專利名稱：一種復(fù)方替米考星口服液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療畜禽因呼吸道細菌、支原體感染引 起的疾病，具有抗病毒、提高免疫力功效的復(fù)方替米考星口服液及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星為畜禽專用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，且有很強的抗菌活性。對革 蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，主要用來治療牛、山羊、 綿羊、奶牛、豬、雞等動物因敏感菌引起的感染疾病。但是目前的替米考星藥物多不單一的 活性成份，其抑菌、殺菌和抗病毒治療差。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有制劑存在的缺陷或不足，本發(fā)明的目的在于，提供一種復(fù)方替米考 星抗菌和抗病毒口服液，該口服液將替米考星與綠原酸、黃芪多糖和板藍根多糖配伍使用， 發(fā)揮不同作用機制的互補作用，從而起到更強的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是，一種復(fù)方替米考星口服液，其特征在于，由下述 重量百分比的原料組成替米考星5 % 40 %，黃芪多糖2 % 20 %，綠原酸2 % 20 %，板 藍根多糖2 % 15 %，綠原酸助溶劑4 % 40 %，螯合劑0. 5 % 2 %，替米考星助溶劑0 25 %，替米考星溶劑0. 9 % 10 %，抗氧化劑0. 004 % 0. 01 %，防腐劑0. 02 % 0. 1 %，蒸 餾水16% 85% ；上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ；所述的綠原酸助溶劑為乙醇；所述的替米考星助溶劑是1，2_丙二醇、甘油中的一種；所述的替米考星溶劑是檸檬酸溶液、磷酸、酒石酸溶液中的任一種；所述的抗氧化劑是沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的任一 種；所述的防腐劑是苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀中的任一種；
所述的螯合劑是EDTA 二鈉。本發(fā)明一種復(fù)方替米考星口服液的優(yōu)選配方質(zhì)量百比為替米考星15% 30%，黃芪多糖3% 15%，綠原酸5% 15%，板藍根多糖 3% 10%，綠原酸助溶劑10% 30%，螯合劑0. 5% 2%，替米考星助溶劑0 15%， 替米考星溶劑3 % 7. 5 %，抗氧化劑0. 004 % 0. 01 %，防腐劑0. 02 % 0. 1 %，蒸餾水 20% 44. 70%。上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%本發(fā)明一種復(fù)方替米考星口服液的最佳配方質(zhì)量百比為替米考星20 %，黃芪多糖4 %，綠原酸8 %，板藍根多糖4 %，綠原酸助溶劑15 %，螯 合劑1 %，替米考星溶劑5%，抗氧化劑0. 008%，防腐劑0. 05%,蒸餾水42. 94%。
3
本發(fā)明還有一個目的是提供上述的復(fù)方替米考星口服液的制備方法，具體包括以 下步驟1)稱取替米考星、黃芪多糖、綠原酸、板藍根多糖、綠原酸助溶劑、替米考星溶劑、 替米考星助溶劑、抗氧化劑，防腐劑備用；2)在替米考星溶劑中加入45%的蒸餾水，使其溶解；3)將替米考星總量的20%加入替米考星助溶劑中，再加入步驟2)制備的溶液，不 斷攪拌，混合均勻后，再依次加入30%、50%的替米考星； 4)將黃芪多糖置于25%的蒸餾水中，調(diào)節(jié)溫度于35°C 65°C的范圍內(nèi)，并不斷攪 拌，使其溶解；5)將綠原酸置于綠原酸助溶劑中攪拌使其溶解；6)將板藍根多糖加入30%的蒸餾水溶解，過濾去除不溶物；7)將步驟3)、4)、5)、6)所制備的溶液混合后加入螯合劑、抗氧化劑和防腐劑，即得。黃芪中提取的多糖類成分可刺激動物的T淋巴細胞體外增殖，從而增強其特異性 免疫功能；黃芪多糖還可使小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)明顯升高，表明其 可增強動物體內(nèi)非特異性免疫功能；黃芪多糖還對多種病毒具有較強的抑制作用。