專利名稱：含有氨基葡萄糖制劑的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，主要具體涉及含有氨基葡萄糖制劑的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨基葡聚糖是來(lái)源于甲殼素的一種天然糖類，為軟骨基質(zhì)中的主要成份，通過(guò)改 變其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，在關(guān)節(jié)軟骨中更易與水結(jié)合，保持關(guān)節(jié)腔潤(rùn)滑和緩沖壓力的作用，對(duì)受損的 軟骨細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，可以人工合成應(yīng)用，現(xiàn)有常用的有氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡 萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽等。氨基葡萄糖是組成聚氨基葡萄糖的最 小單位之一，它和糖醛酸組成了聚氨基葡萄糖，包括硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素 以及透明質(zhì)酸?？寡最愃幬飪H可以改善骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，而氨基葡聚糖還可控制癥狀發(fā)展，有 利于軟骨的修復(fù)。在美國(guó)氨基葡聚糖和硫酸軟骨素的制劑已添加至食品中，具有非常高的 安全信度。口服該類藥物即可達(dá)到治療目的，對(duì)于一些伴有循環(huán)系統(tǒng)疾病、肝腎功能差、肺 部疾病、糖尿病的患者，同樣具有安全性，對(duì)于服用添加鎂、鋅、硒等金屬元素的制劑，應(yīng)注 意這些金屬電解后產(chǎn)生的對(duì)心血管的抑制作用。每日口服劑量達(dá)到1500mg即可達(dá)到治療 效果，對(duì)于肥胖或長(zhǎng)期口服利尿劑的患者還要追加劑量至2000 2500mg，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)服用 4 6周后才可達(dá)到治療效果，因此應(yīng)堅(jiān)持服用至少1個(gè)月。長(zhǎng)期服用后的副反應(yīng)較小，也 較溫和。氨基葡聚糖及硫酸軟骨素的軟骨保護(hù)作用還體現(xiàn)在能夠提高滑膜產(chǎn)生透明質(zhì)酸 的能力，關(guān)節(jié)腔內(nèi)正常透明質(zhì)酸水平可以降低軟骨面的退變，減輕骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀。這類 軟骨保護(hù)劑運(yùn)用于體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞時(shí)，蛋白多糖的合成與聚集均升高，膠原酶的活性 降低，氨基葡聚糖和硫酸軟骨素是蛋白多糖合成的基本物質(zhì)，同時(shí)硫酸基團(tuán)是保持軟骨細(xì) 胞外基質(zhì)穩(wěn)定的重要網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。在動(dòng)物模型中，氨基葡聚糖還具有抗炎的潛能，盡管對(duì)炎癥 反應(yīng)中的環(huán)氧化酶或蛋白水解酶的活性影響不大，但由于增加了蛋白多糖的合成，發(fā)揮了 穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用并可填充細(xì)胞外基質(zhì)，間接起到抗炎的作用，這同NSAID s類藥物作用機(jī) 制不同，但這兩類藥物合用，可以起到協(xié)同作用，降低NSAID s類藥物的用量，減輕副反應(yīng)； 硫酸軟骨素也可能具有一定的抗炎特性，在抑制炎性介質(zhì)的趨向性、吞噬細(xì)胞以及溶菌酶 的活性等方面發(fā)揮作用，但抗炎能力較消炎痛、布洛芬等藥物低。在臨床上亦有很多實(shí)驗(yàn)證 實(shí)氨基葡聚糖和硫酸軟骨素的安全性和有效性，Rovati在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，252例膝 關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的患者，份別服用氨基葡聚糖(每次500mg，每日3次)和對(duì)照服用安慰劑 治療4周時(shí)間，55%的患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限癥狀明顯減輕，而對(duì)照組僅為38%。 eichelt等在一組病人中，肌肉注射硫酸氨基葡聚糖400mg，每周2次，治療6周時(shí)給藥組 (55% )與安慰劑組(33% )在緩解癥狀上差異有顯著性意義，Buesi在觀察硫酸軟骨素治 療骨性關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)每次口服800mg，每日2次，連續(xù)服用6個(gè)月后，43%的患者癥 狀明顯改善，而服用安慰劑組僅有3%改善，并能夠顯著延長(zhǎng)患肢行走時(shí)間，癥狀的減輕也
