專利名稱：：一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：乳腺增生病，是乳腺導(dǎo)管和小葉在結(jié)構(gòu)上的退行性和進(jìn)行性變化，中醫(yī)屬“乳癖”、“乳痞”、“乳中結(jié)核”的范疇。是一種常見病，多發(fā)病。在中國，乳腺增生病的發(fā)病年齡多在2044歲之間，發(fā)病率約占育齡婦女的40%，約占乳腺疾病70%-78%。約有23%患者發(fā)生癌變，約有20%-30%乳腺增生病的非典型增生有發(fā)生乳腺癌的危險。用于治療乳腺增生病的西藥極少，如他莫昔芬治療乳腺增生病近期有一定的療效，但復(fù)發(fā)率高，而且由于他莫昔芬對雌激素的競爭不僅局限于乳腺組織，尚可作用于陰道、子宮內(nèi)膜等其他雌激素靶點(diǎn)，故易在用藥一段時間后出現(xiàn)副作用，如月經(jīng)失調(diào)、白帶增多、煩躁、惡心、肝功能損害、眼底改變等，因此他莫昔芬不適合長期服用。目前，本病的發(fā)病機(jī)理西醫(yī)傾向認(rèn)為主要是雌孕激素代謝失調(diào)有關(guān)，雌激素增多或雌孕激素比例失調(diào)及乳腺組織中雌激素受體增多所致。治療多采用內(nèi)分泌治療為主，調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌趨向正?；蜃钄嗉に刈饔冒悬c(diǎn)，如內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬，是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能直接與靶器官爭奪受體而阻斷雌激素。手術(shù)治療主要針對乳腺增生病伴不典型增生或懷疑有惡變傾向者，也是西醫(yī)治療的方法之一。但是，手術(shù)有創(chuàng)傷，影響美觀，術(shù)后容易再發(fā)。目前多用中藥或中成藥口服治療此病，有一定的療效，但由于口服中藥受患者胃腸功能的影響，療程較長，中藥口感欠佳，患者難以長期堅持服用，尤其對于嚴(yán)重的乳腺增生病患者，單用口服中藥或中成藥治療，療效欠佳。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種用于替代口服中藥或中成藥治療的乳腺增生疾病的敷貼，以提高治療乳腺增生疾病的療效。本發(fā)明所要解決的又一技術(shù)問題在于，提供上述治療乳腺增生疾病的敷貼的制備方法。本發(fā)明所要解決的又一技術(shù)問題在于，提供上述治療乳腺增生疾病的敷貼的應(yīng)用。為了解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)、基質(zhì)制備A、取甘油130-180份、十二烷基硫酸鈉2_5份、三乙醇胺4_8份及適量水?dāng)嚢杈鶆蜃鳛樗?；B、另取單硬脂酸甘油酯15-30份、硬脂酸80-120份、白凡士林30_80份、液狀石蠟150-250份及羥苯乙酯1-3份作為油相；C、兩相分別置適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持60-80°C，將油相緩緩加入水相中，按同一方向一邊加入一邊攪拌，至凝固即得；(2)、中藥濃縮提取物制備A、取仙靈脾、牡蠣、郁金、鹿角、肉蓯蓉、海藻、三菱、木香、巴戟天、香附、莪術(shù)、延胡索、地黃、山慈菇、水蛭、夏枯草、丹參、仙茅18味藥各10-30份加8-10倍量水，水提1小時，提取液過濾，B、藥渣加6-8倍量水繼續(xù)提取半小時，煎液濾過，合并二次提取液，C、減壓濃縮成浸膏，70-80°C干燥，粉碎過篩，加適量糊精，混勻干燥、制成顆粒；(3)中藥膏劑合成在所述的步驟(2)中所得的中藥濃縮提取物中加入步驟(1)制得的基質(zhì)6份、lml-3ml氮酮及適量水，攪拌均勻，制成中藥膏劑；(4)完整敷貼合成將上述中藥膏劑攤成厚3mm左右、一定面積大小橢圓型中藥敷貼，置于一次性、透氣、不宜致皮膚過敏的可粘性材料的襯底上；經(jīng)過(或不經(jīng)過)遠(yuǎn)紅外線照射，敷貼中央置入(或不置入)磁貼一枚。所述的完整敷貼滅菌后，裝入專用醫(yī)用塑料袋內(nèi)并封口備用。所述的步驟(1)、基質(zhì)制備優(yōu)選地，其中，A、取甘油150份、十二烷基硫酸鈉3份、三乙醇胺6份及適量水?dāng)嚢杈鶆蜃鳛樗?；B、另取單硬脂酸甘油酯20份、硬脂酸100份、白凡士林50份、液狀石蠟190份及羥苯乙酯1份作為油相；C、兩相分別置適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持70°C，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌，至凝固即得；一種如上述方法制備而成的治療乳腺增生的敷貼。