專利名稱：一種含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液及其在制備超聲引導(dǎo)下治療腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于將腫瘤化學(xué)消融劑與間質(zhì)化療藥物相結(jié)合的用于局部治療 惡性腫瘤的注射液，屬于腫瘤局部介入治療藥物開發(fā)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮無水乙醇注射療法(PEI)是目前肝癌局部治療的公認(rèn)方法之一，無水乙醇滲 透腫瘤組織可立即引起腫瘤細(xì)胞及其血管內(nèi)皮迅速脫水、壞死和血小板聚集而造成腫瘤內(nèi) 部的微血管栓塞、蛋白凝固，繼而引起癌組織缺血、凝固性壞死及纖維組織形成。由于無水 乙醇凝固組織的效力為1 1，對于較大腫瘤很難注射相等體積的乙醇，腫瘤內(nèi)藥物分布不 均勻，以往將PEI的適應(yīng)證定為腫瘤直徑< 3cm，腫瘤數(shù)目< 3個。國內(nèi)11個省市16家醫(yī) 院的5000多例臨床應(yīng)用病例中，5年生存率高達(dá)50%以上。近年來隨著操作技術(shù)的成熟，肝 功能不良、不能手術(shù)治療、不能進行動脈栓塞治療或肝癌伴門靜脈癌栓的病例可以考慮PEI 治療，對晚期患者改善生存質(zhì)量、延長生存時間、緩解病情有重要作用。無水乙醇的滲透彌散能力低，肝癌組織增殖與機體相互作用下、反復(fù)注射治療或 經(jīng)皮肝動脈化療栓塞等治療形成的纖維間隔，更阻礙后續(xù)注射酒精在腫瘤內(nèi)的彌散，不僅 影響了治療效果，也容易導(dǎo)致癌細(xì)胞殘留和腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。肝組織及肝癌富血供的特點 也使無水乙醇部分經(jīng)血液循環(huán)而流失，影響了保留于腫瘤組織內(nèi)的乙醇總量。有相當(dāng)部分 肝癌患者合并有門靜脈癌栓(PVTT)，當(dāng)癌栓發(fā)展到門靜脈主干或一級分支時，目前尚無有 效的治療方法，大部分患者于數(shù)月內(nèi)死亡。而且PVTT也是引起門靜脈高壓、肝功能惡化、肝 癌肝內(nèi)外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，影響療效和預(yù)后的重要因素。進行門靜脈癌栓無水乙醇消融時，往往可 見注射的乙醇經(jīng)血管穿刺點大量溢出進入血液循環(huán)。這不但刺激門靜脈管壁與神經(jīng)，引起 患者疼痛甚至劇痛，還引發(fā)機體其他不良反應(yīng)，如醉酒反應(yīng)、惡心、嘔吐，降低了患者治療的 耐受性和依從性。因此，尋找一種減少無水乙醇用量又不降低療效的治療方法具有重要意 義。多烯紫杉醇是一種新型紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要通過抑制細(xì)胞微管解聚，使紡 錘體失去正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外，多烯紫杉醇還可以抑制細(xì)胞DNA、RNA或蛋白質(zhì)的 合成，對晚期乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤等有效。由于多烯紫 杉醇難溶于水，現(xiàn)行制劑通常使用表面活性劑吐溫80和乙醇增溶，容易導(dǎo)致病人過敏。多 烯紫杉醇全身給藥后可迅速分布于除中樞神經(jīng)之外的幾乎所有組織中，常造成骨髓抑制、 中性粒細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性、血液系統(tǒng)毒性、體液儲留等毒副作用。由于目前通過靜脈 注射全身化療的毒副作用大，而局部藥物濃度低，對肝臟腫瘤或門靜脈癌栓的療效欠佳。因 此，改進多烯紫杉醇劑型與給藥方式，對提高腫瘤局部藥物濃度、減輕全身毒副作用具有重 要作用。根據(jù)肝組織雙重供血的特點，肝癌化療多采用血管介入性區(qū)域化療，如肝動脈灌 注、門靜脈灌注化療等，但區(qū)域灌注仍然會有一定的化療藥物進入體循環(huán)，部分患者會出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，對肝功能中一重度不良也不提倡采用TACE，而一些少血供肝癌治療效果亦 不佳。因此腫瘤間質(zhì)化療逐漸成為腫瘤治療研究的熱點之一，經(jīng)不同方式植入(注入)腫 瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)中或腫瘤切除后的瘤床，從而達(dá)到局部組織的持續(xù)、高效的藥物濃 度，同時降低全身的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是采用無水乙醇溶解強效抗腫瘤藥物多烯紫杉醇，制備一種注射 液，可通過影像學(xué)技術(shù)如超聲引導(dǎo)下注射到肝癌及門靜脈癌栓進行間質(zhì)化療，通過無水乙 醇與多烯紫杉醇的雙重抗腫瘤作用，以期達(dá)到既減少無水酒精用量與注射次數(shù)，又提高腫 瘤局部藥物濃度，減輕患者疼痛和全身給藥的毒副作用的目的。