專利名稱：(+)-美普他酚前藥或其鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及(+)-美普他酚前體藥物或其鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
美普他酚(M印tazinol)，化學(xué)名3_ (3_乙基-六氫_1_甲基_1H_氮雜卓_3_基) 苯酚，為阿片類受體的部分激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果顯著，常用于不同原因引起的中度或重度疼 痛，如臨床上用于手術(shù)后或產(chǎn)后鎮(zhèn)痛。其鎮(zhèn)痛活性與噴他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和撲熱息 痛復(fù)方相當(dāng)，但比嗎啡稍弱。美普他酚與其他阿片類鎮(zhèn)痛劑相比，呼吸抑制和戒斷成癮性等 副作用較小。鹽酸美普他酚在1986年上市，商品名M印tid(Wyeth.UK)以及M印tid(Ger) 和M印tidol (Aust) ，98年英國藥典收載。 美普他酚結(jié)構(gòu)上與多數(shù)含酚羥基的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物類似，肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重， 口服吸收后酚羥基迅速在肝臟處被葡萄糖醛酸化或硫酸化，導(dǎo)致口服生物利用度只有 8. 69%，治療濃度需要的口服劑量很大，臨床上多為注射給藥。 本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，對(duì)公認(rèn)有效的藥物進(jìn)行前體藥物設(shè)計(jì)是創(chuàng)新藥物研究中的 有效方法，屬于目前流行的Me-too藥物研究類型。有研究顯示利用前藥設(shè)計(jì)降低首過效 應(yīng)，可以提高藥物的生物利用度。如美普他酚的前體藥物美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯 甲酸酯鹽酸鹽通過大鼠在體局部直接腸道結(jié)扎給藥，其生物利用度是鹽酸美普他酚大鼠灌 胃給藥的10倍，與鹽酸美普他酚靜脈給藥的生物利用度相似，并且在腸道各段都有很好的 吸收(ZL 200410018366. 8美普他酚前體藥物或其鹽類及其制備方法)。
目前，國外上市的美普他酚是外消旋體藥物，尚無光學(xué)活性體上市報(bào)道。為獲得療 效更好、毒副作用更小的單一對(duì)映體藥物，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)美普他酚進(jìn)行拆分，獲得(+) _美普 他酚和(-)-美普他酚構(gòu)型的光學(xué)活性單體。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)灌胃給藥，測(cè)試(+)-和(-)-美 普他酚鹽酸鹽抗小鼠乙酰膽堿扭體法活性，結(jié)果顯示所得ED5。值分別為14. 6 i！ mol/kg和 33.3iimol/kg， (+)-美普他酚的活性是(-)-美普他酚的3倍，由此，對(duì)其衍生物的研究開 發(fā)引起研究人員的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供(+)-美普他酚前體藥物或其鹽及其制備方法。尤其涉及 (+)_美普他酚的2_(取代)氨基-6-烷基_苯甲酸酯或其鹽及其制備方法。
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽，
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中&選自C「C3烷基，R2選自H或CrC3烷基。
優(yōu)選地，Ri選自甲基、乙基、正丙基或異丙基，尺2選自H、甲基、乙基、正丙基或異丙基。 更優(yōu)選地，Ri選自甲基、乙基、正丙基或異丙基，I^選自H。 最優(yōu)選地，&選自甲基，R2選自H。 本發(fā)明還提供上述化合物或其鹽的制備方法，所述方法選自下述方法1或方法2， 其中， 方法l包括如下步驟 (+)-美普他酚和式(II)化合物在縮合劑和催化劑存在下縮合，然后脫除R3，反應(yīng)
式為
