為第二代光敏劑酞菁類化合物符合上述要求，因此是較為理想的光 敏劑。但酞菁類光敏劑均有一個共同的缺點，即它在水溶性溶劑和脂溶性溶劑中的溶解性 都不高，這影響了它在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及在腫瘤組織上的富集能力。自1985年Ben-Hur等[5]首先報道了磺化酞菁鋁對腫瘤細胞的光滅活作用以來， 酞菁類化合物作為抗癌光敏劑的研究已成為一個熱點。國內(nèi)外的研究較多注意在帶有磺 酸基的酞菁鋅和鋁(MPcSn)，如劉爾生等合成了磺酸基鄰苯二甲酰亞氨甲基酞菁鋅[6]，以及 Svetlanakudievich合成的三磺酸基取代酞菁配合物等[7]。但可是磺化后的金屬酞菁光敏 劑穩(wěn)定性差，分子間易聚合，削弱了光動力殺傷腫瘤細胞的能力，且產(chǎn)物是磺化程度不一的 混合物，難以分離需要高效液相制備柱的分離純化，這些缺陷使這類配合物開發(fā)和在臨床 上的應(yīng)用受到限制。但近年來國內(nèi)外有些學(xué)者開始對溶解性能比較好的多氟烷氧基取代金 屬酞菁配合物的合成及光敏殺傷作用進行研究。如高林東等合成了四_(三氟乙烷氧基)酞 菁鋅[8]。Wesley Μ. airman等合成了多氟取代酞菁M。據(jù)高林東等的文獻_報道四_(三 氟乙烷氧基)酞菁鋅混溶在乳化劑Pluronic F68中，在紅光(> 610nm)放射下有較好的抗 骨髓瘤的作用。該產(chǎn)物作為光敏劑應(yīng)用于腫瘤的臨床治療具有光明的前景和巨大的潛力。參考文獻
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要目的在于提供一種新的方法合成四-(三氟乙烷氧基)金屬酞菁鋅，其 合成條件比現(xiàn)有的方法更為溫和，合成的產(chǎn)率提高。該方法提供一種溶解性良好的，且與磺 化酞菁相比更易于分離純化的新型醫(yī)用光敏劑四_(三氟乙烷氧基)金屬酞菁。本發(fā)明的第二個目的在于提供這種新型的四_(三氟乙烷氧基)金屬酞菁作為醫(yī) 用光敏劑在光動力治療方面的應(yīng)用。本發(fā)明的醫(yī)用光敏劑為下式(I)的酞菁衍生物
式中酞菁環(huán)上有四個三氟乙烷氧基(F3CH2CO-)取代基，且分別位于酞菁環(huán)上的2 或3位置，9或10位置，16或17位置，23或M位置。本項發(fā)明提供一種在較為溫和的條件下，合成新型抗腫瘤治療醫(yī)用光敏劑 四_(三氟乙烷氧基)金屬酞菁和其中間體的技術(shù)。該方法為用4-硝基鄰苯二腈和和三 氟乙醇在氫氧化鋰存在下，于干燥的DMSO中合成中間體4-三氟乙烷氧基鄰苯二腈。然后 用該中間體和無水金屬氯化物，在強有機堿DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]7-十一烯)存在 下，于干燥正戊醇中反應(yīng)得到光敏劑四_(三氟乙烷氧基)金屬酞菁。根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明合成該類酞菁光敏劑的方法中還包含合成所述的中間 體4-三氟乙烷氧基鄰苯二腈時，反應(yīng)溫度為20-30°C，優(yōu)選25°C，反應(yīng)時間為48-7 。根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明合成該類酞菁光敏劑中間體的方法中還包含反應(yīng)完成 后，在混合反應(yīng)液中，緩慢滴入去離子水中，得到混濁液體，冷凍后取出。將其靜置一段時間 后，過濾，用去離子水洗至中性，抽濾得固體，用甲醇重結(jié)晶，以得到純化的中間體。根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明合成該類酞菁光敏劑的方法中還包含用中間體合成所 述的四_(三氟乙烷氧基)金屬酞菁時，反應(yīng)混合液在60-80°C溫度、優(yōu)選70°C的溫度下進 行反應(yīng)，同時通入氮氣，冷凝回流M-4 !。根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明合成該類酞菁光敏劑的方法中還包含反應(yīng)完成后，在 混合反應(yīng)液中，緩慢滴入去離子水，得到混濁液體，過濾混合反應(yīng)液得墨綠色固體。將墨綠 色固體置于真空冷凍干燥機中干燥，得粗品。根據(jù)上述技術(shù)方案，本發(fā)明合成該類酞菁光敏劑的方法中還包含而后將干燥后的 粗品用中性氧化鋁層析柱，以甲醇氯仿=1 100為流動相進一步純化。本項發(fā)明是采用了新的方法合成的新型醫(yī)用光敏劑四_(三氟乙烷氧基)酞菁鋅。 與高林東_的合成方法相比，其合成條件更為溫和，反應(yīng)的最高溫度由200°C降至70°C，由 于反應(yīng)溫度的降低，合成反應(yīng)中的副產(chǎn)物減少，合成的產(chǎn)率由11%提升至78%。合成的產(chǎn) 物的溶解性能得到較大的提高，且與磺化酞菁相比其產(chǎn)物更易于分離純化。本發(fā)明所述的式(I)的酞菁衍生物——四_(三氟乙烷氧基)酞菁鋅作為腫瘤的 光動力治療用的光敏劑藥物中的應(yīng)用。體外實驗中，所述腫瘤為人急性髓性白血病細胞系 HL-60細胞、結(jié)腸癌細胞SW-1116、乳腺癌細胞MCF-17、肝癌細胞!fepG2 ；在體實驗中，所述腫 瘤為宮頸癌U14移植瘤。