專利名稱：用于哮喘的吸入性復(fù)方組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方組合物，特別涉及一種包含吸入性皮質(zhì)類固醇搭配β 2受體激動(dòng)劑的復(fù)方組合物。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上，以吸入性劑型治療哮喘(Asthma)或慢性肺阻塞(ChronicObstructive Pulmonary Disease, C0PD)為較佳的選擇，因?yàn)橛盟幜康筒∪松眢w負(fù)擔(dān)較低。常用的吸入性劑型藥物包括皮質(zhì)固醇類(corticosteroids)、β 2受體激動(dòng)劑(beta-2 agonists)、抗乙酰膽堿藥物(anticholinergics)，或是上述藥物組成的復(fù)方。市售的吸入性皮質(zhì)類固醇藥物，包括有氟替卡松丙酸酯 (Fluticasonepropionate)、布地奈德(Budesonide)、環(huán)索奈德(Ciclesonide)、糠酸莫美他松(Momethasone furoate)亦稱為 Mometasone> 丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、丙酮去炎松(Triamcinolone acetonide)以及替撥尼旦(Tipredane)等。乙二型交感神經(jīng)興奮劑(beta2 agonists)或稱為β 2受體激動(dòng)劑，市售的β 2 受體激動(dòng)劑(β 2 agonists)包括硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)或稱硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulphate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterolhydrochloride)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、鹽酸瑞普特羅(Reproterol hydrochloride)、服莫喘 (Formoterol)、、硫酸特布他林 CTerbutaline sulphate)、沙美特羅昔萘酸酯(&ilmeterol xinafoate)。其中 Formoterol、Salmeterol 為長效型 β 2 受體激動(dòng)劑(LABA, Longacting beta2 agonists)，作用時(shí)間長達(dá)12小時(shí)，必須合并吸入型類固醇，用于改善中度持續(xù)到重度持續(xù)哮喘病患的癥狀及肺功能。單獨(dú)長期使用，與短效β2受體激動(dòng)劑長期使用一樣，均已被證實(shí)對(duì)病人病情不利。故不適宜單獨(dú)運(yùn)用于治療哮喘病。因其本身抗發(fā)炎的作用不強(qiáng)，單獨(dú)使用僅能短暫緩解癥狀，但長期會(huì)遮蔽氣道的發(fā)炎癥狀，導(dǎo)致哮喘更不昜控制的嚴(yán)重后果。Fenoterol、Aalbuterol、Terbutaline 或 Procaterol 等屬于短中效快速作用 β 2 受體激動(dòng)劑，作用時(shí)間約3至6小時(shí)或4至8小時(shí)，臨床應(yīng)用主要是單方用于緊急氣管收縮癥狀的快速解除，有需要時(shí)可一日使用三至四次。先前技術(shù)上，雖然臺(tái)灣200303767公開號(hào)揭示福莫特羅(Formoterol)的超微細(xì)配方含有0. 003-0. 192% w/v間的(R，R)-(士)-福莫特羅反丁烯二酸鹽，臺(tái)灣專利第329387號(hào)揭示的含單方摩美他松(Mometasone)糠酸鹽的治療呼吸道及肺部疾病的醫(yī)藥組合物。中國CN1305380公告號(hào)揭示含有福莫特羅和布地奈德組合物在預(yù)防和治療急性哮喘疾病中的應(yīng)用。美國專利第5，972，919號(hào)揭示，含有效量活性I7Ormoterol與Budesonide成分的摩爾比例為1 4 1 70。美國專利第 6，932，962 號(hào)、6，799，572 號(hào)、6，638，495 號(hào)、6，962，151 號(hào)、7，321，059 號(hào)，已經(jīng)揭示有關(guān)吸入性固醇類(inhaledcorticosteroids)藥物的復(fù)方，包括選用 Budesonide、Fluticasone、 Mometasone、Beclomethasone、Ciclesonide等固醇類，乙二型交感神經(jīng)接受體興奮劑 (beta_2agonists)選用如 Fenoterol、Albuterol、Procaterol、Salmeterol 及 Formoterol等藥物。