專利名稱：一種用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球及其制備方法， 屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
胃內(nèi)滯留制劑是一類能延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間并提高藥物在胃粘膜的局部濃 度的制劑。胃內(nèi)滯留制劑對(duì)于在胃中吸收或在胃內(nèi)起局部作用的藥物是一種很好的給藥手 段，如對(duì)抗幽門螺桿菌引起的潰瘍而使用的抗菌藥物等。胃粘附制劑，近年來被認(rèn)為是一種 較好的胃滯留給藥系統(tǒng)，受到廣泛的研究。殼聚糖是一種由甲殼素脫乙?；玫降墓簿畚铮哂辛己玫纳锵嗳菪?。殼聚糖 由于分子結(jié)構(gòu)中具有大量的氨基，在酸阻條件下離子化使殼聚糖帶有正電，可與帶負(fù)電的 粘液層產(chǎn)生靜電作用而使殼聚糖而具有良好的粘膜粘附性。殼聚糖粘附微球近年來常被用 來包裹抗菌藥物制成胃粘附給藥系統(tǒng)，達(dá)到靶向治療幽門螺桿菌的目的。由于殼聚糖在酸性溶液中溶解，故以殼聚糖作為基質(zhì)材料包載藥物制備而成的殼 聚糖微球必須進(jìn)行交聯(lián)以保持其在胃酸中的完整性，主要使用的交聯(lián)方法有離子交聯(lián)法和 化學(xué)交聯(lián)法。離子交聯(lián)法制備簡(jiǎn)單且條件溫和，制備的微球粘附性好。由于離子交聯(lián)為可 逆的物理交聯(lián)且力量較弱，酸性環(huán)境中氨基的離子化的作用，會(huì)使微球劇烈溶脹，其凝膠的 空隙可達(dá)到5-lOOnm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于大多數(shù)的小分子藥物。盡管這種離子交聯(lián)殼聚糖微球?qū)τ谏?物大分子以及一些水溶性差的藥物可以有良好的控釋性能，但是其在酸性環(huán)境中很難控制 水溶性小分子藥物的釋放，而許多常用的抗生素恰恰為水溶性較好的小分子藥物(如氨芐 西林，四環(huán)素等)，這就限制了離子交聯(lián)殼聚糖微球在胃粘附制劑中的應(yīng)用。RadiHejazi和 Mansoor Amiji (Int. J. Pharm. 2002. 235，87-94)報(bào)道了一種用離子交聯(lián)的方法制備的包載 四環(huán)素的殼聚糖微球，其在PHI. 2和2. 0的環(huán)境中藥物在5min釋放完全，釋放速度過快，可 能造成微球的胃滯留性質(zhì)失去意義。因此，雖然這種離子交聯(lián)的殼聚糖微球本身具有良好 的粘附性質(zhì)，但由于其包載藥物迅速釋放，導(dǎo)致胃粘膜中的藥物濃度很難維持?；瘜W(xué)交聯(lián)為一種共價(jià)交聯(lián)方法，常用的交聯(lián)劑為二醛類物質(zhì)，其制備的殼聚糖微 球具有緊密的網(wǎng)狀凝膠結(jié)構(gòu)，對(duì)于水溶性小分子藥物可有良好的控釋作用。但是醛基交聯(lián) 劑在體內(nèi)存在毒副作用，這在一定程度上也就限制了其在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。另外，大量的研究表明殼聚糖微球的分子鏈的自由度以及其表面氨基含量的多少 是決定其粘附性的主要因素，由于共價(jià)交聯(lián)限制了殼聚糖分子的自由度并且大大降低了殼 聚糖微球的游離氨基量，因此共價(jià)交聯(lián)會(huì)帶來殼聚糖糖微球粘附性降低的問題。除化學(xué)交 聯(lián)外，其他一些可以改善殼聚糖微球?qū)λ苄孕》肿铀幬锏尼尫判袨榈姆椒ǎㄖ匾阴?化和在殼聚糖微球外包裹其他材料，也會(huì)因降低殼聚糖微球表面游離氨基含量而使其粘附 性下降。丙烯酸樹脂是制藥工業(yè)中廣泛使用的高分子材料，是指一大類藥用丙烯酸樹脂聚 合物。通過選用不同的樹脂結(jié)構(gòu)、不同的配方、生產(chǎn)工藝及溶劑組成，可合成不同類型、不同性能和不同用途的丙烯酸樹脂。