本發(fā)明的優(yōu)點該方法是一種制備抗腫瘤治療的新型醫(yī)用光敏劑的新的簡便的制備方法。該方法采用溫和的條件，反應(yīng)溫度只要70°C左右，產(chǎn)率較高，達78%，易于操作。同 時，合成出的產(chǎn)物與該類磺酸化的酞菁光敏劑相比異構(gòu)體少，物質(zhì)易于純化分離，且產(chǎn)物溶 解性較好。經(jīng)體外細胞實驗證明四_(三氟乙烷氧基)酞菁鋅(SiPcF)對1-60及51-1116 細胞殺傷能力強，而對乳腺癌細胞MCF-17、肝癌細胞HepG2光敏殺傷能力弱，且作用呈濃度 依賴效應(yīng)。在體內(nèi)光動力治療試驗結(jié)果表明，ZnPcF對小鼠U14移植瘤有PDT的作用，給藥 劑量ang/kg時，其對U14移植瘤抑制率達79. 1%。該產(chǎn)物作為光敏劑應(yīng)用于腫瘤的臨床治 療具有光明的前景和巨大的潛力。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細說明本發(fā)明采用了新的條件，較為溫和的方法合成的抗腫瘤治療的新型醫(yī)用光敏劑中 間體4-三氟乙烷氧基鄰苯二腈，以及光敏劑四_(三氟乙烷氧基)金屬酞菁。該化合物的 特征為在酞菁鋅大環(huán)上引入四個三氟乙烷氧基，增加了酞菁的溶解性，有利于光敏劑在體 內(nèi)的轉(zhuǎn)運，且可能有利于提高腫瘤組織的選擇性攝取率。實施例1 (一)4-三氟乙烷氧基鄰苯二腈的合成
權(quán)利要求
1. 一種醫(yī)用光敏劑，其特征在于為下式(I)的酞菁衍生物
2.權(quán)利要求1所述的酞菁衍生物的制備方法，包括下列步驟 (i)用4-硝基鄰苯二腈(II )及三氟乙醇(III)合成中間體4-三氟乙烷氧基鄰苯二 腈(IV )；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(i)是在氫氧化鋰LiOH 的存在下，在干燥的DMSO溶劑中合成中間體4-三氟乙烷氧基鄰苯二腈(IV)；所述步驟(i) 的反應(yīng)溫度為20-30°C，反應(yīng)時間為48-72h，完成反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述步驟(i)是在反應(yīng)開始后 的2小時內(nèi)分3-4次加入氫氧化鋰。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述步驟(i)在反應(yīng)完成后，緩 慢地將反應(yīng)完成后的反應(yīng)液滴入去離子水中，得到混濁液體，冷凍后取出；冷凍后的·混濁 液體靜置后，過濾，用去離子水洗至中性，抽濾得固體，用甲醇重結(jié)晶，得到純化的中間體。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3或5所述的制備方法，其特征在于所述步驟(ii)是步驟(i) 的中間體在強有機堿1，8- 二氮雜二環(huán)[5，4，0] 7-十一烯的存在下，與無水氯化鋅在干燥的 戊醇溶劑中合成；所述中間體、強有機堿1，8_ 二氮雜二環(huán)[5，4，0]7_十一烯和無水氯化鋅 的反應(yīng)混合液在60-80°C的溫度下進行反應(yīng)，同時通入氮氣，冷凝回流M-4 !，完成反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述步驟(ii)在反應(yīng)完成后，將反 應(yīng)混合液冷至60°C，緩慢滴入去離子水，得到混濁液體，過濾得墨綠色固體；將墨綠色固體 置于真空冷凍干燥機中干燥，干燥得粗品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述粗品用中性氧化鋁層析柱，以甲 醇氯仿=1 100為流動相進一步純化，得四_(三氟乙烷氧基)酞菁鋅純品。
9.權(quán)利要求1所述的式(I)的酞菁衍生物在制備作為腫瘤的光動力治療用的光敏劑藥 物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為人急性髓性白血病細胞系 HL-60細胞、結(jié)腸癌細胞SW-1116、乳腺癌細胞MCF-17、肝癌細胞!fepG2或?qū)m頸癌U14。
全文摘要
本發(fā)明公開一種醫(yī)用光敏劑及其制備方法，所述光敏劑為四-(三氟乙烷氧基)金屬酞菁；所述制備方法為用4-硝基鄰苯二腈和和三氟乙醇在氫氧化鋰存在下，于干燥的DMSO中合成中間體4-三氟乙烷氧基鄰苯二腈。然后用該中間體和無水金屬氯化物，在強有機堿DBU存在下，于干燥正戊醇中反應(yīng)得到光敏劑四-(三氟乙烷氧基)金屬酞菁。該方法采用溫和的條件，反應(yīng)溫度只要70℃左右，產(chǎn)率較高，達78％。經(jīng)體外細胞實驗證明四-(三氟乙烷氧基)酞菁鋅對HL-60及SW-1116細胞殺傷能力強。體內(nèi)光動力治療試驗結(jié)果表明，ZnPcF對小鼠U14移植瘤有PDT的作用，對U14移植瘤抑制率可達79.1％。
文檔編號A61P35/02GK102134244SQ201010562170
公開日2011年7月27日 申請日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者吳曉珊, 林新華, 王勇, 羅紅斌, 黃麗英 申請人:福建醫(yī)科大學(xué)