專利名稱：一種注射用d(-)-磺芐西林鈉粉針及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用D (-)_磺芐西林鈉粉針及其制備工藝。
背景技術(shù)：
右旋磺芐西林鈉，英文名為sulbenicillin disodium，中文化學(xué)名為(2S，5R， 6R) -3，3- 二甲基-6- (2-苯基-2-磺基乙酰氨基)_7_氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0] 庚烷-2-甲酸二鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式為 分子式=C16H16N2Na2O7S2，分子量458·42。磺芐西林鈉是日本武田藥品公司研究開發(fā)的一種具光學(xué)活性的廣譜半合成青霉 素，于1973年上市，1990年收入中國藥典。臨床主要用于對本品敏感的銅綠假單孢菌、某些 變形桿菌屬以及其它敏感革蘭氏陰性菌所致肺炎、尿路感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染和敗
血癥等?；瞧S西林鈉的結(jié)構(gòu)主要由兩部分組成α磺基苯乙?；?-ΑΡΑ。由于其結(jié)構(gòu)中 存在α磺苯乙酸的手性碳原子，因此磺芐西林鈉以左旋、右旋以及消旋體三種形式存在。 目前臨床上的磺芐西林鈉為D(_)和L(+)混合物的雙鈉鹽，其比例為3 1, D(-)比L(+) 的生物活性高4-8倍。目前已有消旋體的磺芐西林鈉的制劑研究，如申請?zhí)枮?00510019320. 2的中國 專利提供了一種注射用磺芐西林鈉及其制劑制備工藝，其配比為磺芐西林碳酸氫鈉活 性炭水=1 0.17 0.35 0.01 3。其制備工藝是經(jīng)過成鹽、精制凍干、分裝、扣塞 扎蓋、滅菌和異物檢查、貼簽包裝等步驟因而目前需要一種適合于D (-)-磺芐西林鈉無菌粉末的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用D(-)_磺芐西林鈉粉針，該粉針的穩(wěn)定性好， 可以長期放置。本發(fā)明的另一目的提供一種注射用D(-)-磺芐西林鈉粉針的制備方法。本發(fā)明提供的一種D (-)-磺芐西林鈉粉針，該粉針僅含有D (-)-磺芐西林鈉水合 物，化學(xué)式為=C16H16N2Na2O7S2. H2O。
D(-)_磺芐西林鈉是一種具光學(xué)活性的廣譜半合成青霉素，該藥物比較容易吸潮， 穩(wěn)定性比較差，本發(fā)明所述的含有結(jié)晶水的D(-)_磺芐西林鈉水合物不易吸潮，在室溫儲 存其穩(wěn)定性很好。上述D (-)_磺芐西林鈉水合物粉針的制備方法，包括如下步驟(1)將D (-)-磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到D (-)-磺芐西林 鈉溶液；(2)在步驟(1)的溶液中加入活性炭，室溫攪拌10-20分鐘，過濾脫炭，然后濾液再 用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾；(3)將步驟⑵得到的D(-)_磺芐西林鈉溶液分裝后進行冷凍干燥，即得到 D (-)-磺芐西林鈉水合物粉針，所述的冷凍干燥包括如下步驟a、冷凍分裝好的D㈠-磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 35°C /min 速度降溫至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0.5 1小時， 然后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷凍2-3小時；b、升華抽真空至IOPa后，在10-12小時內(nèi)將凍結(jié)的D(-)-磺芐西林鈉的溫度升 至-15—10°C，維持-15—10°C真空干燥5-8小時；c、干燥繼續(xù)升溫，以0. 1-0. 150C /min均勻升溫至25_30°C，維持25_30°C干燥 4-6小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合物粉針。本發(fā)明采用上述冷凍方式對D(-)_磺芐西林鈉溶液進行冷凍，經(jīng)升華、干燥后，得 到的D㈠-磺芐西林鈉粉針不易吸潮，室溫儲存穩(wěn)定性很好，且外觀蓬松多孔，經(jīng)檢測，該 D (-)-磺芐西林鈉帶有結(jié)晶水。步驟(1)所述的D (-)-磺芐西林鈉的制備方法為(1)由D(-)_磺苯乙酸制備D(-)_磺苯乙酰氯；(2)將6-APA加入到水、乙醇和2_甲基四氫呋喃的混合溶劑中，保持溫度在 15-25°C之間，再滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5. 6-7. 