水不溶型和腸溶型丙烯酸樹脂可以作為緩釋材料在酸性環(huán) 境中很好的控制水溶性小分子藥物的釋放，但是由于其不具有粘附性質(zhì)，這兩種材料僅僅 常被用作緩釋骨架片材料和腸溶包衣材料，而未見將其用于胃滯留緩釋微球的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中殼聚糖粘附微球存在的上述問題，本發(fā)明人通過創(chuàng)造性的研 究發(fā)現(xiàn)將丙烯酸樹脂引入殼聚糖微球，不僅能提高殼聚糖微球的粘附性能，而且還能進(jìn)一 步控制水溶性小分子藥物釋放，擴(kuò)大了殼聚糖微球在胃滯留制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供一種用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球，其結(jié)構(gòu) 形式是將載有藥物的丙烯酸樹脂控釋核芯包埋于殼聚糖/明膠微球之中，這樣對(duì)于水溶性 小分子藥物的包載和釋放效果更好，而且殼聚糖基質(zhì)的粘附性可以極大程度的保留。本發(fā)明提供了的用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球，其特征是包含具 有離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠的微球基質(zhì)，以及分散于其中的用于負(fù)載藥物的丙烯酸樹脂核
-I-H心。本發(fā)明中所述的水溶性小分子藥物，是指20°C時(shí)水中溶解度大于0.01% (W/V), 相對(duì)分子量小于5000道爾頓的藥物。本發(fā)明的用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球，其特征是包含具有離子 交聯(lián)的殼聚糖/明膠的微球基質(zhì)，以及分散于其中的用于負(fù)載水溶性小分子藥物的丙烯酸 樹脂核芯，其中基于重量份計(jì)，水溶性小分子藥物1 12份、丙烯酸樹脂1 3份，殼聚糖 2 50份、明膠2 50份；進(jìn)一步優(yōu)選地，水溶性小分子藥物1 8份、丙烯酸樹脂1 2 份、殼聚糖9 24份、明膠9 24份。作為示例性地，本發(fā)明的水溶性小分子藥物選自(1)水溶性局部作用治療胃潰瘍、胃炎藥物，如依卡倍特鈉、奧美拉唑、拉貝拉唑、 泮托拉唑、米索前列醇、恩前列醇等；(2)易于在胃中吸收弱酸性藥物，如阿魏酸、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、阿司匹林、卡 托普利、苯唑西林鈉、呋塞米、依他尼酸、替尼酸、那格列奈、克拉維酸鉀等；(3)水溶性抗生素以及其他抗菌藥物，如四環(huán)素、阿莫西林、氨芐西林、甲硝唑、替 硝唑、左氧氟沙星、加替沙星、呋喃唑酮、慶大霉素、利福霉素、四環(huán)素、紅霉素、克拉霉素、阿 奇霉素、鹽酸小檗堿等；僅僅作為示例性說明，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明優(yōu)選用鹽酸小檗堿來 制備多核芯粘附微球。本發(fā)明所述的具有離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠的微球基質(zhì)是由殼聚糖和明膠的混 合物與三聚磷酸鈉所形成的離子交聯(lián)態(tài)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述的用于負(fù)載藥物的丙烯酸樹脂核芯，優(yōu)選是由腸溶性或水 不溶性丙烯酸樹脂制備而成的載藥核芯微球。所述腸溶性或水不溶性丙烯酸樹 脂主要包括丙烯酸樹脂II號(hào)、III號(hào)、EUDRAGIT^L、EUDRAGIT S100、 EUDRAGII^FS、EUDRAGIt NE, EUDRAGlt RS、EUDRAGlt RL等一種或幾
種的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球中，負(fù)載藥物的丙烯酸樹脂核芯與離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠微球基質(zhì)材料之間的重量比一般為12 1 10，進(jìn)一步優(yōu)選是1 3 1 6本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種制備用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘 附微球的方法，包括以下步驟(1)形成含水溶性小分子藥物的丙烯酸樹脂微球；(2)將丙烯酸樹脂微球與殼聚糖/明膠的酸性溶液形成油包水型乳化體系；(3)所獲得的油包水型乳化體系在攪拌下降溫，使微球凝固，并將油相與凝固的微 球分離；(4)將分離得到的微球與三聚磷酸鈉進(jìn)行離子交聯(lián)，得到用于負(fù)載水溶性藥物的 多核芯粘附微球。