專利名稱：一種高生物利用度的水飛薊賓葡甲胺腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種高生物利用度的水飛薊賓葡甲胺腸溶制 劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊賓(siIybin或silibinin)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianum Gaertn)果實中提取分離得到的一種黃酮類化合物，有良好的治療高血脂癥，消除自由基， 抗肝脂質(zhì)過氧化作用，是療效確切的肝損傷修復藥。但由于其在水中溶解度差，脂溶性也很 差，口服生物利用度很低。為了改善水飛薊賓的水溶性，已有人將水飛薊賓與葡甲胺(1-甲 胺基-1-去氧山梨醇)結(jié)合成水飛薊賓葡甲胺。水飛薊賓葡甲胺，英文名稱Silybin Meglumine，化學名稱為2_[2，3_ 二 氫-2- (4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(羥基甲基)-1，4-苯并二惡英-6-基]-2，3- 二氫-3，， 5，7_三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，本品為黃色無定形粉末，幾乎無臭，味微苦帶澀，有引 濕性。在水中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在氯仿中極微溶解。本品的分子 式為C32H39O15N,分子量為677. 66。研究發(fā)現(xiàn)37°C時，水飛薊賓在水中的飽和溶解度為32.46μβ/πι1，水飛薊賓葡甲 胺在水中的飽和溶解度為4. 56mg/ml。目前臨床應用的有水飛薊賓葡甲胺片劑和膠囊劑，為了提高其生物利用度，目前 已有的專利如下治療肝炎的水飛薊賓葡甲胺分散片及其制備方法(CN 100348199C)，水 飛薊賓葡甲胺口腔崩解片及其制備工藝(CN 1254240C)，水飛薊賓葡甲胺鹽滴丸的配方及 其制備工藝(CN1875962A)。雖然這些水飛薊賓葡甲胺分散片、口腔崩解片及滴丸一定程度 上改善了水飛薊賓的口服生物利用度，但其提高有限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種高生物利用度的水飛薊賓葡甲胺制劑，本發(fā)明公開了一種水飛 薊賓葡甲胺腸溶制劑，由于它的劑型比較獨特，所以使得水飛薊賓葡甲胺在胃中不釋放，但 在腸道可以迅速溶解、吸收，另外，通過將水飛薊賓葡甲胺制成固體分散體，增加了水飛薊 賓葡甲胺在水中的溶解度，從而增加了水飛薊賓葡甲胺的吸收量，這種產(chǎn)品比普通片劑或 膠囊的生物利用度高，有利于肝病的治療，并且制備工藝簡單。為了進一步提高水飛薊賓葡甲胺的生物利用度，通過比較各種給藥途徑，發(fā)現(xiàn)通 過十二指腸給藥后水飛薊賓葡甲胺的生物利用度明顯高于其他口服途徑。研究中我們按9. lmg/kg(以水飛薊賓計)的劑量分別給大鼠灌胃給藥和從十二指 腸直接給藥后的AUC進行比較。血藥經(jīng)時濃度曲線結(jié)果見圖1，數(shù)據(jù)通過3P97軟件擬合計 算得到AUC，發(fā)現(xiàn)AUC十 二指腸給藥/AUC灌胃給藥= 2.38。從AUC比值的數(shù)據(jù)可以看出，將水飛薊賓 葡甲胺制成腸溶制劑能明顯提高水飛薊賓葡甲胺的生物利用度。