一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的用法將敷貼貼敷于乳房阿是穴、神闕穴?！N用于治療乳腺增生疾病的敷貼的用法將敷貼貼敷于神闕穴與雙側(cè)乳房穴位或病灶處，每日或每隔一天，晚上睡前(或白日)敷貼一次，每次保持6-8小時左右，連續(xù)使用3個月。通過臨床表現(xiàn)、彩超、χ線鉬靶或其他檢查驗(yàn)證療效。所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼在制備治療乳腺增生疾病藥物中的應(yīng)用。所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼在和治療乳腺增生疾病藥物的聯(lián)合用藥的應(yīng)用。所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼在制備治療乳腺增生疾病藥物中和相關(guān)中成藥的聯(lián)合用藥的應(yīng)用。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于中藥敷貼療法單獨(dú)應(yīng)用，治療乳腺增生病有效，能替代口服中藥方法治療乳腺增生病患者。在口服“乳癖消”等中成藥的基礎(chǔ)上采用中藥穴位敷貼療法，能夠提高治療乳腺增生病的療效，尤其針對乳腺增生腫塊顯著者療效明顯。穴位貼敷治療患者使用方便，治療可以單獨(dú)應(yīng)用。臨床驗(yàn)證，敷貼治療乳腺增生病療效顯著，疾病復(fù)發(fā)率較低，不良反應(yīng)少，患者使用方便；尤其針對病情較重、手術(shù)后復(fù)發(fā)、或由于種種原因不適應(yīng)或不愿意用口服藥物治療此病的患者，療效顯著。具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。2007年3月-2009年9月，發(fā)明人分別采取中藥穴位貼敷乳房阿是穴、神闕穴結(jié)合口服“乳癖消”中成藥(簡稱綜合組)、中藥敷貼乳房阿是穴、神闕穴的中醫(yī)外治法(簡稱外治組)、口服‘“乳癖消”中成藥的口服法(簡稱口服組)共治療180位乳腺增生病患者，三組治療均為3個月，并進(jìn)行隨訪，觀察比較三種治療方法的臨床療效。現(xiàn)報告如下1、臨床資料患者均為門診就診的乳腺增生病女性患者，年齡18-50歲，有比較規(guī)則的月經(jīng)周期，征得患者知情同意。采用區(qū)組分層隨機(jī)化方法，借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)列出流水號為001-198，從198例受試者產(chǎn)生對應(yīng)的治療分組(綜合組、外治組和口服組)的隨機(jī)安排，共設(shè)三組，各組比例為111，每組為66例(控制失訪率約為10%)，三個研究組共198例。綜合組年齡最小18歲，最大50歲，平均年齡37.2士0.21歲，病程最短6個月，最長24年，平均病程33.7士0.34月。外治組年齡最小18歲，最大50歲，平均年齡36.8士0.17歲，病程最短5個月，最長23年，平均病程33.6士0.33月?？诜M年齡最小18歲，最大50歲，平均年齡36.9士0.19歲，病程最短5個月，最長22年，平均病程33.5士0.32月。三組患者的年齡、病程經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(ρ>0.05)。中醫(yī)診斷與證型參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn).中醫(yī)臨床診療術(shù)語。證候》、《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及國家統(tǒng)編教材《中醫(yī)外科學(xué)》(新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校教材)、2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會《乳腺增生病診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》。