專利名稱：一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
毛蘭素(Erianin)為從石斛屬植物中提取分離得到的天然聯(lián)芐類化合物，分子 式C18H2205。藥理研究表明，毛蘭素能明顯抑制胃癌細胞SGC-7901增殖；可以快速抑制胃 癌細胞SGC-7901的端粒酶活性，8小時就可見端粒酶活性抑制，48小時就可以抑制端粒酶 活性的80% ；能顯著抑制HL-60細胞的生長，該抑制作用可能是通過誘導細胞凋亡和改變 HL-60細胞bcl-2和bax基因的表達而實現(xiàn)的。但毛蘭素極微溶于水，因此經(jīng)胃腸道吸收少， 口服生物利用度低，一般將其制成毛蘭素鹽的形式，增加其在水中溶解度，再制成水溶性的 口服制劑或注射粉針劑或水針劑，該方法用量大，臨床使用不方便；中國專利CN1225242C 公開了一種抗腫瘤藥物毛蘭素脂肪乳劑及其制備方法，該方法相對復雜，成本較高，滲透壓 影響較大，不易控制，穩(wěn)定性較差。自乳化給藥系統(tǒng)(self-Emulsifying drug delivery system, SEDDS)是由油相、 非離子表面活性劑潛溶劑形成的固體或均一、穩(wěn)定、透明的液體系統(tǒng)。乳化所需自由能非常 低，此體系在環(huán)境溫度(通常指37°C左右)和溫和攪拌的情況下，或在人體內(nèi)，自身胃的蠕 動就可以提供溫和的攪拌動力，再由于表面活性劑的存在，自發(fā)乳化形成粒子在5微米左 右的乳劑，故稱作“自乳化”。藥物在油/水兩相之間分配，依靠細小乳滴的巨大比表面積大 大提高了水不溶物的溶出，可提高藥物吸收的速度和程度，從而提高了藥物的生物利用度， 同時可以避免水不穩(wěn)定藥物的水解及藥物對胃腸道的不良刺激；它還可克服普通乳劑服用 體積大，不易控制其穩(wěn)定性等缺點。自乳化給藥系統(tǒng)制備簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，將溶液分裝于軟 膠囊中，劑量準確且服用方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)，為提高水不溶性藥物的口服吸收提供一個 有廣闊前景的劑型。SEDDS可通過提高藥物的溶解度，表面張力低，易通過胃、腸壁的水化 層，增加對腸道上皮細胞的穿透性等優(yōu)勢顯著提高藥物生物利用度。SEDDS的形成機制尚無 定論，目前國內(nèi)外研究者主要用熱力學理論和界面膜-液晶理論來解釋自乳化現(xiàn)象。本發(fā)明根據(jù)毛蘭素極微溶于水的性質(zhì)，將其制備成毛蘭素的自乳化的新制劑，體 積小，便于攜帶和服用，并進一步提高藥物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種毛蘭素自乳化制劑及其制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案—種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其制劑的組分按重量配比為毛蘭素0.5-5 份、油35-60份、乳化劑20-60份和助乳化劑5-20份；將毛蘭素原料加入自乳化基質(zhì)中，N2 保護，超聲振蕩，得毛蘭素自乳化制劑，冷卻至室溫，加入藥用輔料，按常規(guī)方法制備成自乳 化的片劑、滴丸、膠囊劑、軟膠囊劑等劑型。所述油為天然植物油，可選大豆油、橄欖油、花生油、蓖麻油中的一種。
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所述乳化劑為HLB值在11-18的非離子表面活性劑，可選芐澤30/35、聚氧乙 烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、維生素E-TPGS、吐溫、聚山梨 酯-85、葵酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、豆磷脂中、泊羅沙姆118/188中的至少一種。所述的助乳化劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Pharmasolve中的至少一種。