而美國專利第7, 244，742號(hào)、7，481，995、6，596，261號(hào)，更揭示吸入性固醇類搭配 β 2受體激動(dòng)劑藥物的復(fù)方內(nèi)添加Ipratropium的抗乙酰膽堿藥物(Anticholinergics)， 但所論及的，都是制劑學(xué)上的技術(shù)，而非本發(fā)明所欲揭示的利用藥物作用時(shí)效、劑量、用法上組合變化，來改善臨床治療效能。Austria等人，揭示臨床上對(duì)于7 18歲經(jīng)常性哮喘病患并用ftx)caterol與 Budesonide (Chest, 2005)，以口服Procaterol添加低劑量或高劑量吸入性Budesonide的控制療法(Control therapy)，可改善病情，唯患者數(shù)量太少，兩組之間無差異。另外，日本 2010年4月14日揭示以Procaterol吸入液15或30mcg與Budesonide吸入懸浮液250mcg 并用于氣霧機(jī)，一日2次治療一周后改用單方Budesonide治療經(jīng)常性青少年哮喘病。上述兩種呼吸治療方式，運(yùn)用口服β 2受體激動(dòng)劑藥物搭配吸入性皮質(zhì)固醇類藥物，或兩種藥物以氣霧機(jī)(nebulizer)產(chǎn)生連續(xù)氣霧的治療案例，與本發(fā)明的復(fù)方定量拋射吸入劑或干粉吸入劑不同。其間以氣霧機(jī)搭配吸入液的給藥方式，病患每次需吸入藥物達(dá)10 15分鐘，所給予病患的藥物量，與口服投藥所投與藥物劑量，遠(yuǎn)高于定量拋射劑或干粉吸入劑的投藥劑量，且為一日2次均等式控制療法，與本發(fā)明偏極性控制療法(eccentric therapy) 所提供的較低及一日內(nèi)不均等的藥物血中濃度不同。涉及哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸道疾病，隨著社會(huì)都市化所帶來的環(huán)境污染問題，此類呼吸道疾病已成為全球化的主要疾病的一。許多研究結(jié)果，顯示哮喘死亡率的居高不下，與低診斷率及治療不足有關(guān)。世界衛(wèi)生組織和美國國家衛(wèi)生院于1993年邀請(qǐng)哮喘專家研討防治哮喘的道，組成全球哮喘創(chuàng)議組織(GlcAal Initiative for Asthma, GINA)理事會(huì)的經(jīng)常性組織。每間隔幾年該組織根據(jù)醫(yī)療證據(jù)，隨著臨床的新證據(jù)不斷更新治療觀念，撰寫哮喘診治的最新指引，供各國醫(yī)護(hù)人員參考。目前GINA的治療準(zhǔn)則采取階梯式上下調(diào)整的治療觀念，亦即依據(jù)病情，調(diào)整增減劑量方式以掌控病患的狀況最輕微的第一級(jí)病人僅于發(fā)作時(shí)，給與短效快速作用的β 2受體激動(dòng)劑(β 2-agonist)以解除癥狀；第二級(jí)輕度病人控制治療給與a.低劑量的吸入性皮質(zhì)類固醇藥物或b.白三烯抑制劑。解除癥狀發(fā)作時(shí)給與短效快速作用的β 2受體激動(dòng)劑(β 2-agonist)；第三級(jí)中度病人控制治療選擇投與a. “低劑量吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配長效β 2受體激動(dòng)劑”、b.中高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇藥物、c. “低劑量吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配白三烯抑制劑”或d. “低劑量吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配長效性茶堿”。解除癥狀發(fā)作時(shí)給與短效快速作用的β 2受體激動(dòng)劑(β 2-agonist)；第四級(jí)重度病人控制治療選擇給與a. “中高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配長效β 2受體激動(dòng)劑”、b.白三烯抑制劑、c.長效茶堿或選擇性投與其中2種。解除癥狀發(fā)作時(shí)給與短效快速作用的β 2受體激動(dòng)劑(β 2-agonist)；第五級(jí)的嚴(yán)重急性發(fā)作控制治療第四級(jí)控制治療藥物加入口服皮質(zhì)類固醇藥物或抗IgE免疫療法，