綜合組證型肝瘀痰凝22例、沖任失調(diào)44例；外治組肝瘀痰凝24例、沖任失調(diào)42例·口服組肝瘀痰凝23例、沖任失調(diào)43例·1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會第八次會議通過的《乳腺增生病診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》(1)癥狀與體征①乳房有不同程度的脹痛、刺痛或隱痛，可放射至腋下、肩背部，可與月經(jīng)、情緒變化有相關(guān)性，連續(xù)3個月或間斷疼痛36個月不緩解；②一側(cè)或兩側(cè)乳房發(fā)生單個或多個大小不等、形態(tài)多樣的腫塊，腫塊可分散于整個乳房，與周圍組織界限不清，與皮膚或深部組織不粘連，推之可動，可有觸痛，可隨情緒及月經(jīng)周期的變化而消長，部分病人乳頭可有溢液或瘙癢。(2)有以下任一項(xiàng)“輔助檢查”證實(shí)為乳腺增生病鉬靶X線攝片、B超、乳腺纖維導(dǎo)管鏡、穿刺細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查。1.3納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18-50歲(含18、50歲)女性，有比較規(guī)則的月經(jīng)周期；心、肝、腎和造血等功能基本正常者；自愿參加臨床研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)不符合上述乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)；妊娠、哺乳期婦女；乳房良惡性腫瘤；半年內(nèi)曾使用激素類藥物；近一月使用治療乳腺增生病的中西藥物；過敏體質(zhì)患者或?qū)χ委熕幬镞^敏者；合并有嚴(yán)重的心、肝、腦、腎、造血系統(tǒng)疾病、精神障礙者；近一個月正在參加其它藥物臨床研究者。1.5終止臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或全身過敏反應(yīng)；臨床研究方案設(shè)計或?qū)嵤┲邪l(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)；資料缺失或不全；受試者依從性差或中途退出。2治療方法“乳癖消”中成藥組成鹿角、蒲公英、昆布、天花粉、雞血藤、三七、赤芍、海藻、漏蘆、木香、玄參、牡丹皮、夏枯草、連翹、紅花。薄膜衣片，0.67g/片(中國藥準(zhǔn)字Z21021822，遼寧好護(hù)士藥業(yè)(集團(tuán))有限公司出品)。穴位敷貼的穴位選擇乳房阿是穴(病灶及疼痛最明顯處)、神闕穴。穴位敷貼中藥制備(1)、基質(zhì)制備取甘油150份、十二烷基硫酸鈉3份、三乙醇胺6份及適量水?dāng)嚢杈鶆蜃鳛樗?；另取單硬脂酸甘油?0份、硬脂酸100份、白凡士林50份、液狀石蠟190份及羥苯乙酯1份作為油相；將上述的兩相分別置適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持70°C，將油相緩緩加入水相中，按同一方向一邊加入一邊攪拌，至凝固即得；(2)、中藥濃縮提取物制備取仙靈脾、牡蠣、郁金、鹿角、肉蓯蓉、海藻、三菱、木香、巴戟天、香附、莪術(shù)、延胡索、地黃、山慈菇、水蛭、夏枯草、丹參、仙茅各10份加8倍量水，水提1小時，提取液過濾；B、藥渣加6倍量水繼續(xù)提取半小時，煎液濾過，合并二次提取液；減壓濃縮成浸膏，70-80°C干燥，粉碎過篩，加適量糊精，混勻干燥、制成顆粒；(3)合成在所述的步驟(2)中所得的中藥濃縮提取物中加入步驟(1)制得的基質(zhì)6份、Iml氮酮及適量水，攪拌均勻，制成中藥膏劑。將上述中藥膏劑置于一次性、透氣、不宜致皮膚過敏的可粘性材料的襯底上，在此中央置入(或不置入)磁貼一枚，制成完整敷貼，經(jīng)滅菌后裝入專用醫(yī)用塑料袋內(nèi)并封口備用。2.1綜合組(不分證型)口服“乳癖消”中成藥+穴位敷貼治療。①“乳癖消”片，一次3片，一日三次，連續(xù)服用3個月。②穴位中藥敷貼(同時)，貼敷于神闕穴與雙側(cè)乳房阿是穴各1處，每隔一天，晚上睡前敷貼一次，每次保持6小時，連續(xù)3個月。2.2外治組穴位中藥敷貼(單用)，貼敷于神闕穴與雙側(cè)乳房阿是穴各1處，每隔一天，晚上睡前敷貼一次，每次保持6小時，連續(xù)3個月。2.3口服組口服“乳癖消”片，一次3片，一日三次，連續(xù)服用3個月。3臨床療效(主要癥狀乳房疼痛、乳房腫塊)標(biāo)準(zhǔn)與評價參照《中藥新藥治療乳腺增生病的臨床指導(dǎo)原則》及中華全國中醫(yī)學(xué)會外科學(xué)會乳腺病專題組制定的療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1996年)[2]。