本發(fā)明進(jìn)一步提供了具體地制備用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球 的方法，包括以下步驟(1)把水溶性小分子藥物和抗粘劑加入含丙烯酸樹脂的有機(jī)溶劑溶液中，將所得 溶液加入到油性成分組成的油相中并充分?jǐn)嚢栊纬扇閯缓笤跀嚢柘率箖?nèi)相中的有機(jī)溶 劑揮發(fā)完全，分離油相得到丙烯酸核芯微球并用揮發(fā)性非極性有機(jī)溶劑滌；(2)將形成的丙烯酸樹脂核芯微球分散于30 50°C的殼聚糖/明膠的酸性溶液 中，再將此混合物溶液于30 50°C的條件下加入到由乳化劑和油性成分組成的油相中攪 拌，形成油包水型乳化體系；(3)將形成的油包水型乳化體系在攪拌下降溫至10°C以下，優(yōu)選-10 4°C，以使 微球凝固，分離油相與凝固的微球；(4)把所得的微球加入到冷的三聚磷酸鈉交聯(lián)溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，得到所述的 用于負(fù)載水溶性藥物的多核芯粘附微球，把微球從離子交聯(lián)溶液中分離出后洗滌、脫水并干燥。步驟(1)中的丙烯酸樹脂，為腸溶性或水不溶性丙烯酸樹脂，包括丙烯酸 樹脂 II 號(hào)、III 號(hào)、EUDRAGlfL、EUDRAGlt8SlOO、EUDRAGltglFS、 EUDRAGIT48NE^ EUDRAGIT^RS、EUDRAGIT^RL等以及其一種或多種的混合物。根據(jù)所選用的丙烯酸樹脂的材料不同，步驟(1)中所用的有機(jī)溶劑可選擇乙醇、 丙酮，或者二者的混合溶劑，配成含丙烯酸樹脂0.5-3% (w/v)的有機(jī)溶劑溶液。若溶解情 況不好可添加5 10% (ν/ν)的水，以增加溶解。如果選用丙酮作為溶劑，所用來作為連續(xù) 相的油相應(yīng)事先用丙酮飽和。步驟(1)中所述的抗粘劑一般選擇藥學(xué)上可以接受的溶解度小，接觸角大，顆粒 細(xì)微的固體粉末輔料，如硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋅等，優(yōu)選硬脂酸鋁和硬脂 酸鎂，溶度為0. 1-3% (w/v) 0步驟(1)中構(gòu)成油相的油性成分一般選擇藥學(xué)上可接受的烷類碳?xì)浠衔铮缫?體石蠟、橄欖油、葵花籽油等一種或多種的混合物。步驟(1)中所述的揮發(fā)性非極性溶劑理論上可選用任何與所用油性成分混溶的 揮發(fā)性非極性有機(jī)溶劑，包括正己烷、環(huán)己烷、庚烷、石油醚，乙醚、氯仿、四氯化碳、甲苯、二 甲苯等，優(yōu)選環(huán)己烷和石油醚。步驟(2)中殼聚糖/明膠的酸性溶液，是以醋酸或鹽酸等酸性溶液作為溶劑并溶解有0.5-10% (w/v)的殼聚糖和0.5-10% (w/v)的明膠的混合物溶液。步驟(2)中構(gòu)成油相的油性成分一般選擇藥學(xué)上可接受的烷類碳?xì)浠衔铮缫?體石蠟、橄欖油、葵花籽油等一種或多種的混合物；所述乳化劑可選擇HLB值在4-7的非 離子表面活性劑，特另U是如 Span60、Span65、Span80、Span85、Tween20、Tween40、Tween60、 Tween80等Span系列和Tween系列及其相互搭配的混合物等。所述的油包水型乳化體系，是以為分散有0.5-5% (w/v)的丙烯酸樹脂微球的殼 聚糖/明膠酸性溶液為分散相，以油性成分組成的并含有HLB值為4-7的非離子表面活性 劑的油相混合物為其連續(xù)相，組成的油包水型混合物。所述的油包水型乳化體系，其分散相 與連續(xù)向體積比為1 20-1 5。步驟(3)的降溫的優(yōu)選使用冰鹽浴降溫。步驟⑷中的冷的交聯(lián)溶液的溫度為-10 10°C，優(yōu)選-5 4°C。步驟(4)中的冷的交聯(lián)溶液的優(yōu)選是0. 5 2% (w/v)的三聚磷酸鈉溶液。本發(fā)明的制備方法，進(jìn)一步優(yōu)選方式如下(1)將丙烯酸樹脂溶于丙酮、乙醇等有機(jī)溶劑，配成含丙烯酸樹脂0. 5-3% (w/v) 的有機(jī)溶劑溶液，將水溶性藥物以及抗粘劑均勻分散于此溶液中，將此混合物加入到油相 中充分?jǐn)嚢?，形成乳劑，然后在攪拌下將?nèi)向的有機(jī)溶劑揮發(fā)物完全，分離油相得到丙烯酸 微球核芯并用揮發(fā)性非極性有機(jī)溶劑洗滌。