解除癥狀發(fā)作時(shí)給與短效快速作用的β 2受體激動(dòng)劑(β 2-agonist)；。由文獻(xiàn)資料可知，雖然β 2受體激動(dòng)劑具有擴(kuò)張氣管的作用，但無論呈現(xiàn)短效或長效作用藥物，均不建議單獨(dú)做為病人慢性控制治療藥物。主要原因?yàn)橐愿邉┝扛哳l率單獨(dú)地使用此類藥物時(shí)，會(huì)導(dǎo)致病人產(chǎn)生急性耐藥性(Tachyphylaxis)現(xiàn)象，使病人需快速增加劑量，來達(dá)成同樣的控制效果，或有時(shí)會(huì)用藥時(shí)無效，甚至于病癥更容易發(fā)作，因此增加病患的急性發(fā)作比例、住院率及死亡率。一般認(rèn)為β 2受體激動(dòng)劑，顯現(xiàn)急性耐藥性的機(jī)制，為β 2受體的快速向下調(diào)節(jié)(β2 receptor down regulation)所致。另已知某些基因型病患，在β 2受體激動(dòng)劑的療程中，較易顯現(xiàn)急性耐藥性的發(fā)作。而吸入性皮質(zhì)類固醇藥物，因呈現(xiàn)部份反制 β 2受體快速向下調(diào)節(jié)的能力，所以，目前將吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配藥效12小時(shí)以上的長效β 2受體激動(dòng)劑的”復(fù)方組合物”，作為主要治療哮喘的組合物，例如Budesonide 搭配 Formoterolfumarate, Fluticasone propionate 搭配 Salmeterol xinafoate, Fluticasonepropionate 搭配 Formoterol fumarate, Ciclesonide 搭配 Formoterol fumarate, Momethasone furoate 搭配 Formoterol fumarate, Beclomethasone 搭配 Formoterol fumarate 或 Fluticasone furoate 搭配 Vilanterol trifenatate 等，劑型則主要是干粉吸入劑(DPI，Dry Powder Inhaler)或定量拋射吸入劑(MDI，Metered Dose Inhaler)，此等藥物組合物，均已成為目前主要研究開發(fā)的方向。此等復(fù)方組合物的β 2受體激動(dòng)劑，如R)rmoterol fumarate及 Salmeterolxinafoate,均為每日給予二次以維持M小時(shí)藥效的藥物，而 Vilanteroltrifenatate則每日給予一次的更長效的藥物。Papi，A.等人，于2007年揭示Beclomethasone搭配短效β 2受體激動(dòng)劑 Albuterol，用于輕度哮喘治療的復(fù)方組合物，其所使用的復(fù)方控制療法也是一日二次的用法。此夕卜，除上述的文獻(xiàn)的外，尚有美國專利第5，270，305號(hào)、5，658，549號(hào)、 5, 674, 472 號(hào)、5，674，860 號(hào)、6，123，924 號(hào)、6，143，277 號(hào)、6251368 號(hào)、6，253，762 號(hào)、 6，315，173 號(hào)、6，510，969 號(hào)、6，524，555 號(hào)、6，546，928 號(hào)、6，641，800 號(hào)、RE40045 號(hào)、 7, 067, 502 號(hào)、20100008997 號(hào)、20090274771 號(hào)、20090258075 號(hào)、20090047336 號(hào)、 20080279788 號(hào)、20080078382 號(hào)、20080066741 號(hào)、20080066739 號(hào)、20070196^5 號(hào)、 20060054166 號(hào)、20050085445 號(hào)、20040241103 號(hào)、20040105819 號(hào)、20040101483 號(hào)，雖揭示許多“吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配β 2受體激動(dòng)劑”的配方技術(shù)或傳遞技術(shù)發(fā)明，但均未論及吸入性皮質(zhì)類固醇藥物與中短效快速作用β 2受體激動(dòng)劑如ftOcaterol HCl等的并用及使用方法。美國專利資料庫中，揭示將β 2受體激動(dòng)劑ftOcaterol HCl與吸入性皮質(zhì)類固醇藥物并用的專利，如專利第6，503，537號(hào)、7，387，794號(hào)涉及附聚物粉末的制備、 7，244,414 號(hào)、7，658，949 號(hào)、7，687，073 號(hào)、7，694，676 號(hào)、7，736，628 號(hào)則涉及干粉吸入劑而7，172，752號(hào)為合并粉粒的相關(guān)發(fā)明，7，550，133號(hào)為吸入濃縮藥物，7，109，247號(hào)為奈米粒子的懸液，6，814，953號(hào)則用于氣霧器。6，932，962號(hào)為含有烷基醣的氫氟烷類 (hydrof Iuoroalkanes，HFA)拋射劑，7，244, 742號(hào)再添加抗膽堿藥物，7，267, 813號(hào)含有結(jié)晶球形攜入顆粒，7，459，146號(hào)為用于經(jīng)修飾的聚乙二醇(PEG)、奈米顆粒HFA推進(jìn)劑氣霧吸入劑，亦均與本發(fā)明不相同。