臨床治愈乳痛及乳腺腫塊消失，停藥后3個月不復(fù)發(fā)；顯效乳痛消失或減輕，重型變?yōu)檩p型，乳腺腫塊縮小大于>2/3；有效乳痛消失或減輕，中型變?yōu)檩p型，重型變?yōu)橹行停橄倌[塊縮小>1/3，<2/3；無效乳痛未減輕或反而加重，乳腺腫塊未縮小或反而增大。(乳房疼痛為疼痛和觸痛的積分和，乳房腫塊為質(zhì)地、分布規(guī)范及大小的積分和；乳房腫塊組織結(jié)構(gòu)變化情況參見“乳房增生腫塊臨床超聲療效標(biāo)準(zhǔn)”)3.1臨床療效觀察指標(biāo)3.1.1癥狀體征計量及分級量化標(biāo)準(zhǔn)(均在月經(jīng)來潮前一周內(nèi)評價，疼痛評價參照標(biāo)準(zhǔn)Cardiff乳腺疼痛圖表。)癥狀體征積分①疼痛0級(0分)無乳房疼痛；1級(2分)輕度疼痛，不注意時無感覺，不影響工作、生活；2級(4分)經(jīng)常感到有疼痛，呈陣發(fā)性，尚可忍受，對工作、生活略有影響；3級(6分)乳房疼痛明顯，持續(xù)性，較難忍受，對工作、生活有較大影響；②觸痛:0級(0分)無觸痛；1級(3分)輕微觸痛、重按之有痛感；2級(6分)中等程度觸痛、稍重按之有痛感；3級(9分)觸痛明顯、輕按之即有痛感，檢查時有不自覺的避讓動作。③腫塊質(zhì)地0級(0分)無腫塊；1級(2分)質(zhì)軟如正常腺體；2級(4分)質(zhì)韌(如鼻尖)；3級(6分)質(zhì)硬韌(如額)。3.1.2高頻彩色多普勒乳腺B超檢查①腫塊分布范圍(雙側(cè)合計)0級(0分)無腫塊；1級(2分)腫塊分布范圍局限于12個乳房象限；2級(4分)腫塊分布范圍為34個乳房象限，3級(6分)腫塊分布范圍為5個及5個以上乳房象限。②腫塊大小(取最大徑腫塊)0級(0分)無腫塊，1級(2分)腫塊最大直徑<2.Ocm,2級(4分)腫塊最大直徑2.Ocm4.Ocm,3級(6分)腫塊最大直徑>4.Ocm0乳房增生腫塊臨床超聲療效標(biāo)準(zhǔn)[5]治愈乳房內(nèi)病變區(qū)扁平增厚的低回聲明顯減小到消失。擴(kuò)張的導(dǎo)管消失，呈圓形或橢圓形散在囊狀小泡。腺體回聲為中等強(qiáng)度。顯效二維聲像圖見結(jié)構(gòu)紊亂及局部增厚的腺組織有明顯的改善，接近正常的腺組織。小于1.5cm的明顯減小結(jié)節(jié)或消失。有效聲像圖見結(jié)構(gòu)紊亂及增厚的腺組織有所改善，液性暗區(qū)的數(shù)目減少，但大于2cm以上的腫塊只縮小1/2。無效腺體內(nèi)異?；芈暉o明顯改善。3.1.3中醫(yī)證候療效評價療效指數(shù)(η)=(治療前總積分_治療后總積分)/治療前總積分X100%臨床痊愈癥狀與體征積分值降低>90%。顯效癥狀與體征積分值降低彡70%，<90%。有效癥狀與體征積分值降低>30%，<70%。無效癥狀與體征積分值降低<30%。3.1.4鉬靶X線攝片檢查采用FFDM，按照美國放射學(xué)會(ACR)BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)，檢查判斷三組治療前后患者BI-RADS分級變化。BI-RADS分5級1級，陰性；2級，良性；3級，可疑良性；4級，可疑惡性；5級，高度惡性[6]。1-3級者視為診斷良性，4-5級視為診斷惡性[7]。乳腺增生病屬于2-3級范圍。3.1.5性腺激素(促卵泡性腺素FSH、促黃體生成素LH、雌二醇Ε2、泌乳素PRL、孕酮P、睪酮Τ)治療前后檢測。檢測均在患者黃體期進(jìn)行。正常參考值(黃體期)FSH(mIU/ml)1.38-5.47.LH(mIU/ml)0.9-9.33.E2(pg/ml)21-312.PRL(ng/ml)1.2-29.9.P(ng/ml)1.2-15.9、T(ng/ml)0.06-0.82.3.2安全性指標(biāo)(1)局部皮膚的不良反應(yīng)含乳房、臍部皮膚紅斑水腫、干燥脫屑、灼熱瘙癢等。(2)全身不良反應(yīng)全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克；藥物過敏樣全身反應(yīng)如高熱、寒戰(zhàn)、抽搐、昏迷、心律失常、消化道出血、泌尿道出血等；血常規(guī)與凝血功能、肝腎功能異常(治療前后各查一次)；嚴(yán)重的皮膚及其附件損害如剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈癥等。3.3隨訪治療完成后3個月復(fù)查，觀察患者主要癥狀體征指標(biāo)乳房疼痛、增生腫塊；高頻彩色多普勒檢查乳腺增生腫塊情況，6個月鉬靶X線攝片檢查。