(2)在30-40°C的溫度下將殼聚糖與明膠溶于醋酸或鹽酸等酸性溶液中形成含 0.5 10% (w/v)的殼聚糖和0.5 10% (w/v)的明膠的粘性溶液，將制備好的丙烯酸樹脂 分散在此粘性溶液中，并將此混合物于30-40°C的條件下加入到含乳化劑的油相中攪拌，形 成油包水型乳化體系。丙烯酸樹脂核芯微球與殼聚糖/明膠基質(zhì)材料的重量比為1 3 1 6。(3)將上述形成的油包水型混合物在攪拌下通過冰鹽浴將溫度降到4°C以下使明 膠凝固，將油相與凝固的微球分離。將上述分離得到的微球加入到_5 4°C的0. 5 2% (w/v)的三聚磷酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，得到所說的可用于負(fù)載水溶性藥物的多核芯粘 附微球，與離子交聯(lián)溶液分離后用蒸餾水和正己烷依次洗滌，脫水并干燥。步驟(3)中所說的三聚磷酸鈉溶液溶度在0. 5_2wt%較優(yōu)，交聯(lián)時(shí)間為3分鐘即可 達(dá)到較好的效果，且延長(zhǎng)交聯(lián)時(shí)間可能會(huì)因增加藥物的滲漏而降低包封率。研究表明，本發(fā)明的多核芯粘附微球中的丙烯酸樹脂核芯的粒徑能影響小分子藥 物的釋放速度。通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、丙烯酸樹脂的溶度以及抗粘劑的量來控制，在保證核芯微球 形態(tài)的前提下，攪拌速度一般可控制在600-1200轉(zhuǎn)/分，丙烯酸樹脂的濃度可以在0. 5-3% (w/v)之間調(diào)節(jié)，抗粘劑的溶度也可以在0. 1-3% (w/v)之間調(diào)節(jié)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，在上述范圍內(nèi)提高轉(zhuǎn)速、降低丙烯酸樹脂的濃度或提高抗粘 劑的濃度均可提高小分子藥物的釋藥速率。殼聚糖/明膠微球的粒徑可以通過轉(zhuǎn)速和乳化劑的量來控制，攪拌速度一般可控 制在400-900轉(zhuǎn)/分，較低的乳化劑濃度可達(dá)到很好的成球效果，以0. 1-0. 5% (w/v)較優(yōu)。丙烯酸樹脂核芯微球與殼聚糖/明膠基質(zhì)材料的質(zhì)量比一般為1 2 1 10， 優(yōu)選為1 3 1 6，丙烯酸樹脂核芯的量太少會(huì)使載藥量偏低，量過多會(huì)使所成的微球 形態(tài)較差且包覆不完全。
本發(fā)明提供的多核芯粘附微球的優(yōu)點(diǎn)為1.本發(fā)明制備過程中先將藥物通過乳化溶劑揮發(fā)法包入丙烯酸樹脂核芯微球中， 然后再將此核芯微球包入殼聚糖微球中，可大大降低在水溶性藥物在制備殼聚糖微球時(shí)的 滲漏，提高載藥量。2.本發(fā)明中核芯微球所用的腸溶性或水不溶性丙烯酸樹脂在胃酸的環(huán)境中不溶 且很少溶脹，是很好的緩釋材料，所以對(duì)于包載的藥物在酸性環(huán)境下可以得到很好的緩釋 效果。同時(shí)，通過調(diào)節(jié)制備丙烯酸樹脂核芯微球時(shí)轉(zhuǎn)速、溶度等參數(shù)，可以很容易調(diào)節(jié)藥物 的釋放速率，從而使此系統(tǒng)的使用范圍較寬，可以用于溶解度不同的水溶性藥物。3.本發(fā)明的制備的殼聚糖/明膠微球通過冷凝的方法成型，再對(duì)其進(jìn)行離子交 聯(lián)，條件溫和，操作簡(jiǎn)單，做成微球形態(tài)良好，且粒徑可控。微球的形成是通過降溫，將乳化 系統(tǒng)中的分散相液滴凝固直接成球，分散相中混懸的丙烯酸樹脂核芯可以很有效的包裹于 殼聚糖/明膠微球基質(zhì)之中。4.本發(fā)明制備的多核芯粘附微球，由于藥物從核芯微球中的釋放為其釋放的控速 步驟，所以無論殼聚糖/明膠骨架的交聯(lián)密度如何，微球均可以很好的控制藥物的釋放。本 發(fā)明采用溫和的離子交聯(lián)，避免了化學(xué)交聯(lián)、重乙酰化以及包覆其他材料等步驟帶來的不 利影響，同時(shí)由于離子交聯(lián)不涉及化學(xué)反應(yīng)，僅為殼聚糖或明膠與陰離子之間的離子鍵作 用且可逆，所以殼聚糖分子鏈的自由性以及其表面氨基含量可以很大程度的保留，使其具 有良好的粘附性質(zhì)。