在確定了水飛薊賓葡甲胺制成腸溶制劑后，我們按常規(guī)方法設(shè)計將水飛薊賓葡甲 胺加入藥用輔料制備成顆粒、片劑或微丸后再包腸溶衣。在制備微丸時，我們首先嘗試了通 過擠出滾圓的方法制備水飛薊賓葡甲胺含藥丸芯，然后在此基礎(chǔ)上再包一層腸溶衣膜。結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，由于水飛薊賓葡甲胺具有中藥浸膏的性質(zhì)，用水或一定比例的乙醇溶液做粘合劑 很難制備合格的含藥丸芯，最后放棄了此種工藝。其次，我們嘗試采用空白丸芯上藥法制備 水飛薊賓葡甲胺腸溶微丸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)水飛薊賓葡甲胺雖然與水飛薊賓相比，已經(jīng)改善了其 水溶性，但是對于丸芯上藥法來說，溶解度依然不夠，只有4. 56mg/ml。如果直接用這樣的溶 解度去制備含藥丸芯，必然導致生產(chǎn)效率過低，一批制劑的生產(chǎn)時間過長。我們另外還嘗試 了將水飛薊賓葡甲胺配成混懸液直接進行上藥，但是原料藥粒徑較大易堵住噴嘴。基于以上研究我們考慮采用增加藥物在水中溶解度的方法，為其含藥丸芯的制備 奠定基礎(chǔ)。我們采用將水飛薊賓葡甲胺制成固體分散體后再制備微丸，結(jié)果克服了上述制 備過程中的種種缺點。水飛薊賓葡甲胺及其固體分散體在37°C水中的溶解度見表1。結(jié)果可以看出，所 制得的水飛薊賓葡甲胺固體分散體在水中的飽和溶解度最高可達500mg/ml，與水飛薊賓葡 甲胺在水中的飽和溶解度相比提高了近100倍。表1水飛薊賓葡甲胺及其固體分散體在37°C水中的溶解度
溶解度(mg/ml)水水飛薊賓葡甲胺4. 56水飛薊賓葡甲胺固體分散體500研究中我們按9. lmg/kg(以水飛薊賓計)的劑量將水飛薊賓葡甲胺和水飛薊賓葡 甲胺固體分散體分別給大鼠灌胃給藥，血藥經(jīng)時濃度曲線結(jié)果見圖2，數(shù)據(jù)通過3P97軟件
十胃至1J AUC。胃% AUC水飛薊賓葡甲胺固體分散體/AUC水飛薊賓葡甲胺=1.28。 從AUC比值的數(shù)據(jù)可
以看出，將水飛薊賓葡甲胺制成固體分散體能明顯提高水飛薊賓葡甲胺的生物利用度?；谏鲜龅陌l(fā)明形成了本申請的技術(shù)方案。本發(fā)明的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，是將水飛薊賓葡甲胺先制備成固體分散體， 再加入藥用輔料制成顆粒、片劑或微丸，將顆粒、片劑或微丸包腸溶衣即得。將水飛薊賓葡甲胺制備成固體分散體是常規(guī)技術(shù)，即將水飛薊賓葡甲胺與常用的 固體分散體載體制得?？梢允侨軇┓ā⑷廴诜ɑ蜓心シǖ确椒?。固體分散體載體優(yōu)選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚維酮Κ15、聚維酮Κ30、 聚維酮Κ90、泊洛沙姆188、微晶纖維素、聚氧乙烯、聚羧乙烯、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗 糖、殼聚糖、半乳糖、聚丙烯酸樹脂類聚合物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖 維素、羧甲乙纖維素中的一種或幾種。固體分散體載體更優(yōu)選選自聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚維酮Κ15，聚維酮 Κ30，聚維酮Κ90中的一種或幾種。水飛薊賓葡甲胺與固體分散體載體的重量比優(yōu)選1 0. 1 1 1。完成固體分散體的制備后，加入藥用輔料制備成顆粒、微丸或片劑，再包腸溶衣即可。所述的藥用輔料選自崩解劑和粘合劑。還可添加稀釋劑、潤滑劑等。所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中 的一種或幾種。所述的粘合劑選自乙醇/水混合溶液、水、聚維酮K15，聚維酮K30，聚維酮K90、
羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。固體分散體和藥用輔料的重量比優(yōu)選1 2 1 6。本發(fā)明的腸溶包衣材料優(yōu)選丙烯酸樹脂。腸溶包衣材料增重優(yōu)選5 25 %。本發(fā)明不僅克服了水飛薊賓葡甲胺在制備上的種種困難，而且生物利用度高，水 飛薊賓葡甲胺固體分散體的腸溶制劑與水飛薊賓葡甲胺普通制劑比較，其生物利用度是普 通制劑的4. 27倍。見圖3。


圖1是水飛薊賓葡甲胺大鼠灌胃給藥和十二指腸給藥的血濃經(jīng)時曲線圖2是水飛薊賓葡甲胺和水飛薊賓葡甲胺固體分散體大鼠灌胃給藥的血濃經(jīng)時 曲線圖3是本發(fā)明水飛薊賓葡甲胺固體分散體腸溶膠囊與市售水飛薊賓葡甲胺普通 片的比格犬口服給藥時的血濃經(jīng)時曲線(η = 3)
具體實施例方式實施例1微丸水飛薊賓葡甲胺聚維酮K3O (PVP Κ30)蔗糖微晶纖維素雅克宜(丙烯酸樹脂L30D-55)上述原料市場上均有售，易購。以上重量為每顆膠囊所含的重量。其制備方法是按1000顆膠囊的量投料。步驟一，將水飛薊賓葡甲胺置于茄形瓶 中，加無水乙醇于60°C使藥物完全溶解，然后加入聚維酮K30溶解后將茄形瓶置于60°C抽 真空，除去無水乙醇，粉碎過篩溶于蒸餾水中，溶解后作為含藥溶液備用，另稱取蔗糖、微晶 纖維素的混合輔料置于流化床中，然后將含藥溶液噴到混合輔料上，得到含藥丸芯；步驟 二，稱取雅克宜(丙烯酸樹脂)用去離子水配成一定的固含量，攪勻，作為腸溶包衣液，然后 將包衣液噴到步驟一中所得微丸上，即得。實施例2微丸用量
用量 50mg 50mg 180mg 20mg 6 Omg
5
水飛薊賓葡甲胺50mg
聚乙二醇4000 (PEG4000)IOmg 淀粉200mg羥丙基甲基纖維素IOmg 尤特奇(丙烯酸樹脂L100-55)40mg上述原料市場上均有售，易購。以上重量為每個劑量所含的重量。其制備方法是按1000顆膠囊的量投料。步驟一，將水飛薊賓葡甲胺與聚乙二醇 4000混勻后置于燒杯中，60°C使該混合物完全熔融，然后將熔融物低溫驟冷固化，粉碎過 篩，溶于含有羥丙基甲基纖維素E3的蒸餾水中，溶解后作為含藥溶液備用，另稱取一定量 的空白淀粉丸芯置于流化床中，然后將含藥溶液噴到空白丸芯上，得到含藥丸芯；步驟二， 稱取尤特奇(丙烯酸樹脂L30D-55)用去離子水稀釋成一定的固含量，攪勻，作為腸溶包衣 液，然后將包衣液噴到步驟一中所得微丸上，即得。實施例3片劑用量
水飛薊賓葡甲胺50mg聚維酮K90(PVP K90) 15mg微晶纖維素 IOOmg 羧甲基淀粉鈉5mg滑石粉 3mg 尤特奇(丙烯酸樹脂L30D-55)20mg以上重量為每片所含的重量。其制備方法是按1000片的量投料。步驟一，將水飛薊賓葡甲胺與聚維酮K90(PVP K90)混勻后置于球磨機中，速度為500轉(zhuǎn)/分，時間為60分鐘，然后取出粉碎過80目篩，與 剩余的輔料微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，滑石粉混勻，通過干法制粒后壓片，得含藥片芯；步 驟二，稱取尤特奇(丙烯酸樹脂L30D-55)用去離子水稀釋成一定的固含量，攪勻，作為腸溶 包衣液，然后將包衣液噴到步驟一中所得片芯上，即得。實施例4膠囊用量水飛薊賓葡甲胺50mg聚維酮K90(PVP K90)5mg微晶纖維素50mg滑石粉3mg尤特奇(丙烯酸樹脂L30D-55)30mg以上重量為每顆膠囊所含的重量。其制備方法是按1000顆膠囊的量投料。步驟一，將水飛薊賓葡甲胺與聚維酮 K90 (PVPK90)混勻后置于球磨機中，速度為600轉(zhuǎn)/分，時間為30分鐘，然后取出粉碎過80目篩，與剩余的輔料微晶纖維素，滑石粉混勻，直接灌裝硬膠囊；步驟二，稱取尤特奇(丙烯 酸樹脂L30D-55)用去離子水稀釋成一定的固含量，攪勻，作為腸溶包衣液，然后將包衣液 噴到步驟一中所得硬膠囊上，即得。實施例5膠囊 用量