板藍根多糖對多種細菌與病毒有抑制作用，特別對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、傷 寒桿菌、副傷寒桿菌、痢疾桿菌作用顯著，且提取物中的多糖成分可增強免疫力，表現(xiàn)為抑 制體內(nèi)、外病毒繁殖，保護細胞免于感染，提高感染動物的存活率。從中獸醫(yī)學(xué)角度分析，“虛邪共濟”是許多疾病發(fā)病誘因，也就是中醫(yī)所講的五臟 處于“虛”時病毒乘虛而入，導(dǎo)致邪盛正衰、抗病無力；多因外感濕熱化火，導(dǎo)致肺氣不宣、升 降失常、陰陽失調(diào)。中草藥能夠調(diào)和陰陽，標(biāo)本兼治，使機體在體質(zhì)上、免疫上表里如一、陰 陽平衡，從而達到“有病少發(fā)、發(fā)病少亡”的理想養(yǎng)殖狀態(tài)。本發(fā)明將替米考星與綠原酸、黃 芪多糖和板藍根提取物配伍使用，發(fā)揮不同作用機制的互補作用，從而起到更強的抗菌、抗 病毒、提高免疫力的效果。本發(fā)明的復(fù)方替米考星口服液安全性高，經(jīng)急性經(jīng)口毒性試驗、局部刺激試驗、和 熱源試驗，受試動物健康狀況良好，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。本發(fā)明可用于動物因敏感菌引起的感染疾病，由于替米考星的主要靶器官為肺和 乳房，藥物濃度高，因此在治療畜禽呼吸道感染，如豬的胸膜肺炎、雞的支原體病和動物巴 氏桿菌病效果更明顯，同時對奶牛乳房炎有良好的治療作用。同時，由于本發(fā)明具有抗病 毒、提高免疫力的功效，因此可以用于豬繁殖與呼吸綜合癥、新城疫、禽流感等病毒性疾病 的治療。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。實施例1復(fù)方替米考星口服液的制備
制備處方如下替米考星黃芪多糖綠原酸板藍根多糖乙醇EDTA 二鈉檸檬酸沒食子酸丙酯苯甲酸鈉蒸餾水
3.5000g 0. 6000g 0.2000g 0.2000g
0.4000g 0.0200g
1.OOOg 0. 0004g 0.0020g
4.0776g具體操作步驟1)稱取替米考星、黃芪多糖、綠原酸、板藍根多糖、綠原酸助溶劑、替米考星溶劑、 替米考星助溶劑、抗氧化劑，防腐劑備用；2)在替米考星溶劑中加入45%的蒸餾水，使其溶解；3)將替米考星總量的20%加入替米考星助溶劑中，再加入步驟2)制備的溶液，不 斷攪拌，混合均勻后，再依次加入30%、50%的替米考星；4)將黃芪多糖置于25%的蒸餾水中，調(diào)節(jié)溫度于35°C 65°C的范圍內(nèi)，并不斷攪 拌，使其溶解；5)將綠原酸置于綠原酸助溶劑中攪拌使其溶解；6)將板藍根多糖加入30%的蒸餾水溶解，過濾去除不溶物；7)將步驟3)、4)、5)、6)所制備的溶液混合后加入螯合劑、抗氧化劑和防腐劑，即得。實施例2復(fù)方替米考星口服液的制備替米考星2. OOOOg黃芪多糖2. 0000g綠原酸0. 2000g板藍根多糖 0. 3000g乙醇0. 4000gEDTA 二鈉0. 0200g檸檬酸0. 6000g硫代硫酸鈉0. 0004g苯甲酸鈉0.0100g蒸餾水4.4696g實施例3復(fù)方替米考星口服液的制備替米考星0. 5000g黃芪多糖0. 3000g綠原酸2. 0000g板藍根多糖 0. 2000g0067
0068
0069
0070
0071
0072
0073
0074]替米考星1.5000g0075]黃芪多糖0.7000g0076]綠原酸0.8000g0077]板藍根多糖1.5000g0078]乙醇0.7000g0079]EDTA 二鈉00070g0080]檸檬酸0.4900g0081]沒食子酸丙酯0.0006g0082]苯甲酸鈉0.0080g0083]蒸餾水4.2944g
0084
0096
乙醇
EDTA 二鈉 檸檬酸
沒食子酸丙酯
苯甲酸
蒸餾水
4. OOOOg 0.0050g 0.1000g 0. 0010g 0.0020g 2. 8920g
實施例4復(fù)方替米考星口服液的制備
實施例5復(fù)方替米考星口服液的制備