圖1表示多核芯粘附微球表面形態(tài)掃描電鏡(SEM)照片。圖2表示多核芯粘附微球橫斷面掃描電鏡照片圖3表示載藥微球在人工胃液中的藥物累計(jì)釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1處方對(duì)釋放速率的影響處方1將200mg鹽酸小檗堿以及200mg硬脂酸鋁均勻分散于IOml 1 %的丙烯酸樹脂II 號(hào)的含5%的水的丙酮溶液中，將此混合物加入到80ml丙酮飽和液體石蠟中以900rpm的速 度攪拌形成油包油型乳劑，室溫下攪拌5小時(shí)將內(nèi)向溶劑揮發(fā)物完全，離心得到丙烯酸樹 脂核芯微球并用正己烷洗滌三次以去除殘留的液體石蠟，干燥。將200mg上述制備的丙烯酸樹脂微球加入到40°C的含3% (w/v)殼聚糖和3% (w/ ν)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml液體石蠟與 0. 16g SpanSO混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中，600轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌20min得到乳液。在攪拌下通過冰鹽浴使上述得到的乳液溫度降到4°C以下使明膠 凝固，靜置待微球沉淀后將油相與微球分離。將分離得到的微球加入到4°C的0. 5%的三聚 磷酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，300轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min后將微球與離子交聯(lián)溶液分離，得到的微 球依次用50ml蒸餾水和50ml正己烷洗滌三次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干燥12h 得到成品微球。所得到的多核芯粘附微球表面形態(tài)掃描電鏡(SEM)照片如圖1所示，其橫斷面掃描電鏡照片如圖2所示，人工胃液中藥物的累計(jì)釋放曲線如圖3所示。處方2將400mg鹽酸小檗堿以及200mg硬脂酸鋁均勻分散于IOml 的丙烯酸樹脂II號(hào) 的含5%的水的丙酮溶液中，將此混合物加入到80ml丙酮飽和液體石蠟中以900rpm的速度 攪拌形成油包油型乳劑，室溫下攪拌5小時(shí)將內(nèi)向溶劑揮發(fā)物完全，離心得到丙烯酸樹脂 核芯微球并用正己烷洗滌三次以去除殘留的液體石蠟，干燥。將200mg上述制備的丙烯酸樹脂微球加入到40°C的含3% (w/v)殼聚糖和3% (w/ ν)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml液體石蠟與 0. 16gSpan80混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中，600轉(zhuǎn)份鐘 攪拌20min得到乳液。在攪拌下通過冰鹽浴使上述得到的乳液溫度降到4°C以下使明膠凝 固，靜置待微球沉淀后將油相與微球分離。將分離得到的微球加入到4°C的0. 5%的三聚磷 酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，300轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min后將微球與離子交聯(lián)溶液分離，得到的微球 依次用50ml蒸餾水和50ml正己烷洗滌三次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干燥12h得 到成品微球。人工胃液中藥物的累計(jì)釋放曲線如圖3所示。比較例1非核芯離子交聯(lián)微球?qū)?00mg鹽酸小檗堿分散到40°C的含3 % (w/v)殼聚糖和 3% (w/v)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml液 體石蠟與0. 16gSpan80混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中， 600轉(zhuǎn)份鐘攪拌20min得到乳液。在攪拌下通過冰鹽浴使上述得到的乳液溫度降到4°C以下 使明膠凝固，靜置待微球沉淀后將油相與微球分離。將分離得到的微球加入到4°C的0. 