專利名稱：具有金剛烷結(jié)構(gòu)藥物曲金剛胺及其衍生物和類似物抗腫瘤新適應(yīng)癥的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有金剛烷結(jié)構(gòu)的藥物曲金剛胺及其衍生物和類似物具有抗腫瘤等 新的活性和新的適應(yīng)癥，本發(fā)明還涉及該類化合物作為抗腫瘤等疾病藥物的應(yīng)用。曲金剛胺(Tromantadine，化學(xué)結(jié)構(gòu)見化學(xué)結(jié)構(gòu))作為抗病毒藥，治療座瘡藥，治 療肺結(jié)核藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床多年。在國內(nèi)外文獻(xiàn)和專利方面，經(jīng)過系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，上 述藥物除了原來的適應(yīng)癥外，國內(nèi)外還有大量的研究和發(fā)明新的適應(yīng)癥及其應(yīng)用，這些國 內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道和專利發(fā)明主要集中在抗新型病毒的應(yīng)用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的活性和神經(jīng)保護(hù) 作用，皮膚病治療，呼吸道感染治療，肺結(jié)核治療等。目前僅發(fā)現(xiàn)一篇文獻(xiàn)，美國專利US 7250394，美金剛用于抗膠質(zhì)細(xì)胞增生治療膠質(zhì)細(xì)胞增生所致癌癥如腦、頸膠質(zhì)瘤。系統(tǒng)檢 索國內(nèi)外專利和文章，上述藥物的抗腫瘤活性的研究和抗腫瘤新的適應(yīng)癥應(yīng)用還未見報(bào) 道?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)曲金剛胺(Tromantadine)，其它英文名及編號(hào)2-(2-(Dimethylamino) ethoxy)-N-tricyclo(3. 3. 1. 13,7)dec-l-ylacetamide, Acetamide, 2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo(3. 3. 1. 13，7)dec-l-yl-，EINECS 258-770-0， N- (Tricyclo (3.3. 1. 1 (3,7))decyl)~2~ (2-dimethyIaminoethoxy)acetamid, N-I-Ad amantyl-2-((2-dimethylamino)ethoxy)acetamide, Tromantadina, Tromantadinum, UNII-H191JFG8WA,2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo (3.3. 1. 1 (3,7)) dec-l-ylacetamide, N-I-Adamanty 1-2- (2- (dimethylamino) ethoxy) acetamide，化學(xué)登i己 號(hào)，53783-83-8，41544-24_5(1110110-1^(11~0(^101^(^)，分子式C16H28N202，分子量:280. 41。作 為金剛烷胺的衍生物，除了抗病毒活性治療因病毒感染的疾病外，有專利發(fā)明在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的作用治療帕金森疾病，美國專利US 4277437，US 6057364，US 6384083。本發(fā)明的目的是提供一類具有金剛烷結(jié)構(gòu)的藥物，曲金剛胺(Tromantadine)及 其金剛烷衍生物和類似物，具有抗腫瘤等新的活性和新的適應(yīng)癥，本發(fā)明還涉及該類化合 物作為抗腫瘤等疾病藥物的應(yīng)用，并提供它們的藥理活性實(shí)驗(yàn)方法及藥理活性。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，其具有金剛烷結(jié)構(gòu)的藥物曲金剛胺化學(xué)結(jié)構(gòu)如化學(xué)
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.具有金剛烷結(jié)構(gòu)的藥物曲金剛胺及其衍生物和類似物，其特征是分子化學(xué)結(jié)構(gòu)如 下式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物及其衍生物和類似物，其特征是具有所述曲金剛胺結(jié) 構(gòu)并由所述結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的衍生物和類似物，包括由所述結(jié)構(gòu)作為結(jié)構(gòu)母體或作為結(jié)構(gòu)片段 所產(chǎn)生的新的結(jié)構(gòu)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物及其衍生物和類似物，其特征是對(duì)所述結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué) 修飾所獲得的各種衍生物，這些衍生物與曲金剛胺具有相同或相似的結(jié)構(gòu)母核；對(duì)所述結(jié) 構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾或直接合成制備的，對(duì)所述化合物的母核結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化或增大修飾所得， 與所述曲金剛結(jié)構(gòu)化合物母核結(jié)構(gòu)不同或和在生物活性方面具和曲金剛有類似性或相關(guān) 性的各類化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述衍生物和類似物，其特征是所述結(jié)構(gòu)的衍生物和類似物的無 機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽或復(fù)鹽和它們的前藥。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和4所述衍生物和類似物，其特征是在作為抗腫瘤藥物 的應(yīng)用，活性成分為化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖1中曲金剛胺及所述衍生物和類似物化合物，其單獨(dú)或與 已知的抗腫瘤及免疫藥物配合使用的給藥劑量為0. 