所述聚氧乙烯蓖麻油可選埃莫爾沸(Emlphor)；所述的聚氧乙烯蓖麻油甘油醚可 選 Cremophore EL0所述制備方法包括以下步驟1)將油相、乳化劑和助乳化劑按照配比混合均勻，加入容器中，超聲，振蕩，制得自 乳化基質(zhì)；2)稱取毛蘭素，加入自乳化基質(zhì)中，攪拌均勻，恒溫水浴加熱至均一、透明的溶液， 常溫冷卻，得到毛蘭素自乳化藥用成分；3)在毛蘭素自乳化藥用成分中加入藥用輔料，按常規(guī)方法制備成自乳化的片劑、 滴丸、膠囊劑等劑型。步驟1)所述超聲提取條件為超聲溫度為30_75°C，超聲時間為10-60分鐘，振蕩 時間為0. 5-2. 5h。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)勢在于(1)通過將自乳化系統(tǒng)用于毛蘭素制劑，提高了毛蘭素的溶出，從而提高其在體內(nèi) 的生物利用度；(2)本發(fā)明的毛蘭素制劑體積小、攜帶方便，自乳化能力強，服用劑量小，藥物穩(wěn)定。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限在下列實施例 中。實施例1 (毛蘭素自乳化片劑的制備)稱取毛蘭素lg、蓖麻油40g、埃莫爾沸30g、丙二醇12g、微粉硅膠25g、羥甲基纖維 素log、羧甲基淀粉鈉20g、滑石粉1. 5g。將聚氧乙烯蓖麻油、埃莫爾沸、丙二醇高速攪拌混合均勻，加熱至50°C，制得自乳 化基質(zhì)；將毛蘭素加入自乳化基質(zhì)中，攪拌使藥物完全溶解，沖入N2防止其氧化，45°C超聲 30min，恒溫水浴振蕩1.5小時，室溫放冷，即得毛蘭素自乳化藥用成分。向毛蘭素自乳化藥用成分中加入微粉硅膠、羥甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉，混合均 勻制成軟材，過100目篩，制粒，50°C干燥，過50目篩整粒；加入滑石粉混合均勻，壓片制成 片劑。實施例2 (毛蘭素自乳化軟膠囊的制備)稱取毛蘭素lg、花生油50g、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯60g、聚乙二醇20g。將花生油、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇高速攪拌混合均勻，加熱至 35°C，制得自乳化基質(zhì)；將毛蘭素加入自乳化基質(zhì)中，攪拌使藥物完全溶解，沖入N2防止其 氧化，35°C超聲40min，恒溫水浴振蕩2小時，室溫放冷，即得毛蘭素自乳化藥用成分。向毛蘭素自乳化藥用成分中加入適量乳糖、明膠，按常規(guī)方法裝入軟膠囊機壓制成軟膠囊，包腸溶衣，即得毛蘭素自乳化軟膠囊。實施例3 (毛蘭素自乳化滴丸劑)稱取毛蘭素lg、橄欖油42g、維生素E-TPGS 50g、甘油18g。將橄欖油、維生素E-TPGS、甘油高速攪拌混合均勻，加熱至30°C，制得自乳化 基質(zhì)；將毛蘭素加入自乳化基質(zhì)中，攪拌使藥物完全溶解，沖入N2防止其氧化，45°C超聲 40min，恒溫水浴振蕩1.5小時，室溫放冷，即得毛蘭素自乳化藥用成分。在毛蘭素自乳化藥用成分中再加入適量熔融狀態(tài)下的PVP，攪拌熔融，置于滴丸機 儲液池，由上往下，滴入二甲基硅油中，冷卻液高度為120cm，溫度為15°C，滴速為40滴/分 鐘，將成形的滴丸浙盡并吸取表面的冷卻液，即制得毛蘭素自乳化滴丸劑。實施例4 (毛蘭素自乳化膠囊劑)稱取Ig毛蘭素、38g橄欖油、56g吐溫_80、17g甘油、45g明膠、40g乳糖。將橄欖油、吐溫-80、甘油高速攪拌混合均勻，加熱至45°C，制得自乳化基質(zhì)；將毛 蘭素加入自乳化基質(zhì)中，攪拌使藥物完全溶解，沖入N2防止其氧化，45°C超聲50min，恒溫水 浴振蕩1小時，室溫放冷，即得毛蘭素自乳化藥用成分。向毛蘭素自乳化藥用成分中加入明膠和乳糖，研磨混合均勻，過80目篩，填充膠 囊，即得毛蘭素自乳化膠囊。實施例5 (毛蘭素自乳化片劑)稱取毛蘭素lg、大豆油45g、Cremophore EL55g、丙二醇16g、淀粉25g、阿拉伯膠 15g、碳酸氫鈉15g、硬脂酸鎂2g。將橄欖油、Cremophore EL、丙二醇高速攪拌混合均勻，加熱至50°C，制得自乳化 基質(zhì)；將毛蘭素加入自乳化基質(zhì)中，攪拌使藥物完全溶解，沖入N2防止其氧化，40°C超聲 50min，恒溫水浴振蕩1.0小時，室溫放冷，即得毛蘭素自乳化藥用成分。向毛蘭素自乳化藥用成分中加入淀粉、阿拉伯膠、碳酸氫鈉，混合均勻制成軟材， 過100目篩，制粒，50°C干燥，過25目篩整粒；加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片制成片劑。