5% 的三聚磷酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，300轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min后將微球與離子交聯(lián)溶液分離，得 到的微球依次用50ml蒸餾水和50ml正己烷洗滌三次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干 燥12h得到非核芯離子交聯(lián)微球。人工胃液中藥物的累計(jì)釋放曲線如圖3所示。比較例2非核芯戊二醛交聯(lián)微球?qū)?00mg鹽酸小檗堿分散到40°C的含3% (w/v)殼聚糖 和3% (w/v)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml 液體石蠟與0. 16gSpan80混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中， 600轉(zhuǎn)/分鐘攪拌20min得到乳液。將5ml戊二醛的甲苯飽和溶液滴加入上述乳液，在40°C 下交聯(lián)24小時(shí)。靜置待微球沉淀后將油相與微球分離，得到的微球用50ml正己烷洗滌三 次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干燥12h得到非核芯戊二醛交聯(lián)微球。人工胃液中藥 物的累計(jì)釋放曲線如圖3所示。本發(fā)明實(shí)施效果體外模擬多核芯粘附微球(實(shí)施例1、實(shí)施例2)、非核芯離子交 聯(lián)微球(比較例1)以及非核芯戊二醛交聯(lián)微球(比較例2)在pHl. 2人工胃液中藥物釋放 情況。藥物在胃中的持續(xù)釋放將有利于幽門螺桿菌的根除。多核芯粘附微球中藥物的緩釋 效果遠(yuǎn)好于同法交聯(lián)的無丙烯酸樹脂核芯的微球。結(jié)果如圖3中曲線所示。從圖中可以看 出多核芯粘附微球可以對(duì)水溶性小分子藥物實(shí)現(xiàn)很好的緩釋效果，而且通過調(diào)節(jié)核芯微球 中的藥物與丙烯酸樹脂的比例，藥物的釋放速率可以在很大的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，而且此范圍包 含了戊二醛交聯(lián)的微球所能達(dá)到的緩釋效果。而具有同樣離子交聯(lián)密度的非核芯離子交聯(lián) 微球，超過80%的藥物在2小時(shí)內(nèi)釋放，這說明丙烯酸樹脂核芯的引入對(duì)控制藥物釋放的重要性。實(shí)施例2多核芯粘附微球在體粘附性研究實(shí)驗(yàn)條件為200g-250g的Wistar大鼠禁食12h，麻醉后于食道遠(yuǎn)端以及十二指腸 近段開一小口并分別與聚乙烯管相連。用生理鹽水沖去胃中殘余內(nèi)容物后灌入100粒微球 以及0. 2ml水。十分鐘后，胃中以1. 5ml/min流速的人工胃液沖洗1. 5h。記錄淋洗后從胃 中清除的微球個(gè)數(shù)，算出滯留百分率。選取實(shí)施例1中的處方2、比較例1和比較例2，在體考察在胃粘膜滯留率，微粒在 胃粘膜滯留率越高，微球粘附性能越好，胃粘膜藥物濃度越高。如表1表1.微球在胃中滯留率
類型多核芯粘附微球(處非核芯離子交聯(lián)非核芯戊二醛交聯(lián)
_τη}_微球(比較例ι)微球(比較例2)
滯留率(％) 87.3_683_487_實(shí)施例3將IOOmg阿莫西林以及200mg硬脂酸鎂均勻分散于IOml 的丙烯酸樹脂III號(hào) 的含5%的水的丙酮溶液中，將此混合物加入到80ml丙酮飽和液體石蠟中以900rpm的速度 攪拌形成油包油型乳劑，室溫下攪拌5小時(shí)將內(nèi)向溶劑揮發(fā)物完全，離心得到丙烯酸樹脂 核芯微球并用石油醚洗滌三次以去除殘留的液體石蠟，干燥。將75mg上述制備的內(nèi)烯酸樹脂微球加入到40°C的含3% (w/v)殼聚糖和1. 5% (w/v)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml液體石 蠟與0. 16gSpan85混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中，600轉(zhuǎn) /分鐘攪拌20min得到乳液。在攪拌下通過冰鹽浴使上述得到的乳液溫度降到4°C以下使 明膠凝固，靜置待微球沉淀后將油相與微球分離。