3.4統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理分析，組間變量資料用卡方檢驗(yàn)，計量資料采用U檢驗(yàn)，方差不齊時采用秩和檢驗(yàn)。3.5治療結(jié)果3.5.1治療前后綜合組、外治組、口服組癥狀體征積分比較及彩超下增生腫塊改變情況(見表1、2)表1治療前后三組癥狀積分比較(χ土SD)組別N時間疼痛觸痛腫塊質(zhì)地腫塊大小腫塊分布治療前5.03±1.307.65±1.945.03±1.194.77±1.384.67±1.50綜合組60治療后0.47±1.13α0.56±1.520.50±1.400.37±1.OIa0.40±1.09a治療前5.01±1.317.50±2.055.07土1.254.69±1.534.81±1.46外治組60治療后0.79±1.23a1.0±1.980.67±1.210.72±1.43*0.87±1.46A治療前4.97±1.357.52±2.065.08±1.264.67±1.524.80±1.45口服組60治療后0.81±1.24a1.02±1.980.68±1.210.73±1.44Α0.88±1.45A注增生腫塊大小、腫塊分布均為彩超下檢測結(jié)果。上述結(jié)果顯示三組在乳房疼痛緩解、腫塊縮小及分布減少等方面均有效果，治療前與治療后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(▲均為P<0.05)。綜合組在乳房疼痛緩解、腫塊縮小及分布減少方面的效果優(yōu)于外治組及口服組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(▲<().05)。外治組的上述效果與口服組接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3.5.2治療前后BI-RADS分級變化三組治療前后BI-RADS分級情況如下綜合組60例，治療前分級情況I級0例、II級25例、III級35例。治療后分級情況I級47例、II級12例、III級1例。其中，II級轉(zhuǎn)I級24例、II級保持不變1例；III級轉(zhuǎn)I級23例、III級轉(zhuǎn)II級10例、III級保持不變1例。外治組60例，治療前分級情況I級0例、II級26例、III級34例。治療后分級情況I級32例、II級26例、III級2例。其中II級轉(zhuǎn)I級26例、II級保持不變0例；III級轉(zhuǎn)I級6例、III級轉(zhuǎn)II級26例、III級保持不變2例。口服組60例，治療前分級情況I級0例、II級27例、III級33例。治療后分級情況I級31例、II級27例、III級2例。其中，II級轉(zhuǎn)I級26例、II級保持不變0例；III級轉(zhuǎn)I級5例、III級轉(zhuǎn)II級26例、III級保持不變2例。上述治療后結(jié)果顯示三組均有不同數(shù)量患者BI-RADS從III級轉(zhuǎn)I級、III級轉(zhuǎn)II級，其中，綜合組患者BI-RADSIII級轉(zhuǎn)I級例數(shù)明顯多于外治組、口服組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)。提示綜合治療方法尤其針對重度乳腺增生病患者效果顯著。外治組與口服組患者BI-RADSIII級轉(zhuǎn)I級、III級轉(zhuǎn)II級例數(shù)均接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3.5.3三組性腺激素治療前后變化(見表2)表2三組治療前后性腺激素變化(χ土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>提示三組黃體期治療前與正常值比較，E2、PRL均有不同程度增高，Ρ、Τ均有不同程度降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為ρ<0.05)。治療后三組E2、PRL均有不同程度下降，P、T均有不同程度降低回升。其中，綜合組E2、PRL下降程度及P、T回升程度較外治組、口服組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為ρ<0.05)。外治組、口服組治療后E2、PRL下降程度及P、T回升程度類似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3.5.4臨床療效比較(表3)表3三組臨床療效比較(n，%)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果提示綜合組痊愈率優(yōu)于外治組、口服組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；夕卜治組與口服組痊愈率、顯效率、有效率均接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(ρ>0.05)。