專利名稱：：非布索坦腸溶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及非布索坦的腸溶制劑，屬于西藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：痛風(fēng)患病率的高低受經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度、環(huán)境、飲食習(xí)慣、種族、統(tǒng)計(jì)方法等多種因素的影響，所以各國(guó)報(bào)道差異較大。現(xiàn)有資料顯示，世界各國(guó)痛風(fēng)的患病率都有逐年增高的趨勢(shì)，我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率亦呈直線上升趨勢(shì)。近年來(lái)有統(tǒng)計(jì)表明，在所有年齡段痛風(fēng)總的患病率約為O.84%。痛風(fēng)的發(fā)病與生活水平密切相關(guān)，以往我國(guó)人民生活水平較低，飲食中的動(dòng)物性食品較少，因而痛風(fēng)的患病率較低。隨著生活水平的提高，與痛風(fēng)發(fā)病有關(guān)的食品，主要是各種動(dòng)物性食品在飲食結(jié)構(gòu)中的比重逐漸增加，使得原來(lái)少見(jiàn)的痛風(fēng)患病率與日倶增，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易發(fā)病。有資料顯示我國(guó)20歲以上的人群約2.4%5.7%存在血尿酸過(guò)高的情況。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為17.3%。但不同年齡組高尿酸血癥的患病率有顯著差異，如老年人高尿酸血癥患病率可高達(dá)24%以上。從藥物治療來(lái)看，現(xiàn)有藥物臨床治療效果并不理想，患者的生活質(zhì)量受到很大的影響。常用的治療高尿酸血癥的方法有抑制尿酸生成(別嘌呤醇)，堿化尿液，增加尿量等。別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸生成減少。40年來(lái)，別嘌呤醇是臨床上唯一一個(gè)用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風(fēng)的治療中取得了不俗的成績(jī)。但由于別嘌呤醇只對(duì)還原型的XOR有抑制作用，在別嘌呤醇(及活性代謝產(chǎn)物oxypurinol)與XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的鉬活性中心自發(fā)性還原而恢復(fù)活性；另外由于別嘌呤醇為嘌呤類似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響。因此別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來(lái)維持較高的藥物水平。由此也帶來(lái)由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。非布索坦(Febuxostat，化學(xué)名稱為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸)藥物的合成工藝路線與方法。2_[3_cyano_4_(2-methylpropoxy)phenyl]_4_methylthiazole-5-carboxy1icacid)，分子式為&孔6NAS。非布索坦為新型的非嘌呤類XOR酶抑制劑，其對(duì)XOR具有高度的選擇性，并對(duì)氧化型和還原型的X0R均有顯著的抑制作用，其抑制X0R的Ki和Ki'值分別為0.6和3.lnM。而非布索坦在高達(dá)100i!M的濃度下，對(duì)涉及體內(nèi)嘌呤和吡啶代謝的以下酶活性沒(méi)有影響鳥(niǎo)嘌呤脫氨基酶、次黃嘌呤_鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶以及乳清酸核苷酸脫羧酶等。