實施例6 (毛蘭素自乳化滴丸劑).稱取毛蘭素lg、花生油57g、泊羅沙姆-188 35g、聚乙二醇20g。將花生油、泊羅沙姆-188、聚乙二醇高速攪拌混合均勻，加熱至30°C，制得自乳 化基質(zhì)；將毛蘭素加入自乳化基質(zhì)中，攪拌使藥物完全溶解，沖入N2防止其氧化，30°C超聲 40min，恒溫水浴振蕩1.5小時，室溫放冷，即得毛蘭素自乳化藥用成分。在毛蘭素自乳化藥用成分中再加入適量熔融狀態(tài)下的泊羅沙姆188，攪拌熔融，置 于滴丸機儲液池，由上往下，滴入液體石蠟中，冷卻液高度為90cm，溫度為6°C，滴速為40滴 /分鐘，將成形的滴丸浙盡并擦除液體石蠟，即制得毛蘭素自乳化滴丸劑。
權(quán)利要求
一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述毛蘭素自乳化制劑的組分按重量比的含量為毛蘭素0.5 5份、油35 60份、乳化劑20 60份和助乳化劑5 20份。
2.如權(quán)利要求1所述的一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述油為天然 植物油，可選大豆油、橄欖油、花生油、蓖麻油中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述乳化劑 為HLB值在11-18的非離子表面活性劑，可選芐澤30/35、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖 麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、維生素E-TPGS、吐溫、聚山梨酯-85、葵酸酯、聚氧乙烯(20) 山梨醇油酸酯、豆磷脂中、泊羅沙姆118/188中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1所述的一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述的助乳化 劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Pharmasolve中的至少一種。
5.如權(quán)利要求4所述的一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述聚氧乙烯 蓖麻油可選埃莫爾沸(Emlphor)；所述的聚氧乙烯蓖麻油甘油醚可選Cremophore EL0
6.如權(quán)利要求1所述的一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述制備方法 包括以下步驟1)將油相、乳化劑和助乳化劑按照配比混合均勻，加入容器中，超聲，振蕩，制得自乳化基質(zhì)；2)稱取毛蘭素，加入自乳化基質(zhì)中，攪拌均勻，恒溫水浴加熱至均一、透明的溶液，常溫 冷卻，得到毛蘭素自乳化藥用成分；3)在毛蘭素自乳化藥用成分中加入藥用輔料，按常規(guī)方法制備成自乳化的片劑、滴丸、 膠囊劑等劑型。
7.如權(quán)利要求4所述的一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其特征在于所述步驟1)中 超聲提取條件為超聲溫度為30-75°C，超聲時間為10-60分鐘，振蕩時間為0. 5-2. 5h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種毛蘭素自乳化制劑的制備方法，其制劑的組分按重量配比為毛蘭素0.5-5份、油35-60份、乳化劑20-60份和助乳化劑5-20份。將毛蘭素原料加入自乳化基質(zhì)中，N2保護，于30-75℃條件下超聲振蕩，得毛蘭素自乳化制劑，冷卻至室溫，加入藥用輔料，按常規(guī)方法制備成自乳化的片劑、滴丸、膠囊劑、軟膠囊劑等劑型。本發(fā)明的制劑生物利用度好、自乳化能力強、服用劑量小，便于使用。
文檔編號A61K9/107GK101972227SQ201010235909
公開日2011年2月16日 申請日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者劉東鋒, 楊成東, 郭琴 申請人:南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司