文獻(xiàn)資料亦顯示，添加吸入性皮質(zhì)類固醇的復(fù)方組合藥物，僅可緩解部份β 2受體激動(dòng)劑急性耐藥性現(xiàn)象，因?yàn)槭聦?shí)上β 2受體激動(dòng)劑，僅投與一次過高劑量，就足以產(chǎn)生急性耐藥性，顯示尚有其它因素，可誘發(fā)急性耐藥性的產(chǎn)生。依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)此急性耐藥性的機(jī)制，可能與β 2受體激動(dòng)劑，為經(jīng)由間接消耗體內(nèi)一些內(nèi)因性氣管擴(kuò)張物質(zhì)，所呈現(xiàn)的氣管擴(kuò)張作用有關(guān)連性，如大量增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷單磷酸鹽(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)濃度，cAMP被蛋白胸作用，產(chǎn)生一連串反應(yīng)，促使氣管擴(kuò)張。所以，大量投予β 2受體激動(dòng)劑期間，相對(duì)地該內(nèi)因性氣管擴(kuò)張物質(zhì)亦隨的消耗，當(dāng)體內(nèi)此等物質(zhì)的自身補(bǔ)充低于消耗速度時(shí)，足以誘發(fā)急性耐藥性現(xiàn)象。文獻(xiàn)資料亦顯示，哮喘病人的肺功能狀況，并非整日都一樣，半夜04:00最差，而下午16:00最好。依據(jù)此肺功能狀況及前述機(jī)制，發(fā)明人研發(fā)哮喘或慢性肺阻塞的新治療方式。發(fā)明人經(jīng)過悉心試驗(yàn)與研究，并一本鍥而不舍的精神，終構(gòu)思出本案「用于哮喘的復(fù)方組合物」，以解決已知技術(shù)的缺失。
發(fā)明內(nèi)容
本案的一構(gòu)想提供一種吸入性復(fù)方組合物，其包含有效量的一 β 2受體激動(dòng)劑搭配一有效量的皮質(zhì)類固醇藥物，必要時(shí)搭配藥學(xué)上可接受的載體。本案的另一構(gòu)想提供一種吸入性拋射劑或干粉吸入劑組合物，其包含有效量的一 β 2受體激動(dòng)劑搭配一有效量的皮質(zhì)類固醇藥物，必要時(shí)搭配藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)上述構(gòu)想，其中該β2受體激動(dòng)劑為選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(ftOcaterol)、特布他林(Terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(ftOcaterolHCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽 (Fenoterol hydrobromide),RlJiWW^ii'kV^ (Terbutaline sulphate)中;。根據(jù)上述構(gòu)想，其中該皮質(zhì)類固醇藥物為選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環(huán)索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松 (Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)、替潑尼旦(Tipredane)等藥物及其鹽基形態(tài)氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(TriamcinoloneAcetonide)至少其中之一。本案的又一構(gòu)想提供一種用于哮喘的復(fù)方組合物，其目的之一，為使用于哮喘或慢性肺阻塞等疾病的偏極性控制治療?；谏鲜鱿∪说姆喂δ軤顩r為不均等狀態(tài)，采用臨睡前及睡醒時(shí)給藥為非均等固定式投藥的所謂偏極性療法(eccentric therapy)。偏極性療法為較佳的治療模式，亦即每日病情較重的階段給藥較多，而病情較輕微階段不給藥或給藥較少，讓患者有時(shí)間恢復(fù)體內(nèi)的內(nèi)因性氣管擴(kuò)張物質(zhì)。此外偏極性療法亦為哮喘或慢性肺阻塞的患者提供必要時(shí)給藥的治療。因而偏極性療法比現(xiàn)行一日二次的控制給藥方式，對(duì)病患所投與的長效β 2受體激動(dòng)劑復(fù)方藥物，呈現(xiàn)更佳的選擇性。
圖1:實(shí)驗(yàn)流程圖。圖2 長效β 2受體激動(dòng)劑Mlmeterol的劑量與效果反應(yīng)。
A正常對(duì)照組B:哮喘控制組
CSalmeterolXinafoate50. 0 μ g/kg —-次劑量