并且非布索坦對(duì)XOR的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響。體外研究顯示非布索坦與別嘌呤醇相比，不僅具有很高的選擇性而且具有更強(qiáng)的活性。文獻(xiàn)研究表明，非布索坦抑制牛乳中黃嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝臟中X0R的IC50分別為114、118和210nmol/L，而別嘌醇的相應(yīng)IC50分別為170、380、1100nmol/L。動(dòng)物研究顯示，非布索坦能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明顯強(qiáng)于別嘌呤醇。小鼠口服非布索坦和嘌呤醇減少血漿尿酸水平的ED5。值分別為0.7和2.7mg/kg;非布索坦以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平，其作用較別嘌呤醇強(qiáng)IO倍；對(duì)于黑猩猩，非布索坦和別嘌呤醇使尿酸降低50%的劑量分別為2mg/kg和5mg/kg。非布索坦常見(jiàn)劑型為普通片劑、膠囊等口服制劑。但該藥物存在胃腸剌激、損傷胃粘膜易造成胃潰瘍等嚴(yán)重不良反應(yīng)。特別是該類抗痛風(fēng)類藥物需長(zhǎng)期服用，更易損傷胃粘膜。采用腸溶制劑，可在腸道釋放藥物，可有效地避免對(duì)胃的剌激，防止?jié)儺a(chǎn)生。同時(shí)，亦可有效避免嘔吐和惡心等不良反應(yīng)。非布索坦口服吸收完全，給藥后0.71.3小時(shí)，血藥濃度達(dá)到峰值，半衰期28小時(shí)，大部分藥物以游離態(tài)存在于體內(nèi)，給藥劑量的30%以原藥形式經(jīng)腎臟排除。藥物主要經(jīng)肝臟代謝，不同程度的腎功能狀況對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種可以避免胃腸破壞，在腸道迅速溶解、吸收、生物利用度高的非布索坦腸溶制劑，包括片劑，膠囊(微丸膠囊)。本發(fā)明非布索坦腸溶制劑的關(guān)鍵技術(shù)是有效地控制藥物在胃中不崩解，而在十二腸部位能可開(kāi)始迅速崩解。從而對(duì)其生物利用度無(wú)影響。本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)是在普通口服制劑(片劑、膠囊)的基礎(chǔ)上，選用了羥丙甲纖維素酞酸酯包制隔離衣，避免非布索坦和外層腸溶材料相互反應(yīng)，影響崩解，選用PH56.8范圍內(nèi)溶解的腸溶材料如纖維醋法酯(CAP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，包制腸溶衣而成。本發(fā)明腸溶制劑，口服給藥后在人體胃部保持完整，不泄露藥物，而進(jìn)入幽門(mén)后，在pH>5時(shí)，腸溶衣迅速溶解，崩解，釋放非布索坦藥物，腸道迅速吸收，從而達(dá)到提高生物利用度和療效的目的。本發(fā)明非布索坦腸溶制劑，包括藥物內(nèi)芯、隔離層、腸衣層，其特征在于腸溶制劑包括片劑和膠囊(微丸膠囊)，片劑的內(nèi)芯成分為非布索坦80120mg、預(yù)膠化淀粉2040mg和羥丙基纖維素1020mg，隔離層的成分為羥丙甲纖維素酞酸酯210mg和吐溫-8025mg，腸衣層的成分為纖維素醋法酯(CAP)610mg和鄰苯二甲酸二甲酯26mg;微丸膠囊的內(nèi)芯的成分為非布索坦80120mg、乳糖250400mg和硅化微晶纖維素50100mg，隔離層的成分為羥丙甲纖維素酞酸酯58mg和吐溫-8035mg，腸衣層的成分為聚醋酸乙烯酞酸酯1225mg，鄰苯二甲酸二乙酯26和硬脂酸26mg。本發(fā)明非布索坦腸溶制劑的制備方法，采用常規(guī)方法制備藥物內(nèi)芯和包制隔離層、腸衣層。