專(zhuān)利名稱：阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
手術(shù)后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting, PONV)是手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā) 癥之一，其發(fā)生率約為209Γ30%。輕者可以引起患者不適感，重者可致誤吸，乃至病死。近年 來(lái)，雖然對(duì)惡心、嘔吐的發(fā)現(xiàn)機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，采取了許多預(yù)防措施，但PONV的發(fā)生 率依然很高。PONV已經(jīng)受到人們的廣泛關(guān)注。當(dāng)今抗嘔吐藥物主要分為以下幾種5-ΗΤ3受體拮抗劑、吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、抗 組胺藥、抗膽堿能藥、酰苯胺類(lèi)和其它藥物。其中以5-ΗΤ3受體拮抗劑的臨床應(yīng)用最為廣 泛。因其對(duì)5-ΗΤ3受體有高度選擇性，對(duì)呼吸和血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，所以成為防治PONV 的首選。其作用機(jī)制是選擇性阻斷位于化學(xué)感受誘發(fā)區(qū)和迷走神經(jīng)末梢的5-ΗΤ3受體，從 而達(dá)到中樞外周的雙重抑制作用。阿扎司瓊為強(qiáng)效、高選擇性、使用安全、副作用低的5-ΗΤ3受體拮抗劑，相對(duì)分子 質(zhì)量349. 82 g/mol，熔點(diǎn)179. 59°C，溶解度0. 063mg/ml (25°C )，油水分配系數(shù)log P為 1.8左右，生物半衰期4.1 hr^4. 4 hr，用于預(yù)防和治療腫瘤化療、放療和手術(shù)后引起的惡 心和嘔吐。該藥的特點(diǎn)是不僅能有效抑制急性惡心和嘔吐，而且對(duì)延遲性惡心和嘔吐的療 效更佳。阿扎司瓊與5-HT3受體有高度親和力，作用強(qiáng)度較甲氧氯普胺(Metoclopramide) 強(qiáng)約410倍，為昂丹司瓊(Ondansetron) 2倍，幾乎與格拉司瓊(Granisetron)等同。目前阿扎司瓊的上市品種較為單一，國(guó)際上僅有注射劑和片劑兩種，我國(guó)國(guó)內(nèi)僅 有注射劑。在臨床治療中，用藥的安全性和有效性一直是一種持續(xù)的需求，對(duì)于止吐藥來(lái)說(shuō) 同樣如此。很多藥物在給藥過(guò)程中都盡可能地采用非侵略性的給藥途徑(如注射劑)，以保 持患者較高的順應(yīng)性。口服給藥就是這樣一種給藥途徑。但是，口服給藥雖然常用卻相對(duì) 復(fù)雜它可以導(dǎo)致胃腸刺激以及藥物的肝臟代謝。更為重要的是，在惡心和嘔吐為主要病癥 的前提下，應(yīng)用止吐口服制劑是不盡合理的。為此，人們期望將一種新的給藥方式應(yīng)用于止 吐藥物的給藥。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)中一個(gè)新興的領(lǐng)域，藥物從透皮傳遞系統(tǒng)中釋放以后，藥 物先是分布于皮膚表面，然后再擴(kuò)散通過(guò)表皮到達(dá)真皮組織，通過(guò)表皮層后，部分藥物被迅 速轉(zhuǎn)運(yùn)到微循環(huán)中。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)給藥方式相比具有以下的優(yōu)點(diǎn)①可產(chǎn)生持久、恒定和可控 的血藥濃度，從而減輕不良反應(yīng)。②避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。③減 輕注射用藥的痛苦。④患者可自己用藥，出現(xiàn)問(wèn)題可及時(shí)停藥，使用方便。⑤減少給藥次 數(shù)和劑量。因此，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有良好的應(yīng)用前景。貼劑作為一種經(jīng)皮給藥緩控釋制劑，避免了胃腸道的刺激，提高了該藥的有效性、 安全性以及病人的順應(yīng)性。鑒于阿扎司瓊的理化性質(zhì)，適合將其制成貼劑，使其在臨床上發(fā) 揮更大的作用。現(xiàn)有技術(shù)中并未見(jiàn)有阿扎司瓊的貼劑產(chǎn)品及其相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑及其制備方法。該經(jīng)皮貼劑由背襯層、 藥物儲(chǔ)庫(kù)及防粘層構(gòu)成，藥物儲(chǔ)庫(kù)由主藥阿扎司瓊、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑組成，如有需 要還可以加入惰性填充劑、增塑劑、增粘劑和抗氧劑，各項(xiàng)用量分別為lwt9Tl0Wt%。藥物 儲(chǔ)庫(kù)中，主藥阿扎司瓊用量占lwt9Tl5wt%，壓敏膠所選用的基質(zhì)材料為硅酮類(lèi)、異丁烯類(lèi)、 丙烯酸酯類(lèi)聚合物或纖維素類(lèi)以及它們的衍生物中的一種或多種化合物，其用量為70wt% 、0wt%。經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑選用包括薄荷醇及其有機(jī)酸酯衍生物、桉樹(shù)腦、α-菔烯、d-苧 烯、3-蒈烯、α-萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α-紅沒(méi)藥醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、胡椒酮、 薄荷酮、葑酮、環(huán)己烯氧化物、苧烯氧化物、菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán) [2，2，1]正庚烷、黃樟腦、橙花叔醇、香葉醇、桉葉油、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片、二甲 基亞砜、癸基甲基砜、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙 酯、癸二酸二丁酯、NexACT88、甘油單油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、單月桂酸甘油酯、聚 乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆、Transcuto 1 P、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、司 盤(pán)20、司盤(pán)40、司盤(pán)60、司盤(pán)80、尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、氨基酸及其酯、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰 肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、鞘磷脂、SEPA等中的一種或多種復(fù)合，用量為0. 