3是持續(xù)的(份別在服用后1、3、6個(gè)月內(nèi)達(dá)到15%、24%和37%)。聯(lián)合服用這兩種藥物(氨 基葡聚糖1500mg/d，硫酸軟骨素1200mg/d)同樣可達(dá)到明顯的治療效果。在同NSAID s類 藥物的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)在服用軟骨保護(hù)類藥物2周后可達(dá)到服用布洛芬1周時(shí)的止痛及抗 炎效果，在服用布洛芬2周后癥狀似乎穩(wěn)定，而繼續(xù)服用硫酸軟骨素后癥狀仍有進(jìn)一步改 善的趨勢(shì)，最終的治療效果為布洛芬組達(dá)到52 %，硫酸軟骨素組48%，但副反應(yīng)的發(fā)生率 布洛芬組為35%，而硫酸軟骨素組僅為6%。因此NSAID s類藥物緩解癥狀較迅速，而軟骨 保護(hù)類藥物雖然在治療效果上稍低，但起效溫和，長(zhǎng)期服用后副反應(yīng)較小。氨基葡聚糖及硫酸軟骨素作為關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中的重要成份，在體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中 均具有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的特性，臨床應(yīng)用中也能夠減輕骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，給骨性關(guān)節(jié)炎的 藥物治療提供了不同的方法，劑型的改進(jìn)以及劑量的安全性還需深入研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一類含有氨基葡萄糖成份的制劑，其主要成份可能為氨基 葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽、硫酸軟骨素其中的一 種或幾種的組合。而在實(shí)際制劑過(guò)程中可能加入了一些人體必要微量元素如鈣、鎂、鐵、 鍺、鉍、硒等。目的在于穩(wěn)定制劑，同時(shí)增強(qiáng)療效。上述所說(shuō)的微量元素應(yīng)以現(xiàn)今所知的能安全用于人體的方式加入，優(yōu)選的為各種 元素的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽，如鈣元素以鈣鹽的形式加入，鈣鹽可以是葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、乳 酸鈣、氯化鈣、枸櫞酸鈣、硫酸鈣、醋酸鈣、氨基酸螯合鈣、蘇糖酸鈣中的一種或幾種的組合； 鎂元素以鎂鹽的形式加入，鎂鹽可以是硫酸鎂或氯化鎂中的一種或幾種的組合；鐵元素以 二價(jià)鐵鹽的形式加入，二價(jià)鐵鹽可以是硫酸亞鐵、葡萄酸亞鐵、富馬酸亞鐵、乳酸亞鐵、琥珀 酸亞鐵中的一種或幾種的組合；亞硒酸鈉等。上述含有氨基葡萄糖及微量元素制備中質(zhì)量比例為1000 1 100，劑型可以是 固體制劑(其種類包括普通片劑、泡騰片劑、顆粒劑、膠囊劑等)也可以是注射類制劑。其 中氨糖注射類制劑需加入一些堿性溶媒為二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺等作為堿性調(diào)節(jié)劑 以適應(yīng)注射PH。上述含有氨基葡萄糖凍干制劑的生產(chǎn)方法，其特征包括但不僅限于以下幾個(gè)方 面將主要成份0. 05 0. Sg溶于0. 04mol/L的鹽酸溶液適量，攪拌使其完全溶解；賦型 劑0 2g加入上述溶液，攪拌至完全溶解，加水至足量；堿性溶媒可直接加入上述溶液，也 可單獨(dú)配制成注射劑配合使用。加入0. 1 %的活性炭，攪拌15 30min，脫炭，經(jīng)0. 45um、 0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至澄清；按照1 IOml份裝，進(jìn)行冷凍干燥。冷凍干燥過(guò)程包括預(yù) 凍過(guò)程2 10小時(shí)；升華干燥過(guò)程以0. 5 2°C /小時(shí)升溫速率干燥20 72小時(shí)；保溫 干燥過(guò)程3 8小時(shí)。上述含有氨基葡萄糖注射液的生產(chǎn)方法，其特征包括但不僅限于以下幾個(gè)方面 將主要成份0. 05 0. 8g溶于0. 04mol/L的鹽酸溶液適量，攪拌使其完全溶解；可加入微量 元素、抗氧劑、堿性溶媒中一種或幾種溶解完全，加注射用水至足量，堿性也可單獨(dú)配制成 注射劑配合使用；加入0. 的活性炭，攪拌15 30min，脫炭，經(jīng)0. 45um、0. 22um微孔濾膜 過(guò)濾至澄清；按照1 IOml份裝棕色安瓿。
4具體實(shí)施方案 實(shí)施例1 鹽酸氨基葡萄糖膠囊(規(guī)格鹽酸氨基葡萄糖0. 24g)鹽酸氨基葡萄糖240g氯化鎂IOOg微晶纖維素50g5% PVPK30 (70% 乙醇)適量硬脂酸鎂5g_制成1000 粒制備過(guò)程將各原輔料過(guò)80目篩粉碎，取處方量的鹽酸氨基葡萄糖、氯化鎂和微 晶纖維素混合均勻，加入5% PVPK3Q (70%乙醇)制軟材，20目制粒，40 50°C干燥，16目整 粒，加入硬脂酸鎂與上述顆?；靹颍嘌b1號(hào)膠囊。實(shí)施例2 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖咀嚼片(規(guī)格硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽0， 314g/硫酸軟骨素0. 2g)硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽 314g硫酸軟骨素(以純品計(jì))200g乳酸鈣300g
乳糖200g
阿司帕坦15g
蘋果酸IOg
2% HPMC(6O%乙醇溶液)適量
橙味香精I(xiàn)Og
硬脂酸鎂IOg_制成1000片量制備過(guò)程將各原輔料過(guò)80目篩粉碎，取處方量的硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽、 硫酸軟骨素、乳酸鈣、乳糖、阿司帕坦和蘋果酸混合均勻，加入2% HPMC(60%乙醇溶液)制 軟材，16目制粒，40 50°C干燥，12目整粒，加入硬脂酸鎂與上述顆粒混勻，壓制異型片。實(shí)施例3 硫酸氨基葡萄糖凍干(硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽0. 5025g)硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽502. 5g鹽酸利多卡因IOg二 乙醇胺20g甘露醇IOOg鹽酸適量加注射用水3000ml_制成1000 瓶 配制過(guò)程取80%水量配制成0. 04mol/L鹽酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化鈉 復(fù)鹽攪拌使其完全溶解；加入處方量鹽酸利多卡因、甘露醇和二乙醇胺，攪拌至完全溶解，加水至足量。加入0. 05%的活性炭，攪拌15 30min，脫炭，經(jīng)0. 45um、0. 22um微孔濾膜過(guò) 濾至澄清；按照3ml份裝，進(jìn)行冷凍干燥。冷凍干燥過(guò)程包括預(yù)凍過(guò)程2 10小時(shí)；升華 干燥過(guò)程以0. 5 2°C /小時(shí)升溫速率干燥20 72小時(shí)；保溫干燥過(guò)程3 8小時(shí)。