0，在15_25°C攪拌至固體完全溶解，保 持該溫度下滴加D (-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完畢，維持反應(yīng)液pH5. 6-7. 0，室 溫反應(yīng)20-40分鐘，得到D㈠-磺芐西林鈉粗品，其中水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的體積比 為 6 3-4. 5 1-1. 5 ；(3)步驟(2)得到的D (-)-磺芐西林鈉粗品經(jīng)提純得到最終產(chǎn)物D (-)-磺芐西林 鈉；其中步驟⑴的制備過程包括將D(-)_磺苯乙酸攪拌溶于乙醚中，于-5 0°C滴 加氯化亞砜，滴加N，N-二異丙基乙胺，然后在溫度20 30°C的條件下攪拌反應(yīng)1. 5-3小 時，反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾至干，重復(fù)2-3次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾 至干，即得到D (-)-磺苯乙酰氯。在步驟(3)中的提純的過程包括在室溫條件下，在步驟(2)反應(yīng)完畢的D(-)_磺 芐西林鈉粗品溶液中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-1. 5，然后再加入正丁醇，分層，取有機相提 取液，得到D (-)-磺芐西林有機溶液；在溫度為0-5°C的條件下，在D (-)-磺芐西林有機溶 液中滴加碳酸氫鈉溶液，保溫攪拌20-30分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水層分別加入 無水乙醇和丙酮將D (-)-磺芐西林鈉析出，之后過濾，濾餅真空干燥，即得到D (-)-磺芐西 林鈉，其中D(-)磺芐西林與碳酸氫鈉的物質(zhì)的量比1 1.5-2。
優(yōu)選的，冷凍干燥時步驟a冷凍過程為分裝好的D(-)_磺芐西林鈉溶液放在 凍干箱內(nèi)，將溶液以25 30°C /min速度降溫至-30 _32°C，且保溫0. 5小時，再升溫 至-13 -irC，保溫1小時，然后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷凍2. 5小時。優(yōu)選的，冷凍干燥時步驟b升華過程為抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的 D(-)_磺芐西林鈉的溫度升至-13--11°C，維持-13--11°C真空干燥6. 5小時。優(yōu)選的，冷凍干燥時步驟c升華過程為以0. 13°C /min均勻升溫至25_28°C，維持 25-28°C干燥5小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合物粉針。在步驟(2)中，優(yōu)選活性炭用量為溶液體積的0. 1-0. 3% (g/mL)。與現(xiàn)有技術(shù)的磺芐西林鈉粉針相比，本發(fā)明提供的到D(-)_磺芐西林鈉粉針外觀 飽滿，具有更好的溶解性能；且活性藥物以水合物的形式存在，即含有一分子水的D(-)_磺 芐西林鈉水合物，該粉針的吸潮能力差，在室溫儲存其穩(wěn)定性很好，利于輸送、儲藏。且本發(fā) 明采用的冷凍方式，增加了升華效率，很大程度降低了能耗，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為實施例1所得D (-)-磺芐西林鈉水合物TG圖
具體實施例方式實施例1將D(-)_磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 03kg 活性炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的D (-)-磺芐西林鈉濾 液分裝后放入凍干箱內(nèi)，將溶液以25°C /min速度降溫至-30°C，且保溫0. 5小時，再升溫 至-10°C，保溫1小時，然后緩慢降溫至_45°C，保溫冷凍2. 5小時；抽真空至IOPa后，在12 小時內(nèi)將凍結(jié)的D (-)-磺芐西林鈉的溫度升至-10°C，維持-10°C真空干燥7小時；繼續(xù)升 溫，以0. 1°C /min均勻升溫至28°C，維持28°C干燥4小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合物 粉針，經(jīng)熱分析得知，該D (-)-磺芐西林鈉水合物還有一個結(jié)晶水(理論值3. 78%，實驗值 為 3. 81)。實施例2將D (_) _磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 03kg活 性炭，攪拌15分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的D (-)-磺芐西林鈉濾液分裝 后放入凍干箱內(nèi)，將溶液以28°C/min速度降溫至-35°C，且保溫0. 