將分離得到的微球加入到4°C的2%的三 聚磷酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，300轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min后將微球與離子交聯(lián)溶液分離，得到 的微球依次用50ml蒸餾水和50ml石油醚洗滌三次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干燥 12h得到成品微球。實(shí)施例4將IOOmg氨芐西林以及200mg硬脂酸鎂均勻分散于IOml 的丙烯酸樹脂II號(hào)的 含5%的水的丙酮溶液中，將此混合物加入到80ml丙酮飽和液體石蠟中以900rpm的速度攪 拌形成油包油型乳劑，室溫下攪拌5小時(shí)將內(nèi)向溶劑揮發(fā)物完全，離心得到丙烯酸樹脂核 芯微球并用石油醚洗滌三次以去除殘留的液體石蠟，干燥。將200mg上述制備的丙烯酸樹脂微球加入到40°C的含3% (w/v)殼聚糖和3% (w/ ν)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml液體石蠟與 0. 16gSpan80混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中，600轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌20min得到乳液。在攪拌下通過冰鹽浴使上述得到的乳液溫度降到4°C以下使明膠 凝固，靜置待微球沉淀后將油相與微球分離。將分離得到的微球加入到4°C的0. 5%的三聚 磷酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，300轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min后將微球與離子交聯(lián)溶液分離，得到的微球依次用50ml蒸餾水和50ml石油醚洗滌三次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干燥12h 得到成品微球。實(shí)施例5將IOOmg四環(huán)素以及50mg硬脂酸鎂均勻分散于IOml 1 %的EUDRAGir RS的含 5%的水的乙醇溶液中，將此混合物加入到80ml液體石蠟中以900rpm的速度攪拌形成油包 油型乳劑，室溫下攪拌5小時(shí)將內(nèi)向溶劑揮發(fā)物完全，離心得到丙烯酸樹脂核芯微球并用 正己烷洗滌三次以去除殘留的液體石蠟，干燥。將200mg上述制備的丙烯酸樹脂微球加入到40°C的含3% (w/v)殼聚糖和3% (w/ ν)明膠的2%的醋酸溶液中，攪拌使其均勻分散并靜置脫泡，作為水相；將80ml液體石蠟與 0. 24gSpan85混勻作為油相；水相和油相均保持在40°C，將水相加入到油相中，600轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌20min得到乳液。在攪拌下通過冰鹽浴使上述得到的乳液溫度降到4°C以下使明膠 凝固，靜置待微球沉淀后將油相與微球分離。將分離得到的微球加入到4°C的0. 5%的三聚 磷酸鈉溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，300轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?min后將微球與離子交聯(lián)溶液分離，得到的微 球依次用50ml蒸餾水和50ml正己烷洗滌三次，并用30ml丙酮脫水，室溫下真空干燥12h 得到成品微球。
權(quán)利要求
一種可用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球，其特征是包含有離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠的微球基質(zhì)，以及分散于該微球基質(zhì)中的用于負(fù)載藥物的丙烯酸樹脂核芯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多核芯粘附微球，其特征是所述的離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠 的微球基質(zhì)主要是由殼聚糖和明膠的混合物與三聚磷酸鈉(TPP)所形成的離子交聯(lián)態(tài)結(jié) 構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于負(fù)載藥物的丙烯酸樹脂核芯，其特征是由腸 溶性或水不溶性丙烯酸樹脂，包括丙烯酸樹脂II號(hào)、III號(hào)、EUDRAGIT^L、 EUDRAGlt S100 , EUDRAGltsFS、EUDRAGlt1^E > EUDRAGlt8RS、 EUDRAGIT taL等一種或幾種混合制備而成的載藥的丙烯酸樹脂核芯微球。