其中&選自C「C3烷基，R2選自H或C「C3烷基。 優(yōu)選地，Ri選自甲基、乙基、正丙基或異丙基，尺2選自H、甲基、乙基、正丙基或異丙基。 更優(yōu)選地，Ri選自甲基、乙基、正丙基或異丙基，I^選自H。 最優(yōu)選地，&選自甲基，R2選自H。 尺3是氨基保護(hù)基。 所述的方法2包括如下步驟 (+)-美普他酚和式(III)化合物反應(yīng)，反應(yīng)式為 其中Ri和I^的定義同上。 優(yōu)選地，Rs選自9-芴甲氧甲?；?、叔丁氧?；蛉郊谆?優(yōu)選地，其中所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 、2-(7_氮雜苯并三氮 唑)-N，N，N' ，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或l-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞 胺(EDCI)和1-羥基-苯并-三氮唑(H0Bt)，所述催化劑選自4- 二甲氨基妣啶(DMAP)。
優(yōu)選地，所述方法還包括式(I)化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽，以及在醇、醚或者 二者的混合物中重結(jié)晶的步驟。 優(yōu)選地，所述的無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸或氫碘酸或硫酸，所述有機(jī)酸選自酒石 酸、馬來酸或富馬酸，所述醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚選自乙醚、異丙醚或叔丁基甲基醚。
本發(fā)明還提供了所述的化合物或其鹽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。 本發(fā)明所提供的化合物是(+) _美普他酚前體藥物或其鹽類，具體地說，是(+) _美
普他酚的2_(取代)氨基-6-烷基_苯甲酸酯。 本發(fā)明對(duì)(+)美普他酚原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使原有結(jié)構(gòu)的酚羥基與2-(取代)氨 基_6-烷基_苯甲酸結(jié)合，該前藥可降低肝臟首過效應(yīng)其苯環(huán)可增加藥物脂溶性，使藥物 進(jìn)入人體后吸收符合二室模型，增加藥物吸收和作用時(shí)間；其鄰位氨基具供電效應(yīng)，可以和 羰基氧形成分子內(nèi)氫鍵；其e-烷基的空間位阻也能阻止酯鍵的水解，進(jìn)一步延長(zhǎng)藥物的作 用時(shí)間。 本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯或其鹽類， 如以下結(jié)構(gòu)式所示 該方法是(+)-美普他酚和氨基保護(hù)的(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸在二環(huán)己基碳 二亞氨(DCC)作為縮合劑，4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑的條件下縮合，然后再脫去 氨基的保護(hù)基獲得(+)-美普他酚(2-氨基_6-甲基)-苯甲酸酯； 或者用6-甲基靛紅酸酐直接與(+)-美普他酚酰化制備(+)-美普他酚(2-氨 基-6-甲基)-苯甲酸酯。 其中，氨基保護(hù)的(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸可以用氨基保護(hù)試劑和(2-氨 基-6_甲基)-苯甲酸反應(yīng)制得； 所述氨基保護(hù)試劑可以是9-芴甲氧甲酰氯即Fmoc-Cl、二碳酸二叔丁酯即Boc酸 酐或三苯甲基氯(R為Fmoc、Boc或三苯甲基)。 上述(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯與鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫 酸或酒石酸或馬來酸成鹽，用醇、醚或者二者的混合物重結(jié)晶。 本發(fā)明將(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯鹽酸鹽(以下簡(jiǎn)稱前藥) 與羥丙基纖維素混合制成的腸溶制劑和(+)-美普他酚鹽酸鹽(以下簡(jiǎn)稱原藥)進(jìn)行動(dòng)物 灌胃給藥實(shí)驗(yàn)，測(cè)試對(duì)大鼠輻射熱致痛的影響。結(jié)果顯示前藥2h后痛閾延長(zhǎng)率最高，是原 藥的3倍多(增效)；前藥處后保持原有的痛閾延長(zhǎng)率，而原藥降低了60%左右(延效)。
6
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明2小時(shí)后，給藥前藥腸溶制劑的大鼠痛閾增加率是原藥的三倍，說 明前藥藥效比原藥強(qiáng)；與1小時(shí)相比，4小時(shí)后，給藥前藥腸溶制劑的大鼠保持原有的痛閾 增加率，而原藥的痛閾增加率降低了約60%，說明該前藥的藥效持續(xù)時(shí)間比原藥長(zhǎng)。