三組總有效率一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3.5.5不良反應(yīng)兩組患者均未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，如過敏性休克；藥物過敏樣全身反應(yīng)如高熱、寒戰(zhàn)、抽搐、昏迷、心律失常、消化道出血、泌尿道出血等；血常規(guī)與凝血功能、肝腎功能異常；嚴(yán)重的皮膚及其附件損害如剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈癥等。治療組60例患者中有6例(10%)、外治組5例(8.33%)出現(xiàn)穴位敷貼部位因貼固定膠布處局部皮膚紅斑、瘙癢，經(jīng)局部涂擦皮質(zhì)激素類軟膏再行中藥敷貼，繼續(xù)完成療程。4討論4.1中藥穴位敷貼的治療作用與意義乳腺增生病發(fā)生通常被認(rèn)為與患者內(nèi)分泌紊亂、雌激素增多或雌孕激素比例失調(diào)及乳腺局部組織對雌激素過于敏感有關(guān)。治療多采用內(nèi)分泌治療為主，調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌趨向正?；蜃钄嗉に刈饔冒悬c(diǎn)，如內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬，是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能直接與靶器官爭奪受體而阻斷雌激素。1998年10月FDA正式批準(zhǔn)他莫昔芬可用于高危婦女乳腺癌的預(yù)防，使之成為第一種也是至今為止唯一獲準(zhǔn)可用于預(yù)防乳腺癌的藥物。他莫昔芬治療乳腺增生病近期效果較好，但復(fù)發(fā)率高，而且由于他莫昔芬對雌激素的競爭不僅局限于乳腺組織，尚可作用于陰道、子宮內(nèi)膜等其他雌激素靶點(diǎn)，故其易在用藥一段時間后出現(xiàn)副作用，如月經(jīng)失調(diào)、白帶增多、煩躁、惡心、肝功能損害、眼底改變等，因此他莫昔芬不適合長期服用。Fentiman也證明增加他莫昔芬劑量或療程并不能提高有效率和降低復(fù)發(fā)率，因此臨床使用他莫昔芬治療乳腺增生病要慎重對待。中醫(yī)治療乳腺增生病歷史悠久，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)依據(jù)整體觀念采取辨證論治方法治療乳腺增生病具有療效突出，毒副作用較小等優(yōu)點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，導(dǎo)致乳腺增生病病因病機(jī)主要由于患者肝氣郁結(jié)、痰瘀凝滯、沖任不調(diào)所致，陸德銘[10]認(rèn)為沖任失調(diào)為發(fā)病之本，肝氣郁結(jié)、痰瘀凝滯為發(fā)病之標(biāo)。采用陸德銘教授治療乳腺增生病中藥“小葉增生方”的臨床療效得到普遍證實(shí)。在陸德銘教授治療乳腺增生病的學(xué)術(shù)理論指導(dǎo)下，以經(jīng)典方“乳腺小葉增生方”為基礎(chǔ)，以調(diào)攝沖任，疏肝活血，破血消徵為治法，篩選出易循經(jīng)絡(luò)走竄、辛味、易透皮吸收的中藥，如炙香附、延胡索、水蛭、鹿角等數(shù)味藥，加入透皮吸收劑、制成中藥敷貼劑型聯(lián)合“乳癖消”中成藥口服或單用中藥敷貼治療乳腺增生病，本研究證明均有療效。中醫(yī)外治法即是運(yùn)用非口服藥物的方法，通過刺激經(jīng)絡(luò)、穴位、皮膚、粘膜、肌肉、筋骨等以達(dá)到防病治病為目的的一種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法，具有操作簡單，安全有效，病人依從性好，作用局部，療效顯著等特點(diǎn)。中藥敷貼療法，是一種無創(chuàng)傷性中醫(yī)外治方法，它避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)以及胃腸道消化液對藥物的滅活，可以減少藥物對胃腸的刺激作用，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)，而且是一種方便使用的治療方法。