本發(fā)明與普通非布索坦片劑、膠囊比較，具有在胃液中穩(wěn)定，腸道中溶解吸收快，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，且常規(guī)工藝制備，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)'圖1所示的是高、中、低不同劑j的影響。:的非布索坦對(duì)高尿酸血癥sd大鼠血漿尿酸濃度具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段。實(shí)施例l腸溶非布索坦片(1)片芯處方1000片用量非布索坦80g預(yù)膠化淀粉20g羥丙基纖維素10g制備稱取非布索坦、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素分別粉碎過(guò)80目篩，按處方量稱量、混合，用2%羥丙基甲基纖維素的乙醇水溶液(80%)適量，制軟材過(guò)16目篩，制粒，506(TC干燥，用18目篩整粒。測(cè)定顆粒含量，壓片，即得。每片重120mg，含非布索坦80mg。(2)隔離層處方羥丙甲纖維素酞酸酯吐溫-80乙醇水2g2g80ml20ml配液取處方量羥丙甲纖維素酞酸酯分散在定量的乙醇中，攪勻后，加入適量水，溶解均勻至澄明溶液過(guò)100目尼龍篩備用。制備取500g非布索坦片，置于糖衣鍋中啟動(dòng)后預(yù)熱片芯溫度3(TC，調(diào)整轉(zhuǎn)速為58轉(zhuǎn)/分，用無(wú)氣噴槍將羥丙甲纖維素酞酸酯乙醇水溶液噴霧包衣，每片增重5mg，然后取出4(TC下干燥過(guò)夜。(3)腸溶衣處方纖維醋法酯6g鄰苯二甲酸2g乙醇80ml水20ml配液和包衣均同隔離層，每片增重約10mg，然后取出)4(TC干燥過(guò)夜即得。5(3)腸溶衣:oioo]處方:0101]聚醋酸乙烯酞酸酯25g:0102]鄰苯二甲酸二乙酯6g:0103]硬脂酸6g:0104]乙醇100ml配制和包衣同隔離層，微丸增重4^，取出4(TC下干燥分裝于0號(hào)膠囊，每粒含非布索坦120mg。實(shí)例5腸溶非布索坦片的生物等效性實(shí)驗(yàn)以Beagle犬為對(duì)象，研究了非布索坦普通胃溶片(取非布索坦120g，加淀粉20g，低取代羥丙基纖維素10g，用2%羥丙基甲基纖維素的乙醇水溶液(80%)適量，制軟材過(guò)16目篩，制粒，506(TC干燥，用18目篩整粒。測(cè)定顆粒含量，壓片，即得(每片含非布索坦120mg)與腸溶片(按實(shí)例3的制備方法制備)的生物等效性。采用隨機(jī)、雙周交叉給藥(n=6，6mg/kg)，單劑量灌胃給予非布索坦受試制劑(腸溶膠囊)與參比試劑(普通胃溶片)，采用HPLC法即色譜柱Z0RBAX-C185y，150mmX4.6mm，流動(dòng)相甲醇60%:醋酸胺溶液(lmmol/L，pH=4.5)40%，流速lml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)230nm測(cè)定其非布索坦的血藥濃度，結(jié)果如下表所示表1非布索坦普通片和腸溶片劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根據(jù)方差分析和單雙側(cè)t檢驗(yàn)的結(jié)果，非布索坦腸溶片劑與參比普通制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC、CMX和tmax在周期間與制劑間均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05)。受試制劑的相對(duì)生物利用度為99.66%(AUC?！猼)和98.56%(AUC?！狫。根據(jù)SFDA的生物等效性評(píng)價(jià)原則，受試制劑與參比制劑生物等效。實(shí)例6非布索坦的高尿血癥的藥理作用1.SD大鼠高尿酸血癥模型的建立雄性SD大鼠每日一次灌胃給予氧嗪酸鉀(750mg/kg，1.5ml)，連續(xù)4周，大鼠血漿尿酸濃度為未給予氧嗪酸鉀大鼠血漿濃度的2倍，SD大鼠高尿酸血癥模型建立。氧嗪酸鉀用0.8%羥甲基纖維素鈉制成混懸液。2.分組及給藥SD大鼠50只，自由進(jìn)食、飲水，體重200220克，隨機(jī)分為5組，每組10只正常組(N)、模型組(C)、非布索坦給藥組(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)。