本發(fā)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，將(+)-美普他酚(2-氨基-6_甲基)-苯甲酸酯或其鹽類 制成腸溶包衣片或其他腸溶制劑及相應(yīng)的緩控釋劑型用于臨床，可明顯提高原藥美普他酚 的鎮(zhèn)痛活性、藥效持續(xù)時(shí)間和生物利用度；同時(shí)也可以充分預(yù)見式(I)的化合物也具有提 高原藥美普他酚的鎮(zhèn)痛活性、藥效持續(xù)時(shí)間和生物利用度的效果。 為了便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別 指出的是，具體實(shí)例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā) 明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備(+)_美普他酚(2-氨基-6-甲基)_苯甲酸酯鹽酸鹽 2-氨基-6_甲基苯甲酸(1.00g，6.6mmo1)，溶于18ml 1，4-二氧六環(huán)。力口入
Na2C03(1.40g，13. 2mmo1)溶于18ml水的溶液。滴加Fmoc-Cl (9-芴甲氧甲酰氯，1. 71g，
6. 6mmo1)的20ml 1，4-二氧六環(huán)溶液。室溫反應(yīng)1小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用6N鹽酸中 和后用乙酸乙酯提取。有機(jī)層合并，無水Na2S04干燥后過濾，濾液濃縮，柱層析分離得到 N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸1. 57g，白色固體，收率64%，熔點(diǎn)163_166°C。 在250ml三口瓶中加入N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸(6. 22g， 16. 7mmo1)和 (+)_美普他酚(3. 85g，16. 5mmo1)，加入80ml 二氯甲烷，滴加DCC(4. 57g，22. 2,1)和 DMAP(O. 25g，2.0mmo1)的12ml 二氯甲烷溶液。升溫至回流，反應(yīng)24小時(shí)。冷卻，濾去固體 (約4g)，蒸除溶劑，得黃色油狀物約llg。柱層析分離得到淺黃色油狀物3. 15g。用無水乙 醚溶解，加HC1-乙醚溶液，調(diào)節(jié)pH至6-7成鹽酸鹽，析出白色粉末2. 89g，收率43. 5% ，熔 點(diǎn)108-1 irc。 力畫R(DMS0-d6) : S 10. 47(brs，" 1/2H， NH+) ， 8. 84 (brs，" 1/2H， NH+)，
7. 47-7. 40 (m， 1H， Ar-H) ， 7. 35-7. 08 (m， 4H， Ar-H) ， 6. 70 (t， 1H， Ar-H) ， 6. 49 (t， 1H， Ar-H)， 3. 99-3. 09 (m， 6H，含Ar_NH2， CH2_N-CH2) ， 2. 82&2. 80 (d， 3H， N_CH3， J = 4. 69) ， 2. 46 (s， 3H， Ar-CH3) ， 2. 44-2. 35 (m， H， CH2) ， 2. 20—2. 11 (m， H， CH2) ， 1. 94—1. 41 (m， 6H， CH2) ， 0. 52&0. 48 (t， 3H， CH2CH3， J = 7. 43Hz);MS (ESI) :367. 3[M+H]+ ;
HPLC測(cè)定含量為98. 6 % 。
實(shí)施例2動(dòng)物實(shí)驗(yàn) (+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯鹽酸鹽(該例中簡(jiǎn)稱前藥)和(+)-美 普他酚鹽酸鹽(該例中簡(jiǎn)稱原藥)對(duì)大鼠輻射熱致痛的影響(經(jīng)口灌胃)
1.動(dòng)物 品系SD大白鼠，性別雄性，體重:200-210g
2.動(dòng)物分組 70只大鼠按隨機(jī)數(shù)字法分為7組，每組10只動(dòng)物。
3.實(shí)驗(yàn)方法 各組動(dòng)物按應(yīng)給予的藥液分別經(jīng)口灌胃，給藥容量為0. 3ml/100g體重。動(dòng)物分別 于給藥前及給藥后1、2、4小時(shí)用TF-光熱測(cè)痛儀測(cè)定自點(diǎn)光源開始照射距尾尖1. 5-2. Ocm 處至甩尾所需時(shí)間(痛域潛伏期)，測(cè)量時(shí)限為30秒。
給藥后痛閾 給藥前痛閾
給藥前痛閩 =痛閾延長(zhǎng)百分率(％) 數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差G±SD)表示，數(shù)據(jù)差異統(tǒng)計(jì)采用單因素方差分析
(A麗A)檢驗(yàn)，組間差異以P < 0. 05判斷。 表1是對(duì)大鼠輻射熱致痛的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 表1
組別給藥量痛閾延長(zhǎng)(％) (n=10，x±SD)