本發(fā)明所述的一種含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液，其特征在于是由多烯紫杉醇 溶于無水乙醇中形成分子狀態(tài)呈均勻相的注射用的溶液，所述的無水乙醇與多烯紫杉醇的 投料比為 0. 7-1. 2ml/l. 8-2. 2mg。合成本發(fā)明的注射液采用純度> 99. 7%的無水乙醇和純度> 99. 5%的多烯紫杉 醇原料藥。優(yōu)選無水乙醇與多烯紫杉醇的投料比為lml/2mg。本發(fā)明所述的一種含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液制備方法是，利用多烯紫杉醇 脂溶性的特點，按無水乙醇與多烯紫杉醇lml/2mg的投料比，直接將其分散于溶劑無水乙 醇，室溫下渦旋振蕩使之成為分子狀態(tài)呈均勻相的溶液，含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液 在下面簡稱含藥無水乙醇。并采用0. 22 y m有機相濾膜過濾器清除雜質(zhì)和滅菌，除菌后無 色、透明澄清的含藥無水乙醇可直接用于瘤內(nèi)注射(圖1)。本發(fā)明的含藥無水乙醇的有益效果在于(1)本發(fā)明含藥無水乙醇的制作方法簡單，易于操作；(2)本發(fā)明使用的基質(zhì)材料無水乙醇本身具有引起腫瘤缺血壞死的作用，并通過 彌散將藥物均勻分布于腫瘤組織，與無水乙醇共同作用，起到雙重抗腫瘤效果；(3)本發(fā)明含有的多烯紫杉醇具有強效的抑癌作用；(4)本發(fā)明的含藥無水乙醇瘤內(nèi)注射能起到提高局部藥物濃度、減少全身毒副作 用的效果；(5)本發(fā)明使用的無水乙醇和多烯紫杉醇的雙重作用能增強局部抑瘤效果、減少 無水乙醇用量、減輕患者疼痛；(6)本發(fā)明的含藥無水乙醇主要應(yīng)用于肝腫瘤及門靜脈癌栓的治療，也適用于機 體其他絕大部分實體瘤及其周圍血管內(nèi)癌栓的超聲介導(dǎo)下間質(zhì)化療，包括腎、胰腺、脾、前 列腺、子宮、卵巢、腹膜后、甲狀腺、乳腺以及頸部和淺表軟組織腫瘤，包括良性和惡性腫瘤。(7)本發(fā)明最主要的創(chuàng)新點是提供了超聲介導(dǎo)下間質(zhì)化療用的藥物——含多烯 紫杉醇的無水乙醇注射液，解決目前由于單純采用無水乙醇的弊病，如無水乙醇的凝固組 織的效力為1 1，對于較大腫瘤很難注射相等體積的乙醇，腫瘤內(nèi)藥物分布不均勻，以往 將PEI的適應(yīng)證定為腫瘤直徑< 3cm，腫瘤數(shù)目< 3個，而采用本發(fā)明的含多烯紫杉醇的無 水乙醇注射液，則超聲介導(dǎo)下間質(zhì)化療的腫瘤內(nèi)藥物分布均勻，比單獨采用無水乙醇體現(xiàn) 在兔門靜脈主干癌栓和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和癌栓壞死情況等效果均有明顯改善，抗腫瘤作 用最顯著，詳細(xì)請見實施例的表1和表2。利用無水乙醇本身具有引起腫瘤缺血壞死的作用
4以及多烯紫杉醇具有強效的抑癌作用，達(dá)到雙重作用的效果。本發(fā)明的含藥無水乙醇可在 無水乙醇化學(xué)消融的同時發(fā)揮多烯紫杉醇抑制腫瘤的生長，超聲引導(dǎo)下局部間質(zhì)給藥能起 到減少無水乙醇用量與注射次數(shù)、減輕患者疼痛、顯著減少多烯紫杉醇的全身毒副作用的 效果，是一種極具臨床應(yīng)用前景局部介入治療方法。


圖1為本發(fā)明的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液除菌后的性狀，呈無色、透明澄 清的溶液。圖2為本發(fā)明的含多烯紫杉醇無水乙醇溶液的高效液相色譜圖。圖3超聲引導(dǎo)下含藥無水乙醇治療門靜脈癌栓。A 門靜脈內(nèi)充滿實體回聲；B 含 藥無水乙醇注入癌栓內(nèi)呈強回聲。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖對本發(fā)明進行詳細(xì)說明實施例1 含藥無水乙醇的制備采用直接溶解法制備含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液。精密量取純度為99. 7%的 無水乙醇5ml，加入純度為99. 5%多烯紫杉醇原料藥10mg，渦旋振蕩充分溶解即得含藥無 水乙醇，0. 22 ym有機相濾膜過濾器清除雜質(zhì)和滅菌，除菌后的含藥無水乙醇可直接用于瘤 內(nèi)注射。上述的無水乙醇基質(zhì)材料的純度為99. 7%，多烯紫杉醇純度為99. 5%，材料均為