權(quán)利要求
含有氨基葡萄糖制劑的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于主要成份為氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽、硫酸軟骨素其中的一種或幾種的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中含有氨基葡萄糖的制劑，其特征在于主要成分與一些人體必要微 量元素如鈣、鎂、鐵、鍺、鉍、硒的質(zhì)量比例為1000 1 100。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中鈣元素以鈣鹽的形式加入，鈣鹽可以是葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、乳 酸鈣、氯化鈣、枸櫞酸鈣、硫酸鈣、醋酸鈣、氨基酸螯合鈣、蘇糖酸鈣中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中鎂元素以鎂鹽的形式加入，鎂鹽可以是硫酸鎂或氯化鎂中的一種 或幾種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2中鐵元素以二價(jià)鐵鹽的形式加入，二價(jià)鐵鹽可以是硫酸亞鐵、葡萄 酸亞鐵、富馬酸亞鐵、乳酸亞鐵、琥珀酸亞鐵中的一種或幾種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求2中鍺、鉍、硒元素以現(xiàn)今所知的用于人體安全的形式加入，如亞硒 酸鈉等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的含有氨基葡萄糖的固體制劑，其種類包括普通片劑、 泡騰片、咀嚼片、顆粒劑、膠囊劑等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的含有氨基葡萄糖注射類制劑，其特征在于所述抗氧劑 為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸中的一種或幾種的混合，加入量0. 01% 0. 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的含有氨基葡萄糖注射類制劑，其特征在于所述堿性溶 媒為二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺等。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的含有氨基葡萄糖注射類制劑，其特征在于所述冷凍干 燥賦型劑為甘露醇、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鈣、乳糖、葡萄糖中的一種或幾種的混合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有氨基葡萄糖凍干制劑的生產(chǎn)方法，其特征包括但不 僅限于以下幾個(gè)方面(1)·將主要成分0. 05 0. Sg溶于0. 04mol/L的鹽酸溶液適量，攪拌使其完全溶解；(2).賦型劑0 2g加入上述溶液，攪拌至完全溶解，加水至足量；堿性溶媒可直接加 入上述溶液，也可單獨(dú)配制成注射劑配合使用。(3)·加入0. 1 %的活性炭，攪拌15 30min,脫炭，經(jīng)0. 45um、0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至 澄清；(4).按照1 IOml分裝，進(jìn)行冷凍干燥。(5).冷凍干燥過(guò)程包括預(yù)凍過(guò)程2 10小時(shí)；升華干燥過(guò)程以0.5 2°C /小時(shí)升 溫速率干燥20 72小時(shí)；保溫干燥過(guò)程3 8小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有氨基葡萄糖注射液的生產(chǎn)方法，其特征包括但不僅限 于以下幾個(gè)方面(1) ·將主要成分0. 05 0. Sg溶于0. 04mol/L的鹽酸溶液適量，攪拌使其完全溶解； (2).可加入微量元素、抗氧劑、堿性溶媒中一種或幾種溶解完全，加注射用水至足量，堿性 也可單獨(dú)配制成注射劑配合使用；(3)·加入0. 1 %的活性炭，攪拌15 30min,脫炭，經(jīng)0. 45um、0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至澄清；(4).按照1 IOml分裝棕色安瓿。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有氨基葡萄糖制劑的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于主要成份為氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽、硫酸軟骨素其中的一種或幾種的組合，操作簡(jiǎn)便省時(shí)，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K33/14GK101947234SQ20101027051
公開日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月2日
發(fā)明者任金山, 廖燕燕, 張敏, 張瑾, 徐健峰, 石濤, 趙暉, 鄒愛峰, 魏小榮 申請(qǐng)人:南京威爾曼藥物研究所