0085]替米考星2.5000g0086]黃芪多糖0.7000g0087]綠原酸0.4000g0088]板藍根多糖0.3000g0089]乙醇0.3500g0090]EDTA 二鈉00060g0091]檸檬酸0.5600g0092]丙二醇1.2000g0093]沒食子酸丙酯0.0007g0094]山梨酸鉀0.0020g0095]蒸餾水3.9813g
實施例6復(fù)方替米考星口服液的制備
0097]替米考星2.6000g0098]黃芪多糖0.7000g0099]綠原酸0.8000g0100]板藍根多糖0.5000g0101]乙醇0.7000g0102]EDTA 二鈉00080g0103]磷酸0.4900g0104]沒食子酸丙酯0.0005g0105]山梨酸鉀0.0075g
6蒸餾水4. 1940g
實施例7復(fù)方替米考星口服液的制備
替米考星 黃芪多糖 綠原酸 板藍根多糖 乙醇
EDTA 二鈉
磷酸
丙二醇
沒食子酸丙酯 山梨酸鉀 蒸餾水
2. 2000g 0. 6000g 0.4000g 0.5000g 0.3500g 0. 0060g
0.6500g
1.lOOOg 0. 0008g 0. OlOOg 4. 3832g
實施例8復(fù)方替米考星口服液的制備
替米考星 黃芪多糖 綠原酸 板藍根多糖 乙醇
EDTA 二鈉
磷酸
甘油
亞硫酸氫鈉 山梨酸鉀 蒸餾水
2. 1000g 0.7000g 0.4000g 0.3000g 0.3500g 0. 0060g
0.6500g
1.lOOOg 0. 0008g 0. OlOOg 4. 3832g
實施例9復(fù)方替米考星口服液的制備
替米考星1. 9000g
黃芪多糖0. 8000g
綠原酸0.4000g
板藍根多糖0. 3000g
乙醇0. 3500g
EDTA 二鈉0. 0060g
酒石酸0.9500g
丙二醇1. 2000g
亞硫酸氫鈉0. 0010g
山梨酸鉀0. OlOOg
蒸餾水4.0830g
實施例10復(fù)方替米考星口服液的制備
替米考星4. 0000g
黃芪多糖0. 2000g綠原酸0. 2000g板藍根多糖0. 2000g乙醇0. 4000gEDTA 二鈉0. 0200g丙二醇2. 5000g檸檬酸0. 8000g沒食子酸丙酯0.0004g苯甲酸鈉0. 0020g蒸餾水1.6776g實施例11復(fù)方替米考星口服液的制備替米考星2. 1000g黃芪多糖0. 7000g綠原酸0. 4000g板藍根多糖0. 3000g乙醇0. 3500gEDTA 二鈉0. 0060g磷酸0. 6500g甘油1. 1000g亞硫酸氫鈉0.0008g山梨酸鉀0. 0100g蒸餾水4. 3832g下面實例和試驗例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例和試驗例絕不是對本發(fā) 明的任何限制。試驗例1復(fù)方替米考星口服液的穩(wěn)定性考察1實驗方法1.1溫度加速試驗本實驗研究了復(fù)方替米考星口服液在40°C溫度加速實驗(6個月)。將替米考星制 劑(3個批次)按市場包裝，放在盛飽和氯化鈉溶液的密閉干燥器中(相對濕度約為75%)， 再將干燥器置于隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中維持40°C溫度。在溫度加速試驗6個月的試驗期 內(nèi)每個月取樣考察外觀、色澤、澄明度、PH值及不溶性微粒等。1.2長期穩(wěn)定性試驗本試驗研究了復(fù)方替米考星口服液的長期穩(wěn)定性試驗(10個月)。將替米考星制 劑(3個批次)按市場包裝，置于陰涼、干燥、避光處保存，每隔一個月取樣考察外觀色澤、澄 明度、PH值和不溶性微粒等。2實驗結(jié)果與分析2. 1溫度加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果復(fù)方替米考星口服液40°C溫度加速試驗的穩(wěn)定性指標(biāo)考察結(jié)果從第3個月起pH 開始增加，共增加了 0.5 ；但含量下降并不明顯，范圍在0. -2%之間，從第5個月開始，含量下降幅度較大，達2. 3% _3%，接近前四個月的和.但總的下降范圍在允許的范圍之 內(nèi)；其余指標(biāo)沒有明顯的變化，未見色澤、澄明度的變化，也沒有發(fā)現(xiàn)不溶性微粒。2. 