DSalmeterolXinafoate50. 0 μ g/kg —-日2次X 7天
ESalmeterolXinafoate200.0 μ g/kg一次劑量
FSalmeterolXinafoate200.0 μ g/kg一日2次X7天
GSalmeterolXinafoate500.0 μ g/kg一次劑量
HSalmeterolXinafoate500.0 μ g/kg一日2次X7天
ISalmeterolXinafoate500.0 μ g/kg一日1次X7天
###表示與正常對(duì)照組相比較P < 0. 001 *表示與哮喘控制組相比較ρ < 0. 05 ；圖3 中效β 2受體激動(dòng)劑ftOcaterol的劑量與效果反應(yīng)。
A正常對(duì)照組B 哮喘控制組
C:Procaterol0.5 μ g/kg —-次劑量
D:Procaterol0.5 μ g/kg —-日2次X 7天
E:Procaterol1. 0 μ g/kg —-次劑量
F:Procaterol1. 0 μ g/kg —-日2次X 7天
G:Procaterol1. 5 μ g/kg —-次劑量
H:Procaterol1. 5 μ g/kg —-日2次X 7天
I:Procaterol2. 5 μ g/kg —-次劑量
J:Procaterol2. 5 μ g/kg —-日2次X 7天
K:Procaterol5. 0 μ g/kg —-次劑量
L:Procaterol5. 0 μ g/kg —-日2次X 7天
M:Procaterol10.0 μ g/kg一次劑量
N:Procaterol10.0 μ g/kg一日2次X7天
###表示與正常對(duì)照組相比較ρ < 0. 001 ； **表示與哮喘控制組相比較ρ < 0. 01 ；圖4 復(fù)方Budesonide搭配ftOcaterol的劑量與效果反應(yīng)。
A正常對(duì)照組B 哮喘控制組
C:Budesonide9. 0 μ g/kg HS Procaterol 0. 5 μ g/kg —-次劑量
D:Budesonide9. 0 μ g/kg Procaterol.5 μ g/kg —-日2次X 7天
E:Budesonide19. 0 μ g/kg 搭 Procaterol1. 0 μ g/kg一次劑量
F:Budesonide19. 0 μ g/kg 搭 Procaterol1. 0 μ g/kg一日2次X7天
G:Budesonide27. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol1. 5 μ g/kg一次劑量
H:Budesonide27. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol1. 5 μ g/kg一日2次X7天
I:Budesonide45. 0 μ g/kg 搭 Procaterol2. 5 μ g/kg一次劑量
J:Budesonide45. 0 μ g/kg 搭 Procaterol2. 5 μ g/kg一日2次X7天
K:Budesonide90. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol5. 0 μ g/kg一次劑量
L:Budesonide90. 0 μ g/kg 搭配 Procaterol5. 0 μ g/kg一日2次X7天
M:Budesonide180. 0 μ g/kg 才答配 Procaterol10. 0 μ g/kg 一次劑量
N =Budesonide 225. O μ g/kg 搭配 Procaterol 12. 5 μ g/kg 一日 2 次 X 7 天0 :Budesonide 540. O μ g/kg 搭配 Procaterol 30. O μ g/kg 一日 1 次 X 7 天P =Budesonide 900. O μ g/kg 搭配 Procaterol 50. O μ g/kg 一次齊[Jfi###表示與正常對(duì)照組相比較ρ < 0. 001 ；#表示與哮喘控制組相比較ρ < 0. 01 ；表示與哮喘控制組相比較P < 0. 001。參考文獻(xiàn)1. Papi, A. ,G. W. Canonica, et al. (2007). “ Rescue Use ofBeclomethasone and Albuterol in a Single Inhaler for Mild Asthma. " NewEngland Journal of Medicine 356(20) :2040-2052.2.Albers M, Schermer T, Van WC. Airflow limitation as a screening tool too relevant to ignore,too conspicuous to apply ？ Chest 2005 ； 128 (4) 1898-900.3. CHEST/128/4/0ctober,2005 Supplement.