5wt9T20wt%。所述的阿扎司瓊為阿扎司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。背襯層選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無(wú)紡布。防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理或 含氟的聚酯膜或紙。制備工藝是將主藥阿扎司瓊、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防 粘層上，經(jīng)過(guò)40°C 80°C干燥，然后用包括PVC或無(wú)紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大 小、規(guī)格，即生產(chǎn)成阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑。膠層厚度約為100mm。在本發(fā)明中，明確地提供了一種阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑及其制備方法。經(jīng)皮吸收促進(jìn) 劑選擇了脂肪酸酯類(lèi)。應(yīng)用于本發(fā)明的體外實(shí)驗(yàn)皮膚模型為家兔腹部皮膚。本發(fā)明的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，可通過(guò)給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，使療效持久 平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好等優(yōu)
點(diǎn)ο
具體實(shí)施例方式
通過(guò)如下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明決不僅限于實(shí)施例，或者僅表 現(xiàn)為實(shí)施例。實(shí)施例1
將阿扎司瓊0. 05g溶于0. Sg乙酸乙酯中，與2. 5g硅酮類(lèi)聚合物充分混勻，均勻涂布于 防粘層上，經(jīng)過(guò)70°C干燥30分鐘，然后用包括PVC或無(wú)紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大 小、規(guī)格，即得。實(shí)施例2
將阿扎司瓊0. 05g溶于0. Sg乙酸乙酯中，與2. 5g丙烯酸酯類(lèi)聚合物充分混勻，均勻涂 布于防粘層上，經(jīng)過(guò)60°C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無(wú)紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一 定大小、規(guī)格，即得。
實(shí)施例3
除阿扎司瓊加入0. 6g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例4
除丙烯酸酯類(lèi)聚合物加入量為3. 7g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例5
除加入丙二醇0. Olg外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例6
除加入丙二醇0.67g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例7
除加入二甲基亞砜0. 5g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例8
除加入油酸0. 4g夕卜，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例9
除加入Transcutol P 0. Ig夕卜，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例10
除加入薄荷醇0. 5g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例11
除加入尿素0.6g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例12
除加入二甲基乙酰胺0. 2g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例13
除加入卵磷脂0. 3g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例14
除加入肉豆蔻酸0.5g外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例15
除加入肉豆蔻酸異丙脂0. 3g和丙二醇0. Ig外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例16
除加入Transcutol P 0. 3g和油酸0. Ig外，用與實(shí)施例2同樣的方法。實(shí)施例17
除加入增塑劑0. 3g外，用與實(shí)施例15同樣的方法。試驗(yàn)例1 體外經(jīng)皮試驗(yàn)
將家兔用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的烏拉坦麻醉后，剪去腹部皮膚上的兔毛，再用剃須刀仔細(xì) 除去短毛后將家兔處死，剝離腹部皮膚，并剪成適當(dāng)大小。除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗 干凈后于一 30°C儲(chǔ)藏備用。采用水平雙室擴(kuò)散池進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗(yàn)，水浴溫度32°C，經(jīng)皮面積0. 96cm2，接收 池體積3. 0ml，接收液為重蒸水。將貼劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，分別于2、4、 6、8、10、12、24小時(shí)取樣2ml，補(bǔ)充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進(jìn)行分析。流動(dòng) 相為甲醇水(50:50)。其結(jié)果見(jiàn)表1。
表1阿扎司瓊貼劑經(jīng)皮吸收參數(shù)(
權(quán)利要求