2長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果飲水劑長期穩(wěn)定性試驗考察指標(biāo)結(jié)果復(fù)方替米考星口服液比較穩(wěn)定，在室溫 (大約16°C _25°C范圍)、避光、陰涼干燥的環(huán)境下，其含量下降很少，在試驗期的10個月下 降范圍在2% -3%。替米考星含量沒有明顯的變化，外觀色澤沒有可見的變化，溶液澄清透 明，沒有不溶性微粒出現(xiàn)。本發(fā)明的復(fù)方替米考星口服液20000r/min離心30min，在4°C、25°C、40°C條件下 留樣觀察3個月，每隔IOd取樣觀察，均未發(fā)現(xiàn)析出、絮凝和分層現(xiàn)象，溶液澄清透明。試驗例2復(fù)方替米考星口服液對新城疫病毒的阻斷作用測定1藥物配制本發(fā)明藥物組1 替米考星20%，黃芪多糖4%，綠原酸8%，板藍根多糖4%，助溶 劑乙醇15 %，螯合劑EDTA 二鈉1 %，溶劑檸檬酸5 %，抗氧化劑沒食子酸丙酯0. 008 %，防腐 劑苯甲酸鈉0. 05%,蒸餾水42. 94%。本發(fā)明藥物組2 替米考星20 %，黃芪多糖7 %，綠原酸6 %，板藍根多糖6 %，助溶 劑乙醇12 %，螯合劑EDTA 二鈉1 %，溶劑檸檬酸5 %，抗氧化劑沒食子酸丙酯0. 008 %，防腐 劑苯甲酸鈉0. 05%,蒸餾水42. 94%。本發(fā)明藥物組3 替米考星25 %，黃芪多糖3 %，綠原酸4 %，板藍根多糖3 %，助溶 劑乙醇8 %，螯合劑EDTA 二鈉1 %，溶劑檸檬酸6.5%，抗氧化劑沒食子酸丙酯0. 008 %，防 腐劑苯甲酸鈉0. 05%,蒸餾水49. 44%。2試驗方法將上述制備的三種藥物組稀釋200倍，加到長成單層CEF細胞的96孔細胞培養(yǎng)板 上，100微升/孔，每個藥物組重復(fù)4孔。37°C作用4h，棄去藥液，每孔加入IOOTCID5ci病毒液 100微升，37°C吸附1. 5h，棄去病毒液，用PBS液洗2次，加入維持液，另設(shè)細胞對照和病毒 對照。37°C、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每日觀察CPE，當(dāng)病毒對照孔的CPE達到70 80%，記 錄CPE情況(+ :25%以下的細胞有病變；++ :25% 50%的細胞有病變；+++ :50% 75% 的細胞有病變；++++:75% 100%的細胞有病變)。3實驗結(jié)果如表1所示。三組藥物對病毒均有一定的阻斷作用，藥物組分含量不 同，對病毒的阻斷能力不同。表1不同藥物組細胞的CPE
本發(fā)明藥本發(fā)明藥本發(fā)明藥病毒對照細胞對照物組1物組2物組3組組CPE++++++++++++ 注十25%以下的細胞有病變；++ :25% 50%的細胞有病變+++ :50% 75% 的細胞有病變；++++ 100%的細胞有病變.
9
試驗例3復(fù)方替米考星口服液臨床治療雞新城疫的試驗報告1.試驗動物楊凌華英種雞場自然發(fā)病病例780例，分為治療組(390例)、未治療 組(390例)。2.疾病診斷臨床表現(xiàn)為精神沉郁，食欲減退或不吃，雞只表現(xiàn)呼吸困難，張口呼 吸?？谥锌梢娬骋涸黾?，呈灰白色，雞只甩頭時常見粘液流出。嗦囊空虛，內(nèi)含液體呈波動 感。常見下痢，有的呈綠色下痢便。剖檢病死雞，癥狀如下在消化道可見食道與腺胃的交 界處以及腺胃與肌胃的交界處有出血條帶或斑點，腺胃乳頭上可見出血，其腺乳頭出血的 數(shù)量多少不一；有的病死雞在肌胃角質(zhì)層下可見出血，腸道的變化較特征，在腸道表面可見 多處有呈棗核狀的紫紅色變化，如將此處腸道剪開可見腸粘膜上有與表面見到一致的、呈 棗核狀的、略突出于腸粘膜表面的、紫紅色的出血、壞死。3.藥物與方法1)藥物配制各藥物組分的質(zhì)量百分比如下替米考星20%，黃芪多糖4%，綠原 酸8 %，板藍根多糖4 %，助溶劑乙醇15 %，螯合劑EDTA 二鈉1 %，溶劑檸檬酸5 %，抗氧化劑 沒食子酸丙酯0. 008 %，防腐劑苯甲酸鈉0.05%，蒸餾水42. 94 %。據(jù)此制備方法，制得替米 考星口服液，用于給藥。2)方法將替米考星口服液每IOOml兌水250Kg，自由飲水給藥。連續(xù)給藥5天， 統(tǒng)計死亡率。4.實驗結(jié)果臨床治療試驗結(jié)果見下表。