具體實(shí)施例方式為驗(yàn)證過高劑量及常規(guī)單獨(dú)使用β 2受體激動(dòng)劑所造成的急性耐藥性，及觀測(cè)皮質(zhì)類固醇藥物加入治療的影響，利用白蛋白誘發(fā)小鼠哮喘的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ竭M(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)流程如圖1所示，依照控制群與投藥群兩系統(tǒng)將小鼠區(qū)分族群進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?？刂迫喊ㄎ粗旅粜∈笸杜c食鹽水(不用藥物)的正常對(duì)照組，致敏小鼠卻不投與藥物治療的哮喘控制組。 投藥群則依據(jù)不同投藥方式區(qū)分組別，分別為單方β 2受體激動(dòng)劑不同劑量、不同給藥頻率組，以及β 2受體激動(dòng)劑搭配皮質(zhì)類固醇復(fù)方藥物不同給藥劑量及頻率組別。欲致敏小鼠，均先經(jīng)過間隔十日三次的腹腔白蛋白(OVA)注射，第M日采血，檢測(cè)IgE確認(rèn)過敏體質(zhì)后，第沈日鼻腔再投與白蛋白，第30日起氣管內(nèi)給藥，分一次給藥及每日一次或二次的7日給藥組，最后一次投藥后，切開氣管插管，以儀器進(jìn)行乙酰甲膽堿 (Methacholine, MCh)誘發(fā)的氣管收縮資料收集數(shù)據(jù)。以了解本發(fā)明復(fù)方組合物的緩解作用，相對(duì)于致敏小鼠單獨(dú)使用長效或短效β 2受體激動(dòng)劑(Mlmeterol或i^rmoterol)、相對(duì)于正常小鼠及對(duì)照組的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2 圖4所示，無論于長效的&ilmeterol或中短效ftOcaterol的單獨(dú)或復(fù)方投藥，單次給予過高劑量，均有令致敏化小鼠呈現(xiàn)氣管擴(kuò)張能力下降的急性耐藥性現(xiàn)象。結(jié)果顯示，有一適宜劑量的區(qū)間，讓藥效較能發(fā)揮。一日二次投予藥物，雖然無法避免急性耐藥性現(xiàn)象的產(chǎn)生，于適當(dāng)劑量范圍內(nèi)，給予Budesonide吸入性皮質(zhì)類固醇藥物，可減緩急性耐藥性。但使用過高量的β 2受體激動(dòng)劑量時(shí)，則Budesonide無法減緩急性耐藥性，顯示此時(shí)β 2受體激動(dòng)劑量已超過身體可負(fù)擔(dān)程度。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果，亦間接證明， 本發(fā)明所提出的“急性耐藥性為體內(nèi)氣管擴(kuò)張媒介物質(zhì)被耗盡所造成”的想法及假設(shè)。相對(duì)于GINA準(zhǔn)則中所列模式，單獨(dú)使用短效β 2受體激動(dòng)劑，供各級(jí)患者于緊急發(fā)作癥狀的解除作用氣管擴(kuò)張劑。若更改短效β2受體激動(dòng)劑的投藥方式，采取短效β 2 受體激動(dòng)劑搭配皮質(zhì)類固醇的復(fù)方吸入劑，應(yīng)為另一投藥方式。亦即，采用本發(fā)明“吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配中短效快速作用β 2受體激動(dòng)劑”的復(fù)方組合物，提供緊急發(fā)作的各級(jí)患者，以此類氣管擴(kuò)張劑解除緊急發(fā)作的癥狀。
第五級(jí)病患當(dāng)病情嚴(yán)重發(fā)作時(shí)，需添加口服皮質(zhì)類固醇藥物以進(jìn)一步控制病情的事實(shí)，顯示病情惡化發(fā)作時(shí)，病患身體可能需要額外的皮質(zhì)類固醇藥物，以協(xié)助病者恢復(fù)氣管擴(kuò)張功能。相關(guān)的研究，僅Chiesi 公司贊助發(fā)表于 New England Journal of Medicine2007 的文獻(xiàn)，涉及“吸入性皮質(zhì)類固醇藥物搭配短效快速作用β 2受體激動(dòng)劑”的研究。其結(jié)果指出，于輕度哮喘病人，長達(dá)6個(gè)月的追蹤下，當(dāng)病情發(fā)作時(shí)才給藥的“必要時(shí)給藥法”投與 Beclomethasobne搭配Albuterol的復(fù)方，顯示比Albuterol單獨(dú)使用，可更能控制病情及較少嚴(yán)重發(fā)作及住院次數(shù)。雖然此研究，只探討于輕度哮喘病人的狀況，而未探討中重度病人于常規(guī)控制用藥下的發(fā)作時(shí)緊急用藥狀況，但已顯示病人發(fā)作時(shí)，除β 2受體激動(dòng)劑的外，給予較多的皮質(zhì)固醇類藥物有益于病情的控制。故本發(fā)明的添加皮質(zhì)固醇類藥物的短效快速作用β 2受體激動(dòng)劑復(fù)方，可供所有等級(jí)哮喘病患的發(fā)作時(shí)緊急用藥，提供更佳的選擇。此等額外給予的皮質(zhì)固醇類藥物，能以其抗發(fā)炎作用，協(xié)助病患緩解病情。