1.阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，由背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)及防粘層構(gòu)成，其特征在于藥物儲(chǔ)庫(kù)由主 藥阿扎司瓊、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑組成，其中阿扎司瓊的用量占1 Wt9Tl5 wt%，壓敏膠 用量占70 wt% 90wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占0. 5 wt% 20 wt%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于，還可以添加惰性填充劑、增 黏劑和抗氧劑，其用量分別為1wt 0~lOwt %。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于所述的阿扎司瓊為阿扎司 瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于壓敏膠所選用的基質(zhì)材料 為硅酮類(lèi)、異丁烯類(lèi)聚合物、丙烯酸酯類(lèi)聚合物或纖維素類(lèi)以及它們的衍生物中的一種或 多種化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑至 少一種選自醇類(lèi)、亞砜類(lèi)、SEPA、脂肪酸及其酯類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、萜烯類(lèi)、胺類(lèi)、酰胺類(lèi)、氨 基酸類(lèi)及其酯或磷脂類(lèi)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于所述的醇類(lèi)經(jīng)皮吸收促進(jìn) 劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、異丁醇、正十二醇、正辛醇中的一種或兩種；所述的亞砜類(lèi)經(jīng)皮 吸收促進(jìn)劑為二甲基亞砜、癸基甲基砜的一種或兩種；所述的脂肪酸及其酯類(lèi)經(jīng)皮吸收促 進(jìn)劑為油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁 酯、NexACTSS三油酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油單油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、 單月桂酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、三 油酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯的一種或多種；所述的表面活性劑類(lèi)經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為泊 洛沙姆、Transcuto 1 P、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、司盤(pán)20、司盤(pán)40、司盤(pán)60、司盤(pán)80 的一種或多種；所述的萜烯類(lèi)經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為薄荷醇及其有機(jī)酸酯、桉樹(shù)腦、α-菔烯、 d-苧烯、3-蒈烯、α-萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α-紅沒(méi)藥醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、胡椒 酮、薄荷酮、葑酮、環(huán)己烯氧化物、苧烯氧化物、菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜 二環(huán)[2，2，1]正庚烷、黃樟腦、橙花叔醇、香葉醇、桉葉油、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片 的一種或多種；所述的胺類(lèi)經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯的一種 或兩種；所述的酰胺類(lèi)經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一種或兩種；所 述的磷脂類(lèi)經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷 脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、鞘磷脂的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于所述的薄荷醇有機(jī)酸酯經(jīng) 皮吸收促進(jìn)劑中的有機(jī)酸選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂 酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水楊酸、肉桂酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于背襯層所選用的為含鋁聚 乙烯復(fù)合膜，或彈性無(wú)紡布。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑，其特征在于防粘層為表面經(jīng)硅油防粘 處理或含氟的聚酯膜或紙。
10.一種如權(quán)利要求1所述的阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑的制備方法，其特征在于將主藥阿 扎司瓊、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)40°C 80°C干燥， 然后用包括PVC或無(wú)紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即制成阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明包括背襯層、藥物貯庫(kù)和防粘層，藥物貯庫(kù)包括主藥阿扎司瓊、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中主藥用量占1wt%~15wt%，壓敏膠用量占70wt%~90wt%，復(fù)合經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占0.5wt%~20wt%。還可以添加惰性填充劑、增黏劑和抗氧劑等，其用量分別為1wt%~10wt%。阿扎司瓊經(jīng)皮貼劑是一種新型的給藥系統(tǒng)，既能改善注射劑給藥順應(yīng)性差的情況，又能避免口服劑型對(duì)胃腸道的刺激，緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有黏附性、柔順性好，不污染等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/08GK102000044SQ201010558419
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月25日
發(fā)明者孫琳, 方亮 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)