001mg/kg-2. 50g/kg (靜脈、腹腔或口 服給藥)；其中該腫瘤來自肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、小細(xì)胞性肺癌、甲狀腺癌、食管癌、胰腺癌、 子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、頭和頸癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、維爾姆斯瘤、子宮頸 瘤、睪丸癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、原發(fā)性腦癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、 成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、惡性胰腺胰島瘤、非霍奇金淋巴瘤、 惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、惡性類癌性癌癥、絨毛膜癌、急性和慢性淋巴細(xì) 胞性白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì) 胞白血病、毛細(xì)胞白血病、蕈樣霉菌病、惡性高鈣血癥、子宮頸增生或和霍奇金病。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述衍生物和類似物的應(yīng)用，其特征是其中制備抗腫瘤藥理活性 和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用與其它已知的抗腫瘤及免疫藥物配合使用，還與至少選自以下 一組已知的癌癥化療劑、抗病毒劑或該試劑的可藥用鹽和前藥中的一種或其組合一起施 用，包括環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、白消安、長(zhǎng)春堿、順鉬、卡鉬、絲裂霉素C、阿霉素、秋水仙堿、 依托泊苷、紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、托泊替康、三氧化二砷、5-氨雜胞苷、5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羥基脲、硫鳥嘌呤、美法侖、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、米 托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博來霉素、米托蒽醌、依利醋銨、氟達(dá)拉濱、奧曲肽、視黃酸、 他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他 汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韋、阿巴卡韋、黃酮吡啶酚、利托那韋、沙奎那韋、羅非 昔布、阿拉諾新、視黃醛、托可維A酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α - 二氟甲基 鳥氨酸、芬維A胺、Ν-4-羧基苯基維胺酯、染料木黃酮、塞內(nèi)劃布、ara-C, CB-64D、CB-184、 ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Here印tin、Rituxan, Gamcitabine, ABT—378、AG1776、BMS_232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、 R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine 或 禾口 Valecoxib0
7.一種根據(jù)權(quán)利要求5和6所述衍生物和類似物的應(yīng)用，其特征是在治療與腫瘤相 關(guān)或其它疾病伴有腫瘤疾病的應(yīng)用，包括病毒引起的疾病和免疫力低下的治療，廣譜抗菌， 抗真菌和治療由細(xì)菌，真菌引起的疾病、包括對(duì)細(xì)菌感染疾病和真菌感染疾病的藥物的應(yīng) 用，及制備藥理上可接受的鹽和前藥的應(yīng)用，與其它已知的抗菌或和抗真菌藥物配伍使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6和7所述衍生物和類似物的應(yīng)用，其特征是給藥方式包括口 服、非胃腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、頰、鞘內(nèi)、顱內(nèi)、鼻內(nèi)或和局部途徑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種發(fā)明涉及具有金剛烷結(jié)構(gòu)的藥物曲金剛胺及其金剛烷衍生物和類似物具有抗腫瘤等新的活性和新的適應(yīng)癥，本發(fā)明還涉及該類化合物作為抗腫瘤等疾病藥物的應(yīng)用。具下列結(jié)構(gòu)，并由所述結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的衍生物和類似物與所述化合物母核結(jié)構(gòu)相同、不同或和在生物活性方面具有和所述化合物有類似性或相關(guān)性的各類化合物及所述結(jié)構(gòu)的無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽或復(fù)鹽和它們的前藥。其中抗腫瘤藥理活性和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用與其它已知的抗腫瘤藥物配合使用，在治療與腫瘤相關(guān)或其它疾病伴有腫瘤疾病的應(yīng)用，包括治療病毒、細(xì)菌和真菌引起的疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等與其他藥物配伍一起施用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102070481SQ20101056112
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者徐利鋒 申請(qǐng)人:遼寧利鋒科技開發(fā)有限公司