依照本發(fā)明實(shí)施例配方的復(fù)方組合物，運(yùn)用的中短效β 2受體激動(dòng)劑 Procaterol,Fenoterol,Terbutaline或Albuterol及其鹽基藥物，如采取吸入劑方式初次單方投藥時(shí)，氣管擴(kuò)張藥效約達(dá)6 8小時(shí)。若每日使用3 4次，雖產(chǎn)生急性耐藥性現(xiàn)象， 唯擴(kuò)張氣管藥效的留存3 4小時(shí)隨即降低。并用吸入性皮質(zhì)類固醇Budesonide藥物，且于睡前及起床后的偏極性使用，藥效則可回復(fù)維持到6 8小時(shí)。因此配合病癥，俟癥候發(fā)作必要時(shí)再使用本發(fā)明的復(fù)方組合物所呈現(xiàn)的緩解效果，有助于長期控制病患的病癥。通常以藥效作用為 3 至 8 小時(shí)的 Procaterol HCl、Procaterol、Albuterol、 Albuterol sulfate、Fenoterol、Fenoterol hydrobromide 等 β 2 受體激動(dòng)齊[J,搭配吸入性皮質(zhì)類固醇藥物，如布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、倍氯米松(Beclomethasone)、莫美他松(Mometasone)、環(huán)索奈德(Ciclesonide)、或去炎松 (Triamcinolone)等藥物及其鹽基形態(tài)等，所形成的復(fù)方定量吸入劑型或干粉吸入劑。β 2 受體激動(dòng)劑與此等吸入性皮質(zhì)類固醇藥物的用藥重量比例約1 到1 7Qw/w%， 較佳的范圍為1 5界/^%到1 60w/w%。臨床上用法，是睡前及睡醒時(shí)用藥，配合哮喘病情發(fā)作時(shí)使用，其優(yōu)點(diǎn)是可提供病人在下午的肺部功能較佳的階段，身體有足夠時(shí)間的恢復(fù)累積體內(nèi)氣管擴(kuò)張的媒介物，以因應(yīng)下次給藥的需求，并使β 2受體激動(dòng)劑急性耐藥性現(xiàn)象降至最低，來幫忙病人穩(wěn)定控制病情。相對(duì)于其他短效β2受體激動(dòng)劑單方藥物，添加吸入性皮質(zhì)類固醇藥物 Procaterol、Albuterol、Terbutaline、Fenoterol其鹽基藥物的復(fù)方，由于搭配具有抗發(fā)炎及減緩β2受體激動(dòng)劑產(chǎn)生急性耐藥性的吸入性皮質(zhì)類固醇藥物成份。相對(duì)僅含β2受體激動(dòng)劑的單方藥物，于病情發(fā)作時(shí)緊急提供緩解作用，有助于病情的恢復(fù)及減少長期間的嚴(yán)重發(fā)作次數(shù)。本發(fā)明應(yīng)用于吸入性β 2受體激動(dòng)劑搭配皮質(zhì)類固醇藥物復(fù)方的偏極性投藥劑型，可選擇氫氟烷推進(jìn)劑定量拋射劑(HFA MDI)或干粉吸入劑(DPI，dry powder inhaler) 的給藥途徑。上述”藥學(xué)上可接受的載體”為供制備β 2受體激動(dòng)劑搭配皮質(zhì)類固醇藥物復(fù)方的各劑型所需的賦形劑為統(tǒng)，令其投與動(dòng)物或人類不致于造成不良反應(yīng)、過敏或其它不適當(dāng)反應(yīng)。載體或賦形劑為統(tǒng)亦可包括適量的表面活性劑、溶劑、助懸劑以及推進(jìn)劑用以安定處方。本發(fā)明運(yùn)用的氫氟烷推進(jìn)劑定量拋射吸入劑(HFA MDI)的配方通常采用1， 1,1,2 四氟乙燒 CTetrafluoroethane，HFA 134a, HFC 134a)或 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙燒 (Heptaf luoro-n-propane, HFC 227ea, HFC227, HFA 227)，亦可視必要時(shí)選擇 HFA 134a 與 HFA 227并用的定量拋射制劑。干粉吸入劑可經(jīng)由單劑量吸入器，選擇采用無載體的主成分藥物直接充填于膠囊內(nèi)，或含乳醣為載體經(jīng)由單劑量吸入器給藥的制劑?；钚詫?shí)驗(yàn)方法選用Balb/c小鼠，區(qū)分為正常對(duì)照組(Normal control group)、哮喘控制組(Ova control group)，每組2 觀只(前期劑量探索階段只數(shù)較少，后期劑量確認(rèn)后，重復(fù)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)只數(shù)較多)，各組的飲水、飼料供應(yīng)相同。于哮喘控制組先間隔10天采取腹腔注射卵白蛋白(OVA)如圖1所示，使的產(chǎn)生過敏體質(zhì)。第M天從眼窩采血，以IgE Elisa定量檢測(cè)， 確認(rèn)小鼠呈現(xiàn)過敏體質(zhì)。正常對(duì)照組，未致敏且投予食鹽水。經(jīng)致敏的哮喘控制群，同樣投予食鹽水卻不投與藥物治療。投藥前三天，連續(xù)鼻腔內(nèi)給予0VA，強(qiáng)化過敏體質(zhì)。各群老鼠先依照不同藥物、不同劑量分組，每組依照1次給藥(one dose)以及每日1次(qd)或2次給藥(bid)7日而區(qū)分為不同投藥組。將食鹽水或食鹽水所調(diào)配 Procaterol搭配Budesonide形成的混合藥物均直接投予小鼠喉頭。表一