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)所述的多核芯粘附微球，其特征是所述的用于負(fù)載藥 物的丙烯酸樹脂核芯與離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠微球基質(zhì)材料的重量比一般為13 1 6。
5.一種制備權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的多核芯粘附微球的方法，其特征是包括以下 步驟(1)把水溶性小分子藥物和抗粘劑加入含丙烯酸樹脂的有機(jī)溶劑溶液中，將所得溶液 加入到油性成分組成的油相中并充分?jǐn)嚢栊纬扇閯?，然后在攪拌下使?nèi)相中的有機(jī)溶劑揮 發(fā)完全，分離油相得到丙烯酸核芯微球并用揮發(fā)性非極性有機(jī)溶劑洗滌；(2)將形成的丙烯酸樹脂核芯微球分散于30 50°C的殼聚糖/明膠的酸性溶液中，再 將此混合物溶液于30 50°C的條件下加入到由乳化劑和油性成分組成的油相中攪拌，形 成油包水型乳化體系；(3)將形成的油包水型乳化體系在攪拌下降溫至10°C以下，優(yōu)選-10 4°C，以使微球 凝固，分離油相與凝固的微球；(4)把所得的微球加入到冷的三聚磷酸鈉交聯(lián)溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)，得到所述的用于 負(fù)載水溶性藥物的多核芯粘附微球，最后把微球從離子交聯(lián)溶液中分離出后洗滌、脫水并 干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的油性成分一般選擇藥學(xué)上可接 受的烷類碳?xì)浠衔?，如液體石蠟、橄欖油、葵花籽油等一種或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的殼聚糖/明膠的酸性溶液為以 醋酸或鹽酸等酸性溶液作為溶劑，溶解有0.5-10% (w/v)的殼聚糖和0.5-10% (w/v)的明 膠的混合物溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的油包水型乳化體系，是以為分 散有0. 5-5% (w/v)的丙烯酸樹脂微球的殼聚糖/明膠酸性溶液為分散相，以油性成分組成 的并含有HLB值為4-7的非離子表面活性劑的油相混合物為其連續(xù)相，組成的油包水型混 合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的油包水型乳化體系，其分散相 與連續(xù)向體積比為1 20-1 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述得到的多核芯粘附微球與交聯(lián) 溶液分離后，分別用蒸餾水、揮發(fā)性非極性有機(jī)溶劑依次洗滌，并用包括乙醇、異丙醇、丙酮在內(nèi)揮發(fā)性有機(jī)溶劑脫水、干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可用于負(fù)載水溶性小分子藥物的多核芯粘附微球，所述微球是離子交聯(lián)的殼聚糖/明膠微球，在其中分散有用于包裹并控制水溶性小分子藥物釋放的丙烯酸樹脂微球。所述制備方法是先將藥物分散或溶于含丙烯酸樹脂的有機(jī)溶劑溶液中，通過乳化溶劑揮發(fā)法制得載藥微球核芯，再將此核芯分散在殼聚糖和明膠溶液中，然后將此混合物與油性成分形成W/O型混合物，低溫使明膠凝固后將微球與油相分離，最后用離子交聯(lián)水溶液進(jìn)行交聯(lián)。該殼聚糖載藥微球的粒徑分布可控，對(duì)于水溶性藥物的控釋效果好且釋放速率可調(diào)，生物粘附性良好，制備方法簡(jiǎn)單，條件溫和。
文檔編號(hào)A61K47/42GK101940554SQ201010271029
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者張志榮, 朱晰, 黃園 申請(qǐng)人:四川大學(xué)