正常組每日l(shuí)次灌胃給予0.8%羥甲基纖維素鈉，連續(xù)8周；模型組每日1次灌胃給予氧嗪酸鉀混懸液連續(xù)8周，從第5周開(kāi)始，在給予氧嗪酸鉀后1小時(shí)灌胃給予生理鹽水，連續(xù)4周；非布索坦給藥組每日一次灌胃給予氧嗪酸鉀混懸液連續(xù)8周，從第5周開(kāi)始，在給予氧嗪酸鉀后1小時(shí)灌胃給予非布索坦，連續(xù)4周。每周檢測(cè)一次大鼠血漿尿酸濃度。結(jié)果如圖l所示。3.結(jié)果正常組0周血槳尿酸濃度4.5±0.5mg/L;4周血槳尿酸濃度4.6±0.4mg/L;8周血漿尿酸濃度4.7±0.4mg/L;模型組0周血槳尿酸濃度4.4±0.6mg/L;4周血槳尿酸濃度12.5±1.lmg/L;8周血漿尿酸濃度12.4±1.2mg/L;高劑量組0周血槳尿酸濃度4.3±0.6mg/L;4周血槳尿酸濃度11.3±1.2mg/L;8周血漿尿酸濃度3.1±0.4mg/L;中劑量組0周血漿尿酸濃度4.0±0.7mg/L;4周血漿尿酸濃度12.6±1.3mg/L;8周血漿尿酸濃度5.1±0.6mg/L;低劑量組0周血漿尿酸濃度4.3±0.6mg/L;4周血漿尿酸濃度11.8±1.2mg/L;8周血漿尿酸濃度8.2±0.7mg/L。8權(quán)利要求一種非布索坦腸溶制劑，包括藥物內(nèi)芯、隔離層和腸衣層，其特征在于，所述的隔離層由羥丙甲纖維素酞酸酯和吐溫-80制成，所述腸衣層使用pH5～6.8范圍內(nèi)溶解的腸溶材料制成。2.如權(quán)利要求1所述的非布索坦腸溶制劑，其特征在于該制劑為片劑或微丸膠囊。3.如權(quán)利要求1或2所述的非布索坦腸溶制劑，其特征在于所述片劑的藥物成分為非布索坦、預(yù)膠化淀粉和羥丙基纖維素；隔離層的成分為羥丙甲纖維素酞酸酯和吐溫80;腸衣層的成分纖維醋法酯和鄰苯二甲酸二甲酯；所述微丸膠囊的芯的成分為非布索坦、乳糖和硅化微晶纖維素；隔離層的成分為羥丙甲纖維素酞酸酯和吐溫80;腸衣層的成分為聚醋酸乙烯酞酸酯，鄰苯二甲酸二乙酯和硬脂酸。4.如權(quán)利要求3所述的非布索坦腸溶制劑，其特征在于，所述片劑的內(nèi)芯成分為非布索坦80120mg、預(yù)膠化淀粉2040mg和羥丙基纖維素1020mg，隔離層的成分為羥丙甲纖維素酞酸酯210mg和吐溫-8025mg，腸衣層的成分為纖維醋法酯610mg和鄰苯二甲酸二甲酯26mg;所述微丸膠囊的內(nèi)芯的成分為非布索坦80120mg、乳糖250400mg和硅化微晶纖維素50100mg，隔離層的成分為羥丙甲纖維素酞酸酯58mg和吐溫-8035mg，腸衣層的成分為聚醋酸乙烯酞酸酯1225mg，鄰苯二甲酸二乙酯26mg和硬脂酸26mg。全文摘要本發(fā)明提供了一種非布索坦腸溶制劑，包括藥物內(nèi)芯、隔離層和腸衣層，其以羥丙甲纖維素酞酸酯包制隔離衣，選用pH5～6.8范圍內(nèi)溶解的腸溶材料纖維醋法酯(CAP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)包制腸溶衣而成。本發(fā)明腸溶制劑，口服給藥后在人體胃部保持完整，不泄露藥物，而進(jìn)入幽門(mén)后，在pH＞5時(shí)，腸溶衣迅速溶解，崩解，釋放非布索坦藥物，腸道迅速吸收，從而達(dá)到提高生物利用度和療效的目的。與普通非布索坦片劑、膠囊比較，具有在胃液中穩(wěn)定，腸道中溶解吸收快，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，且常規(guī)工藝制備，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/426GK101716132SQ20081022372公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2008年10月9日優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日發(fā)明者王錫娟申請(qǐng)人:北京方策方程醫(yī)藥科技有限公司