7小時，再升溫至-12°C， 保溫0. 5小時，然后緩慢降溫至_48°C，保溫冷凍3. 0小時；抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi) 將凍結(jié)的D (-)-磺芐西林鈉的溫度升至_12°C，維持_12°C真空干燥5小時；繼續(xù)升溫，以 0. 15°C/min均勻升溫至30°C，維持30°C干燥6小時，即得到D(-)_磺芐西林鈉水合物粉針， 經(jīng)熱分析得知，該D(-)_磺芐西林鈉水合物還有一個結(jié)晶水，經(jīng)檢測與實施例1的結(jié)果相吻
合O實施例3將D (-)_磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0.01kg 活性炭，攪拌20分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的D (-)-磺芐西林鈉濾 液分裝后放入凍干箱內(nèi)，將溶液以35°C /min速度降溫至_28°C，且保溫0. 8小時，再升溫至_15°C，保溫0. 7小時，然后緩慢降溫至_50°C，保溫冷凍2小時；抽真空至IOPa后，在11 小時內(nèi)將凍結(jié)的D (-)-磺芐西林鈉的溫度升至_15°C，維持_15°C真空干燥8小時；繼續(xù)升 溫，以0. 13°C /min均勻升溫至30°C，維持30°C干燥5小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合 物粉針，經(jīng)熱分析得知，該D (-)-磺芐西林鈉水合物還有一個結(jié)晶水，經(jīng)檢測與實施例1的 結(jié)果相吻合。
實施例4 將D (-)-磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 02kg活 性炭，攪拌10分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的D (-)-磺芐西林鈉濾液分裝 后放入凍干箱內(nèi)，將溶液以30°C /min速度降溫至-27°C，且保溫0. 9小時，再升溫至-11 °C， 保溫0. 6小時，然后緩慢降溫至_49°C，保溫冷凍2. 8小時；抽真空至IOPa后，在10小時內(nèi) 將凍結(jié)的D (-)-磺芐西林鈉的溫度升至-10°C，維持-10°C真空干燥6小時；繼續(xù)升溫，以 0. 12°C /min均勻升溫至2°C，維持27°C干燥7小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合物粉針， 經(jīng)熱分析得知，該D(-)_磺芐西林鈉水合物還有一個結(jié)晶水，經(jīng)檢測與實施例1的結(jié)果相吻
I=I O實施例5將D (-)-磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. Olkg活 性炭，攪拌15分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過濾。得到的D (-)-磺芐西林鈉濾液分裝 后放入凍干箱內(nèi)，將溶液以26°C/min速度降溫至-33°C，且保溫0. 5小時，再升溫至-14°C， 保溫0. 8小時，然后緩慢降溫至_48°C，保溫冷凍2. 5小時；抽真空至IOPa后，在10小時內(nèi) 將凍結(jié)的D (-)-磺芐西林鈉的溫度升至_12°C，維持_12°C真空干燥6小時；繼續(xù)升溫，以 0. rc /min均勻升溫至25°C，維持25°C干燥8小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合物粉針， 經(jīng)熱分析得知，該D(-)_磺芐西林鈉水合物還有一個結(jié)晶水，經(jīng)檢測與實施例1的結(jié)果相吻
I=I O實施例6將52.4g(0. 24mol)的D (-)-磺苯乙酸攪拌溶于IOOmL乙醚中，于_3°C滴加氯化亞 砜89mL，滴加1. 2ml N, N- 二異丙基乙胺，然后在溫度20°C的條件下攪拌反應(yīng)2. 5小時，反 應(yīng)完畢后，減壓蒸餾至干，重復(fù)2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即 得到60. IgD(-)-磺苯乙酰氯，收率83% ；將20. 5g(0. 095ml) 6-APA加入到50mL水、25mL乙醇和12. 