水飛薊賓葡甲胺聚維酮K90(PVP K90)微晶纖維素滑石粉 尤特奇(丙烯酸樹脂L30D-55)以上重量為每顆膠囊所含的重量。其制備方法是按1000顆膠囊的量投料。步驟一，將水飛薊賓葡甲胺與聚維酮 K90 (PVPK90)混勻后置于球磨機中，速度為600轉(zhuǎn)/分，時間為90分鐘，然后取出粉碎過80 目篩，與剩余的輔料微晶纖維素，滑石粉混勻，用60%乙醇做黏合劑制顆粒，60°C烘干；步 驟二，稱取尤特奇(丙烯酸樹脂L30D-55)用去離子水稀釋成一定的固含量，攪勻，作為腸溶 包衣液，然后將包衣液噴到步驟一中所得顆粒上，最后直接灌裝硬膠囊，即得。
權(quán)利要求
一種水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其特征是將水飛薊賓葡甲胺先制備成固體分散體，再加入藥用輔料制成顆粒、片劑或微丸，將顆粒、片劑或微丸包腸溶衣即得。
2.權(quán)利要求1的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中水飛薊賓葡甲胺與固體分散體載體的 重量比為1 0. 1 1 1。
3.權(quán)利要求1的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中固體分散體載體選自聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚維酮K15、聚維酮K30、聚維酮K90、泊洛沙姆188、微晶纖維素、聚氧乙烯、 聚羧乙烯、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、殼聚糖、半乳糖、聚丙烯酸樹脂類聚合物、鄰苯二 甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、羧甲乙纖維素中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求3的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中固體分散體載體選自聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚維酮K15、聚維酮K30、聚維酮K90中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中藥用輔料是崩解劑和粘合劑。
6.權(quán)利要求1的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中固體分散體和藥用輔料的重量比為 1 2 1 6。
7.權(quán)利要求1的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中腸溶包衣材料為丙烯酸樹脂。
8.權(quán)利要求1的水飛薊賓葡甲胺口服制劑，其中腸溶包衣材料增重5 25%。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種高生物利用度的水飛薊賓葡甲胺腸溶制劑及其制備方法。其特征是將水飛薊賓葡甲胺先制備成固體分散體，再加入藥用輔料制成顆粒、片劑或微丸，將顆粒、片劑或微丸包腸溶衣即得。本發(fā)明的水飛薊賓葡甲胺腸溶制劑，由于它的劑型比較獨特，所以使得水飛薊賓葡甲胺在胃中不釋放，但在腸道可以迅速溶解、吸收，另外，通過將水飛薊賓葡甲胺制成固體分散體，增加了水飛薊賓葡甲胺在水中的溶解度，從而增加了水飛薊賓葡甲胺的吸收量，這種產(chǎn)品比普通片劑或膠囊的生物利用度高，有利于肝病的治療，并且制備工藝簡單。
文檔編號A61K9/28GK101961319SQ20101028657
公開日2011年2月2日 申請日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者平其能, 李洪英, 肖衍宇, 蘇志桂 申請人:中國藥科大學