專利名稱：一種藥用明膠微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽的藥用明膠微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
曲美它嗪或其可藥用鹽制劑目前市場上銷售的主要是普通片劑，品種單一，難以滿足患者的需求，曲美他嗪吸收迅速而消除半衰期較短，成人日服用劑量為一日3次，每次 20mg，服用普通片患者體內(nèi)曲美他嗪濃度不平穩(wěn)易產(chǎn)生較大的波動(dòng)，不利于治療預(yù)防；另外如此頻繁的服藥一方面服用劑量較大安全性不佳，另一方面在使用上也極為不方便，這就迫切需要開發(fā)一種能夠在體內(nèi)延緩釋放的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的之一提供了一種活性成分為曲美他嗪或其可藥用鹽的緩釋明膠微球。 緩釋制劑具有眾多的特點(diǎn)1)對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，如普通制劑每天3次，制成緩釋或控釋制劑可改為每天一次；幻使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用，特別對于治療指數(shù)較窄的藥物；3)可減少藥物的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大療效。另外藥物微球(囊)化是一種新型制劑技術(shù)，發(fā)展前景尤其在新藥的開發(fā)領(lǐng)域具有特殊的意義。藥物微球(囊)化具有眾多優(yōu)點(diǎn)，簡述為 1)掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?；幻提高藥物的穩(wěn)定性；幻防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激；4)使液態(tài)藥物固化便于應(yīng)用于貯存；5)減少復(fù)方藥物的配伍變化；6)可制備控釋或緩釋制劑；7)使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用；8)可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹。本發(fā)明的含有曲美他嗪或其可藥用鹽的明膠微球是以明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備的微球，其除具備上述眾多優(yōu)點(diǎn)外，突出具有緩慢釋放延長藥效的優(yōu)點(diǎn)，并且所用輔料為明膠，而明膠是一種生物可降解物在體內(nèi)無毒無害，滿足曲美它嗪或其衍生物或其可藥用鹽在體內(nèi)延緩釋放延長療效的需求。此外，本發(fā)明的明膠微球可作為制劑中間體用于制備片劑、膠囊或者注射劑等不同劑型，為曲美他嗪或其可藥用鹽的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。發(fā)明目的之二 提供了一種藥用明膠微球的制備方法，該方法包含乳化、脫油脫水、化學(xué)交聯(lián)、洗滌干燥等步驟，該制備方法簡單，可控，重現(xiàn)性好，所制備的微球包封率、載藥量、微球成型較好。本微球可作為制劑中間體制備片劑、膠囊、顆粒劑、膜劑、栓劑、注射劑。本微球的緩釋特征是指具有較長時(shí)間持續(xù)釋放，體外表現(xiàn)為在規(guī)定時(shí)間內(nèi)釋放出規(guī)定的量，體內(nèi)表現(xiàn)為血藥濃度平穩(wěn)，療效延長。規(guī)定時(shí)間、規(guī)定的量本實(shí)驗(yàn)分別設(shè)為12小時(shí)和90%;體外常見溶出條件包括①測定方法轉(zhuǎn)藍(lán)發(fā)、槳法；②轉(zhuǎn)速20-100rpm ；③溶出介質(zhì)人工胃液、人工腸液、水；④PH 4-9 ；本微球制備方法，所選乳化劑直接影響到乳化效果和形成乳劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明選用脂肪酸山梨坦、聚山梨酯類、單硬脂酸甘油酯中一種或兩種或多種混合形成復(fù)合乳化劑，其中脂肪酸山梨坦選自司盤20、司盤60、司盤80、司盤 85，聚山梨酯類選自吐溫20、吐溫40。他們混合形成復(fù)合乳化劑使得乳化劑HLB值發(fā)生變化調(diào)節(jié)至合適范圍利于乳化，優(yōu)先調(diào)解至3-5。在乳劑中加入一些高分子物質(zhì)提高了分散介質(zhì)的粘度有利于乳劑穩(wěn)定。本微球制備方法，油相不同，微球粒徑亦不相同，一般建議使用石蠟、蓖麻油、橄欖油、可可豆脂、椰油酯、山蒼子油酯、棕櫚油酯、硬脂酸丙二醇酯、蜂蠟、鯨蠟、硅油中的一種或幾種，優(yōu)選液體石蠟、或者天然蓖麻油、橄欖油，乳化效果較好且綠色環(huán)保。本微球制備方法，脫水劑的種類選擇和使用不當(dāng)易造成不可逆轉(zhuǎn)的粘連，一般使用乙醇、丙酮、甘油、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一種或者幾種，優(yōu)選冰水浴過的異丙醇或丙酮。本微球制備方法，脫水脫油在前，固化在后，效果較好，若先交聯(lián)固化，過濾較困難，且微球易發(fā)生粘連。本微球制備方法，交聯(lián)劑的使用對微球成型具有很大的影響，甲醛交聯(lián)形成的微球表面光滑，而戊二醛交聯(lián)形成的微球表面有裂縫，二者混合作為交聯(lián)劑形成的微球伴隨二者的比列不同成型也不同，甲醛與戊二醛的混合比為2-5 1。本微球制備方法，洗滌劑的選擇和使用影響到微球的干燥，一般是用異丙醇或丙酮洗滌除去殘留油相，再用水洗滌除去異丙醇或丙酮，最后用乙醇除去水，而乙醇揮發(fā)性能較好，利于微球干燥，若先用水洗滌有可能使得微球發(fā)生可逆的粘連，影響操作。本微球制備方法，交聯(lián)劑的濃度和交聯(lián)固化時(shí)間和溫度直接影響到形成微球的釋放性能，且各影響因素之間又相互影響，當(dāng)交聯(lián)劑濃度為10% -20%，交聯(lián)固化時(shí)間為 l_5h，交聯(lián)固化溫度為5°C以下時(shí)，所形成的微球滿足緩釋要求。