mg/Kgmmol/kgl小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)
空白002±114±103±11
前藥2045.6699 ±49124±47110±63
1022.8390±51104±5594±5
511.4198 ±50100±6182 ±56
原藥2074.1352±3537±2632 ±27
1037.0646 ±2736±2829 ±25
518.5337±2231±2022±21
8
權(quán)利要求
(+)-美普他酚前藥或其鹽，其特征在于，具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中R1選自C1-C3烷基，R2選自H或C1-C3烷基。FSA00000047954200011.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的(+)-美普他酚前藥或其鹽，其特征在于，其中Ri選自甲基、乙 基、正丙基或異丙基，&選自H、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的(+)-美普他酚前藥或其鹽，其特征在于，其中&選自甲基、 乙基、正丙基或異丙基，&選自H。
4. 如權(quán)利要求3所述的(+)-美普他酚前藥或其鹽，其特征在于，其中&選自甲基，R2 選自H。
5. 如權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的所述的(+)-美普他酚前藥或其鹽的制備方法，其特征 在于，通過下述方法(+)-美普他酚和式(II)化合物在縮合劑和催化劑存在下縮合，然后脫除R3，反應(yīng)式其中&和R2的定義和所引用的權(quán)利要求相同。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中1 3選自9-芴甲氧甲?；?、叔丁氧?；蛉郊谆?。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、2-(7-氮雜 苯并三氮唑)-N，N，N' ，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞 胺和1-羥基-苯并-三氮唑，所述催化劑選自4-二甲氨基吡啶。
8. 如權(quán)利要求5-7任何一項(xiàng)所述的的方法，其特征在于，該方法還包括式(I)化合物與 無機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽，以及在醇、醚或者二者的混合物中重結(jié)晶的步驟。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸或氫碘酸或硫酸，所 述有機(jī)酸選自酒石酸、馬來酸或富馬酸，所述醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，所述醚選自乙醚、其中&和R2的定義和所引用的權(quán)利要求相同，R3是氨基保護(hù)基 或，(+)-美普他酚和式(III)化合物反應(yīng)，反應(yīng)式為異丙醚或叔丁基甲基醚。
10.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的(+)-美普他酚前藥或其鹽在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及(+)-美普他酚前體藥物或其鹽及其制備方法。尤其涉及(+)-美普他酚的2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸酯或其鹽及其制備方法。本發(fā)明對(duì)(+)-美普他酚原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使原有結(jié)構(gòu)的酚羥基與2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸結(jié)合。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明化合物的藥效比(+)-美普他酚強(qiáng)，藥效持續(xù)時(shí)間比(+)-美普他酚長(zhǎng)。將該前藥制成腸溶包衣片或其他腸溶制劑及相應(yīng)的緩控釋劑型用于臨床，可明顯提高原藥(+)-美普他酚的鎮(zhèn)痛活性、藥效持續(xù)時(shí)間和生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101786986SQ201010117129
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日
發(fā)明者仇綴百, 盧美艷, 孫健, 晁博, 李煒, 王小岳, 章承繼, 謝瓊 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)