從中醫(yī)經(jīng)絡(luò)穴位的角度分析，神闕穴為任脈24穴之一，位于人體中心，與督脈相連，也是沖脈行經(jīng)之處。沖脈為經(jīng)脈之海。任、督、沖“一源三歧”相通。神闕穴又與臟腑相通?！鹅`樞》“夫十二經(jīng)脈者，內(nèi)屬臟腑，外絡(luò)肢節(jié)。”藥物之氣味，通過神闕穴以任脈、督脈、沖脈為主干，以絡(luò)脈為網(wǎng)絡(luò)，溝通人體百脈，傳導(dǎo)于人體表里內(nèi)外、上下各個部分。同時，乳房的阿是穴，既是穴位，又為病灶部位。本研究中中藥敷貼療法作用可能為一是根據(jù)人體經(jīng)脈走行以及乳房和經(jīng)絡(luò)的關(guān)系，選擇神闕穴及乳房阿是穴作為中藥貼敷給藥的途徑，利用中藥敷貼刺激與乳房密切相關(guān)的經(jīng)絡(luò)與穴位達(dá)到治療作用。二是中藥貼敷直接作用于乳房病變部位，提高有效中藥在乳房局部的藥物濃度與活性，增加中藥持續(xù)作用病灶的時間，提高治療效果。另外，神闕穴是胚胎發(fā)育中腹壁的最終閉合處，皮下組織少，屏障功能差，血液循環(huán)好，藥物也有部分經(jīng)臍皮膚直接入血吸收。由于制作中藥敷貼中加入了氮酮，可能有利于中藥的透皮吸收，增加了作用于乳房病灶的有效中藥藥物濃度與持續(xù)時間，有利于治療疾病?，F(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，藥物透皮吸收過程包括釋放、穿透及吸收進(jìn)入血液循環(huán)三個階段。釋放系指藥物從基質(zhì)中脫離出來并擴(kuò)散到皮膚或粘膜表面上；穿透系指藥物通過表皮進(jìn)入真皮、皮下組織，主要對局部組織起作用；吸收系指藥物通過皮膚微循環(huán)或粘膜接觸后通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。其中分子量小的藥物，能向角質(zhì)層中擴(kuò)散，擴(kuò)散速度越往里越大；分子量較大的藥物則以毛孔和汗腺途徑為主。當(dāng)達(dá)到平衡后，強(qiáng)極性藥物主要是以與組織蛋白水合的水等為媒介進(jìn)行擴(kuò)散；極性低的藥物則通過脂溶性介質(zhì)擴(kuò)散[14]。近年來中國許多學(xué)者的研究工作提示，中藥的作用是通過神經(jīng)、激素、免疫三者整合協(xié)同而體現(xiàn)的。細(xì)胞分子生物學(xué)的研究表明，激素一受體一環(huán)化酶一{AMP-蛋白激酶，這個過程好比一個生物學(xué)的放大系統(tǒng)，極微量的激素可產(chǎn)生明顯的生理效應(yīng)。貼敷于穴位的中藥，其中所含的生物活性物質(zhì)可能具有影響受體的作用。盡管它們含量極微，卻極有可能通過以上途徑產(chǎn)生生理放大效應(yīng)。本研究通過對比各組乳房疼痛、乳房增生腫塊、BI-RADY分級變化及臨床療效提示在口服“乳癖消”中成藥的基礎(chǔ)上采用中藥穴位敷貼療法，能夠提高治療乳腺增生病的療效，尤其針對乳腺增生腫塊顯著者療效明顯。中藥敷貼療法單獨(dú)應(yīng)用，治療乳腺增生病有效，有可能替代口服中藥方法治療乳腺增生病患者。三種治療方法均無明顯不良反應(yīng)。4.2中藥穴位敷貼對機(jī)體性腺激素(促卵泡性腺素FSH、促黃體生成素LH、雌二醇E2、泌乳素PRL、孕酮P、睪酮T)的影響。本研究結(jié)果提示，三組乳腺增生病患者黃體期治療前E2、PRL均有不同程度增高，Ρ、τ均有不同程度降低，治療后E2、PRL均有不同程度下降，P、T均有不同程度回升。其中，治療后綜合組E2、PRL下降程度及P、T回升程度較外治組、口服組明顯。中藥治療可能調(diào)整乳腺增生病患者紊亂的下丘腦一垂體_卵巢軸相關(guān)環(huán)節(jié)，幫助恢復(fù)乳腺組織正常的增生復(fù)舊過程。本研究中上述性腺激素變化類似于其他研究者.導(dǎo)致上述性腺激素變化的機(jī)理尚需要進(jìn)一步研究。4.3本研究一是提供了一種的中藥穴位敷貼結(jié)合口服中成藥的綜合治療乳腺增生疾病的方法，臨床驗(yàn)證，療效顯著；此法有利于縮短用藥時間與療程，尤其針對病情較重的患者，較單純口服中成藥或單用敷貼療法的療效顯著。二是單用中藥穴位貼敷治療乳腺增生患者，亦可取得較滿意的療效，有望替代由于種種原因不適合或不愿意口服中藥治療的患者。穴位貼敷治療患者使用方便，不良反應(yīng)少。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。