5mL 2-甲基四氫呋喃的 混合溶劑中，保持溫度在25°C，再滴加濃度為15%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0，在25°C攪 拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加含有34. Og D(-)_磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加 完畢，維持反應(yīng)液PH6. 0，室溫反應(yīng)40分鐘，得到D (-)-磺芐西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的D(-)_磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調(diào) 節(jié)PH至1.5，然后再加入正丁醇，其中正丁醇與D(-)_磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為 3 1.2，分層，取有機相提取液，得到D(-)_磺芐西林有機溶液；在溫度為2°C的條件下， 在D(-)-磺芐西林有機溶液中滴加質(zhì)量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中D(-)磺芐西 林與碳酸氫鈉的物質(zhì)的量比1 1.8，保溫攪拌20分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水 層分別加入無水乙醇和丙酮將D(-)_磺芐西林鈉析出，之后過濾，濾餅真空干燥，即得到 21. 5gD(-)_磺芐西林鈉，其純度為99. 1%,
比較例1該實驗例是對冷凍干燥工藝中冷凍方式不同導(dǎo)致D(-)_磺芐青霉素鈉粉針性能 影響的實驗例，其他工藝參數(shù)參考實施例1。不同的冷凍方式，其中樣品1為將D(-)-磺芐 青霉素鈉溶液快速冷凍至_45°C后，經(jīng)過干燥得到的粉針；樣品2為將將D (-)-磺芐青霉素 鈉溶液緩慢冷凍至_45°C后，經(jīng)過干燥得到的粉針；樣品3為實施例1所述的冷凍方式得到 的粉針。三種冷凍方式得到的D (-)-磺芐青霉素鈉粉針穩(wěn)定性加速試驗，具體數(shù)據(jù)如下表。表1冷凍干燥過程中冷凍方式對D (-)-磺芐西林鈉粉針的影響 從上表數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的D(-)_磺芐西林鈉粉針的穩(wěn)定性明顯提高。對實施例 2-5其他產(chǎn)品進行上述對比實驗，其結(jié)果與之相吻合。比較例2本實驗例為本發(fā)明實施例1所得D (-)-磺芐西林鈉與市售磺芐西林鈉穩(wěn)定性的比 較例，見表1。樣品來源D (-)-磺芐青霉素鈉——實施例1產(chǎn)品
市售磺芐青霉素鈉粉針——為市售品表ID (-)-磺芐西林鈉粉針長期穩(wěn)定性實驗 從上表分析，本發(fā)明的D(-)_磺芐青霉素鈉粉針的穩(wěn)定性明顯高于市售磺芐西林 鈉粉針，對實施例2-5的產(chǎn)品進行上述實驗得到同樣的結(jié)果。
權(quán)利要求
一種D( ) 磺芐西林鈉粉針，該粉針僅含有D( ) 磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為C16H16N2Na2O7S2·H2O。
2.一種權(quán)利要求1所述的D (-)_磺芐西林鈉粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將D(-)-磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到D (-)-磺芐西林鈉溶液；(2)在步驟(1)的溶液中加入活性炭，室溫攪拌10-20分鐘，過濾脫炭，然后濾液再用 0.22 um除菌微孔濾膜精濾；(3)將步驟(2)得到的D(-)_磺芐西林鈉溶液分裝后進行冷凍干燥，即得到D(-)_磺芐 西林鈉水合物粉針，所述的冷凍干燥包括如下步驟a、冷凍分裝好的D(-)_磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 35°C/min速 度降溫至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0. 5 1小時，然 后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷凍2-3小時；b、升華抽真空至IOPa后，在10-12小時內(nèi)將凍結(jié)的D(-)_磺芐西林鈉的溫度升 至-15—10°C，維持-15—10°C真空干燥5-8小時；c、干燥繼續(xù)升溫，以0.1-0. 15°C /min均勻升溫至25_30°C，維持25_30°C干燥4-6小 時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合物粉針。