市售產(chǎn)品。實施例2 超聲引導(dǎo)下含藥無水乙醇局部注射治療兔移植性肝癌伴門靜脈癌栓剖腹門靜脈插管的方法，直接種植VX2瘤株于兔門靜脈內(nèi)，術(shù)后行超聲觀察癌栓 生長情況，約3周癌栓累及門靜脈一級分支時，取形成癌栓的實驗兔40只，隨機分成模型 組、無水乙醇瘤內(nèi)注射組、多帕菲(多烯紫杉醇注射液)瘤內(nèi)注射組、含藥無水乙醇瘤內(nèi)注 射組，每組10只。瘤內(nèi)注射組在超聲引導(dǎo)下將不同試劑注射到門靜脈癌栓局部，使藥物均 勻分布。每周給藥一次，連續(xù)2周后停藥觀察2周。結(jié)果，模型組癌栓持續(xù)生長，腫瘤在肝 內(nèi)彌漫性生長，而各給藥組都表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用。觀察門脈主干癌栓和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的 發(fā)生率，含藥無水乙醇瘤體內(nèi)注射抗腫瘤作用最顯著，分別為10% (1/10),20% (2/10)，顯 著(P < 0. 01)高于模型組的90% (9/10)與100% (10/10)，門脈主干癌栓的發(fā)生率與無水 乙醇和多帕菲比較也有顯著性意義(P < 0. 05)，見表1。病理檢查估算壞死面積，含藥無水 乙醇與前兩個治療組比較顯著性意義(P < 0. 05)，見表2。表1治療2周后兔門靜脈主干癌栓和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分組總例數(shù) 門靜脈主干癌栓肝內(nèi)轉(zhuǎn)移
__mm_發(fā)生率(％)例數(shù)_發(fā)生率(％)
模型組1099010100
無水乙醇組 10440550
多帕菲組10660550
含藥無水乙醇組 10010220
X2 18.182 13.333 P __0.000 _0.004_表2治療2周后癌栓壞死情況
分組__腫瘤壞死_總例數(shù)
___輕度(0~30%) 中度(30~70%) 重度(70~100%)_
模型組820 10
無水乙醇組064 10
多帕菲組073 10
含藥無水乙醇組019 10
權(quán)利要求
一種含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液，其特征在于是由多烯紫杉醇溶于無水乙醇中形成分子狀態(tài)呈均勻相的注射用的溶液，所述的無水乙醇與多烯紫杉醇的投料比為0.7-1.2ml/1.8-2.2mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液，其特征在于所述的基質(zhì)材 料無水乙醇的純度> 99. 7%，溶質(zhì)多烯紫杉醇原料藥純度> 99. 5%，無水乙醇與多烯紫杉 醇的投料比為lml/2mg。
3.權(quán)利要求1所述的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液制備方法，包括如下步驟量取 配比量的無水乙醇，加入配比量的多烯紫杉醇，室溫下渦旋振蕩充分溶解混勻即得含多烯 紫杉醇的無水乙醇液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液制備方法，其特征在于溶解 后的含多烯紫杉醇的無水乙醇經(jīng)0. 22 y m有機相濾膜過濾器清除雜質(zhì)和滅菌，除菌后作為 直接用于瘤內(nèi)注射的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液。
5.權(quán)利要求1-2所述的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液，在制備腫瘤的藥物應(yīng)用，以 及在制備超聲介導(dǎo)下間質(zhì)化療腫瘤的藥物應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1-2所述的含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液，在制備治療肝腫瘤及門靜脈 癌栓和實體瘤及其周圍血管內(nèi)癌栓的藥物應(yīng)用，以及在制備超聲介導(dǎo)下間質(zhì)化療肝腫瘤及 門靜脈癌栓和實體瘤及其周圍血管內(nèi)癌栓的藥物應(yīng)用。全文摘要
本發(fā)明公開一種含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液及其制備超聲引導(dǎo)下治療腫瘤藥物應(yīng)用，含多烯紫杉醇的無水乙醇注射液能在超聲介導(dǎo)下局部治療惡性腫瘤及其其周圍血管內(nèi)癌栓。所述的無水乙醇的純度≥99.7％，多烯紫杉醇原料藥純度≥99.5％，無水乙醇與多烯紫杉醇的投料比為1ml/2mg。制備方法是將多烯紫杉醇直接溶于無水乙醇，并采用0.22μm有機相濾膜過濾器除菌。本發(fā)明的含藥無水乙醇可在無水乙醇化學(xué)消融的同時發(fā)揮多烯紫杉醇抑制腫瘤的生長，超聲引導(dǎo)下局部間質(zhì)給藥能起到減少無水乙醇用量與注射次數(shù)、減輕患者疼痛、顯著減少多烯紫杉醇的全身毒副作用的效果，是一種極具臨床應(yīng)用前景局部介入治療方法。
文檔編號A61K31/045GK101829078SQ20101012846
公開日2010年9月15日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者林禮務(wù), 薛恩生, 陳志奎 申請人:福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院