權(quán)利要求一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)、基質(zhì)制備A、取甘油130-180份、十二烷基硫酸鈉2-5份、三乙醇胺4-8份及適量水?dāng)嚢杈鶆蜃鳛樗?；B、另取單硬脂酸甘油酯15-30份、硬脂酸80-120份、白凡士林30-80份、液狀石蠟150-250份及羥苯乙酯1-3份作為油相；C、兩相分別置適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持60-80℃，將油相緩緩加入水相中，按同一方向一邊加入一邊攪拌，至凝固即得；(2)、中藥濃縮提取物制備A、取仙靈脾、牡蠣、郁金、鹿角、肉蓯蓉、海藻、三菱、木香、巴戟天、香附、莪術(shù)、延胡索、地黃、山慈菇、水蛭、夏枯草、丹參、仙茅18味藥各10-30份加8-10倍量水，水提1小時，提取液過濾，B、藥渣加6-8倍量水繼續(xù)提取半小時，煎液濾過，合并二次提取液，C、減壓濃縮成浸膏，70-80℃干燥，粉碎過篩，加適量糊精，混勻干燥、制成顆粒；(3)中藥膏劑合成在所述的步驟(2)中所得的中藥濃縮提取物中加入步驟(1)制得的基質(zhì)6份、1ml-3ml氮酮及適量水，攪拌均勻，制成中藥膏劑；(4)完整敷貼合成將上述中藥膏劑攤成厚3mm左右、一定面積大小橢圓型中藥敷貼，置于一次性、透氣、不宜致皮膚過敏的可粘性材料的襯底上。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的制備方法，其特征在于，將完整合成后的敷貼經(jīng)過遠(yuǎn)紅外線照射，敷貼中央置入磁貼一枚。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的制備方法，其特征在于，所述的完整敷貼滅菌后，裝入專用醫(yī)用塑料袋內(nèi)并封口備用。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)、基質(zhì)制備優(yōu)選地，其中，A、取甘油150份、十二烷基硫酸鈉3份、三乙醇胺6份及適量水?dāng)嚢杈鶆蜃鳛樗?；B、另取單硬脂酸甘油酯20份、硬脂酸100份、白凡士林50份、液狀石蠟190份及羥苯乙酯1份作為油相；C、兩相分別置適當(dāng)容器中，加熱至熔化或溶解，并保持70°C，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌，至凝固即得；5.一種如上述制備方法得到的治療乳腺增生的敷貼。6.一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的用法將敷貼貼敷于乳房阿是穴、神闕穴。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼的用法，其特征在于，將敷貼貼敷于神闕穴與雙側(cè)乳房穴位或病灶處，每日或每隔一天，晚上睡前或白日敷貼一次，每次保持6-8小時左右，連續(xù)使用3個月。8.一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼在制備治療乳腺增生疾病藥物中的應(yīng)用。9.一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼在和治療乳腺增生疾病藥物的聯(lián)合用藥的應(yīng)用。10.一種用于治療乳腺增生疾病的敷貼在制備治療乳腺增生疾病藥物中和相關(guān)中成藥的聯(lián)合用藥的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療乳腺增生疾病的敷貼制備方法及其應(yīng)用。一種治療乳腺增生的敷貼制備方法，包括基質(zhì)的制備由甘油等組成的水相，單硬脂酸甘油酯等組成的油相；所述的水相和油相混合得到上述的基質(zhì)；由包括18味中藥的濃縮提取物的制備；最后將上述中藥膏劑置于一次性、透氣、不宜致皮膚過敏的可粘性材料的襯底上。本發(fā)明的敷貼，貼敷于患者雙側(cè)乳房穴位、神闕穴或病灶處，適用于乳腺增生??；早期乳腺纖維腺瘤、纖維化形成、不典型增生；乳腺纖維腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或并發(fā)乳腺增生病者。本發(fā)明的中藥敷貼可單獨(dú)應(yīng)用，或與相關(guān)中成藥或中藥聯(lián)合應(yīng)用，患者使用方便，不良反應(yīng)少。文檔編號A61K47/44GK101804178SQ20101014796公開日2010年8月18日申請日期2010年4月15日優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日發(fā)明者王小平申請人:王小平