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，治療組與對照組(未治 療組)的死亡率差異極顯著((p<0.01)，表明本復(fù)方對雞新城疫自然發(fā)病病例有良好的治 療效果。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方替米考星口服液，其特征在于，由下述重量百分比的原料組成替米考星 5% 40%，黃芪多糖2% 20%，綠原酸2% 20%，板藍根多糖2% 15%，綠原酸助溶 劑4 % 40 %，螯合劑0. 5 % 2 %，替米考星助溶劑0 25 %，替米考星溶劑0. 9 % 10 %， 抗氧化劑0. 004% 0.01%，防腐劑0. 02% 0. 1%，蒸餾水16% 85%上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ；所述的綠原酸助溶劑為乙醇；所述的替米考星助溶劑是1，2_丙二醇、甘油中的一種；所述的替米考星溶劑是檸檬酸溶液、磷酸、酒石酸溶液中的任一種；所述的抗氧化劑是沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的任一種；所述的防腐劑是苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀中的任一種；所述的螯合劑是EDTA 二鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方替米考星口服液，其特征在于，由下列原料按質(zhì)量 百分比制成替米考星15% 30%，黃芪多糖3% 15%，綠原酸5% 15%，板藍根多糖3% 10 %，綠原酸助溶劑10 % 30 %，螯合劑0. 5 % 2 %，替米考星助溶劑0 15 %，替米考 星溶劑3 % 7. 5 %，抗氧化劑0. 004 % 0. 01 %，防腐劑0. 02 % 0. 1 %，蒸餾水20 % 44. 70%。上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方替米考星口服液，其特征在于，由下列原料按質(zhì)量 百分比制成替米考星20 %，黃芪多糖4 %，綠原酸8 %，板藍根多糖4 %，綠原酸助溶劑15 %，螯合劑 1 %，替米考星溶劑5%，抗氧化劑0. 008%，防腐劑0. 05%,蒸餾水42. 94%。
4.制備權(quán)利要求1所述的復(fù)方替米考星口服液的方法，其特征在于，具體包括以下步驟1)稱取替米考星、黃芪多糖、綠原酸、板藍根多糖、綠原酸助溶劑、替米考星溶劑、替米 考星助溶劑、抗氧化劑，防腐劑備用；2)在替米考星溶劑中加入45%的蒸餾水，使其溶解；3)將替米考星總量的20%加入替米考星助溶劑中，再加入步驟2)制備的溶液，不斷攪 拌，混合均勻后，再依次加入30%、50%的替米考星；4)將黃芪多糖置于25%的蒸餾水中，調(diào)節(jié)溫度于35°C 65°C的范圍內(nèi)，并不斷攪拌， 使其溶解；5)將綠原酸置于綠原酸助溶劑中攪拌使其溶解；6)將板藍根多糖加入30%的蒸餾水溶解，過濾去除不溶物；7)將步驟3)、4)、5)、6)所制備的溶液混合后加入螯合劑、抗氧化劑和防腐劑，即得。
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方替米考星口服液在治療雞呼吸道綜合癥、豬呼吸道綜合癥、 防治豬繁殖與呼吸綜合癥、新城疫、禽流感等疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方替米考星口服液，由下述重量百分比的原料組成替米考星5％～40％，黃芪多糖2％～20％，綠原酸2％～20％，板藍根多糖2％～15％，綠原酸助溶劑4％～40％，螯合劑0.5％～2％，替米考星助溶劑0～25％，替米考星溶劑0.9％～10％，抗氧化劑0.004％～0.01％，防腐劑0.02％～0.1％，蒸餾水16％～85％。該口服液將替米考星與綠原酸、黃芪多糖和板藍根提取物配伍使用，發(fā)揮不同作用機制的互補作用，從而起到更強的抗菌、抗病毒、提高免疫力的效果。
文檔編號A61K9/08GK102000105SQ20101050338
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者李雅, 歐陽五慶, 王璟 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)