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時步驟a冷凍過程為 分裝好的D(-)_磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 30°C /min速度降溫 至-30 -32°C，且保溫0. 5小時，再升溫至-13 -11°C，保溫1小時，然后緩慢降溫 至-50 -45°C，保溫冷凍2. 5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時步驟b升華過程為 抽真空至IOPa后，在12小時內(nèi)將凍結(jié)的D(-)_磺芐西林鈉的溫度升至-13--11 ，維 持-13—11 真空干燥6. 5小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時步驟c升華過程為以 0. 13°C /min均勻升溫至25_28°C，維持25_28°C干燥5小時，即得到D (-)-磺芐西林鈉水合 物粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，優(yōu)選活性炭用量為溶 液體積的 0. 1-0. 3% (g/mL)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的D(-)-磺芐西林鈉的方法制備 如下(1)由D(-)_磺苯乙酸制備D(-)_磺苯乙酰氯；(2)將6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中，保持溫度在15-25°C 之間，再滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5. 6-7.0，在15-25°C攪拌至固體完全溶解，保持該 溫度下滴加D (-)-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，滴加完畢，維持反應(yīng)液pH5. 6-7. 0，室溫反 應(yīng)20-40分鐘，得到D(-)_磺芐西林鈉粗品，其中水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的體積比為 6 3-4. 5 1-1. 5 ；(3)步驟(2)得到的D(-)_磺芐西林鈉粗品經(jīng)提純得到最終產(chǎn)物D(-)_磺芐西林鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)的制備過程包括將D (-)-磺苯乙酸攪拌溶于乙醚中，于-5 0°C滴加氯化亞砜，滴加N，N-二異丙基乙胺，然后 在溫度20 30°C的條件下攪拌反應(yīng)1. 5-3小時，反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾至干，重復(fù)2-3次將 蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到D (-)-磺苯乙酰氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中的提純的過程包括在 室溫條件下，在步驟(2)反應(yīng)完畢的D (-)-磺芐西林鈉粗品溶液中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至 1-1. 5，然后再加入正丁醇，分層，取有機相提取液，得到D (-)-磺芐西林有機溶液；在溫度 為0_5°C的條件下，在D (-)-磺芐西林有機溶液中滴加碳酸氫鈉溶液，保溫攪拌20-30分鐘， 靜置分層，分出水層，然后向水層分別加入無水乙醇和丙酮將D (-)-磺芐西林鈉析出，之后 過濾，濾餅真空干燥，即得到D (-)-磺芐西林鈉，其中D (-)磺芐西林與碳酸氫鈉的物質(zhì)的量 比 1 1. 5-2。
全文摘要
本發(fā)明提供一種D(-)-磺芐西林鈉粉針，該粉針通過是通過冷凍干燥過程得到的，其中冷凍過程為分裝好的D(-)-磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25～35℃/min速度降溫至-27～-35℃，且保溫0.5-1小時，再升溫至-15～-10℃，保溫0.5～1小時，然后緩慢降溫至-50～-45℃，保溫冷凍2-3小時，抽真空至10Pa后，在10-12小時內(nèi)將凍結(jié)的D(-)-磺芐西林鈉的溫度升至-15--10℃，維持-15--10℃真空干燥5-8小時，繼續(xù)升溫，以0.1-0.15℃/min均勻升溫至25-30℃，維持25-30℃干燥4-6小時，所得D(-)-磺芐西林鈉含有一個結(jié)晶水，其吸潮能力差，穩(wěn)定性強，利于輸送、儲藏。
文檔編號A61K31/43GK101912370SQ20101025512
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者張艦 申請人:湖南三清藥業(yè)有限公司