圖1鹽酸曲美他嗪明膠微球在水中不同測定轉(zhuǎn)速溶出曲線2鹽酸曲美他嗪明膠微球在不同溶出介質(zhì)中溶出曲線3鹽酸曲美他嗪明膠微球在不同pH水中溶出曲線4曲美他嗪明膠微球在水中不同測定轉(zhuǎn)速溶出曲線5曲美他嗪明膠微球在不同溶出介質(zhì)中溶出曲線6曲美他嗪明膠微球在不同pH水中溶出曲線7鹽酸曲美他嗪片與鹽酸曲美他嗪緩釋明膠微球血藥濃度曲線圖
具體實(shí)施例方式本發(fā)明將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說明，所列舉的實(shí)施例只是是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 鹽酸曲美他嗪明膠微球1 處方
權(quán)利要求
1.一種藥用明膠微球，其特征在于含有活性成分為曲美他嗪或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1所述微球，其特征在于該微球?yàn)榫哂芯忈尮δ艿奈⑶颉?br> 3.權(quán)利要求1或2所述的微球，其特征在于曲美他嗪或其可藥用鹽質(zhì)量含量占 20-60 %，明膠質(zhì)量含量占40-80 %。
4.權(quán)利要求1-3所述的微球的制備方法，包含下列步驟乳化、脫油脫水、交聯(lián)固化、洗滌干燥。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于乳化為先將曲美他嗪或其可藥用鹽溶解于適量 1% -10% (w/v)明膠溶液中，然后將該明膠溶液攪拌加入融有0.5%-5% (w/v)乳化劑的油相中，油與明膠液的體積比為2-6 1，以50r/min-500r/min的速度攪拌。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于乳化中乳化劑選自脂肪酸山梨坦、聚山梨酯類、 單硬脂酸甘油酯中一種或兩種混合形成復(fù)合乳化劑。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于脂肪酸山梨坦選自司盤20、司盤60、司盤80、司盤85，聚山梨酯類選自吐溫20、吐溫40。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于乳化中復(fù)合乳化劑的HLB值為3-5。
9.權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于乳化中所用的油相選自液體石蠟、蓖麻油、橄欖油、可可豆脂、椰油酯、山蒼子油酯、棕櫚油酯、硬脂酸丙二醇酯、蜂蠟、鯨蠟、硅油中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于乳化中所用的油相選自液體石蠟、蓖麻油或橄欖油。
11.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于脫油脫水為乳化所得乳濁液冰水浴迅速冷卻到5°C以下，加入3-6倍于該乳濁液體積的脫水脫油試劑，攪拌，抽濾。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于脫油脫水中脫油脫水試劑選自乙醇、丙酮、甘油、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一種或者幾種。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于脫油脫水中脫油脫水試劑選自乙醇、異丙醇。
14.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于在完成脫油脫水后進(jìn)行交聯(lián)固化。
15.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于交聯(lián)固化為脫油后所得濾餅取出置密閉容器中，加入2-4倍體積的含有10%-20% (ν/ν)交聯(lián)固化劑的異丙醇溶液，置5°C以下環(huán)境中固化lh-5h，抽濾。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于交聯(lián)固化中交聯(lián)固化劑選自甲醛、乙醛、丙醛、戊二醛中的一種或者幾種。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于交聯(lián)固化中交聯(lián)固化劑選自甲醛、甲醛與戊二醛的混合試劑。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于甲醛與戊二醛的混合試劑中甲醛與戊二醛的比例為2-5 1。
19.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于洗滌干燥為將固化所得濾餅用適量洗滌劑洗滌至無醛味，烘干，即得。
20.權(quán)利要求19所述方法，其特征在于洗滌過程為①用異丙醇或丙酮洗滌②用水洗滌③用乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用明膠微球及其制備方法，屬于藥物制備領(lǐng)域，其活性成分為曲美他嗪或其可藥用鹽。該微球的制備采用了化學(xué)交聯(lián)法，包含乳化、脫油脫水、化學(xué)交聯(lián)、洗滌干燥等步驟，并以微球粒徑外觀、包封率、載藥量為指標(biāo)綜合優(yōu)選了適合本微球制備的載體、油相、脫水脫油劑，交聯(lián)固化劑等工藝中需要添加的試劑。所制備的微球?yàn)楸砻婀饣那蝮w，粒徑集中在50-200μm，載藥量在30-35％，并在常見溶出條件下具有緩釋效果，體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，優(yōu)于普通片。
文檔編號A61K31/495GK102475684SQ20101056053
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月23日
發(fā)明者張繼穩(wěn), 張超, 李慶宜, 翁秋萍, 謝和兵, 顧書華 申請人:常州善美藥物研究開發(fā)中心有限公司