權(quán)利要求
1.一種吸入性復(fù)方組合物，其包含有效量的β 2受體激動(dòng)劑搭配有效量的皮質(zhì)類固醇藥物，必要時(shí)搭配藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入性復(fù)方組合物，用于哮喘或慢性肺阻塞病人哮喘發(fā)作的緊急用藥，睡前或睡醒的偏極性控制用藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入性復(fù)方組合物，其中該β2受體激動(dòng)劑為選自阿布叔醇 (Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林 CTerbutaline) 及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)、菲 i若牛寺i^S/MSlik (Fenoterolhydrobromide),RWM1W^ ^ (Terbutaline sulphate) ^ 中之一。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入性復(fù)方組合物，其中該皮質(zhì)類固醇藥物為選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環(huán)索奈德 (Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)及其鹽基形態(tài)藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticason印ropionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)其中之一。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入性復(fù)方組合物，其中該β2受體激動(dòng)劑搭配該皮質(zhì)類固醇藥物的比例為1 2 / %到1 70w/w%。
6.一種吸入性拋射劑組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；以及有效量的β2受體激動(dòng)劑搭配有效量的皮質(zhì)類固醇藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，用于哮喘或慢性肺阻塞病人哮喘發(fā)作的緊急用藥，睡前或睡醒的偏極性控制用藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，其中該β2受體激動(dòng)劑為選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林 (terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯 (Procaterol HCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、及硫酸特布他林 (Terbutaline sulphate)至少胃中；^一。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，其中該皮質(zhì)類固醇藥物為選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環(huán)索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)及其鹽基形態(tài)藥物及其鹽基形態(tài)藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松 (Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之ο
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吸入性拋射劑組合物，其中該β2受體激動(dòng)劑搭配該皮質(zhì)類固醇藥物的比例為1 物/ %到1 50w/w%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新穎吸入性復(fù)方組合藥物，包含β2受體激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇等主成分，適用于哮喘及慢性肺阻塞的緊急發(fā)作治療用藥或偏極性控制治療，因而可減少β2受體激動(dòng)劑藥物急性耐藥性現(xiàn)象的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102416179SQ201010502339
公開日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者吳維修 申請(qǐng)人:健喬信元醫(yī)藥生技股份有限公司