專利名稱：復(fù)方丹參滴丸膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及由不同顏色和材質(zhì)膠囊殼加工制成的藥品膠囊制劑。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參滴丸是新一代的治療心血管疾病的藥物，由天津天士力制藥股份有限公司獨家生產(chǎn)。復(fù)方丹參滴丸以丹參為君藥、三七為臣藥、冰片為佐藥制成活血化瘀、宣痹止痛、芳香開竅之功效，臨床上主要用于治療心血管疾病。目前，國內(nèi)市場的復(fù)方丹參滴丸都是以180丸/瓶，100丸/瓶，150丸/瓶，60丸/瓶的規(guī)格包裝到高密度聚乙烯瓶中。服用時每次取出10丸服用。然而，這種服用方式在國外的接受度較低，為了進(jìn)入國際市場，申請人計劃將復(fù)方丹參滴丸進(jìn)一步制成膠囊制劑。作為藥品和食品的可食性包材，不同性質(zhì)的膠囊殼可能對藥品和食品的穩(wěn)定性會產(chǎn)生一定的影響，目前，市場上銷售的硬膠囊殼一般分為明膠膠囊和植物膠囊兩種。明膠膠囊殼來自動物的皮、骨、筋腱中的膠原質(zhì)，經(jīng)部分水解后，提純而獲得的蛋白質(zhì)制品，內(nèi)含有大量嘌呤。植物膠囊是以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為原料(原料含多聚糖和植物細(xì)胞壁的基本成分)制成的膠囊殼。目前常見的非明膠膠囊有普魯蘭多糖制成的植物膠囊、魚明膠膠囊和以海藻多糖為原料的空心膠囊、羥丙甲纖維素空心膠囊。透明顏色的膠囊殼更容易增強(qiáng)中藥對顧客的親和性，提高感官認(rèn)識，廣受國際市場歡迎。但不同顏色的透明膠囊殼由于反射了不同波長段的光線，導(dǎo)致藥物接受了不同波段能量的光線，因此不同顏色的透明膠囊殼對藥物本身的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響。不同材質(zhì)的膠囊殼由于材質(zhì)本身的吸濕性、穩(wěn)定性、理化性質(zhì)等差異，同樣導(dǎo)致對藥品穩(wěn)定性的影響作用不同。為了使藥物得到最佳的保護(hù)作用，申請人經(jīng)過長時間的研究，考察了不同材質(zhì)和顏色膠囊殼對藥品穩(wěn)定性的影響作用不同，經(jīng)過篩選優(yōu)選出了有益于藥物穩(wěn)定性的膠囊
tJXi O

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供提供了一種穩(wěn)定性好的復(fù)方丹參滴丸膠囊劑。本發(fā)明所述的膠囊制劑，由藥物和膠囊殼制成，藥物填裝于膠囊殼中，其中，所述膠囊殼為有顏色的膠囊殼，所述藥物為復(fù)方丹參滴丸。所述膠囊殼顏色優(yōu)選為橙色系-黃色系-綠色系-藍(lán)色系的膠囊殼，對應(yīng)波長范圍是 446nm-620nm。優(yōu)選的膠囊殼顏色為橙色，對應(yīng)波長范圍是(592nm--620nm)；藍(lán)色，對應(yīng)波長范圍是G64nm—500nm)；黃色和綠色，波長范圍是500nm_592nm。最優(yōu)選的膠囊殼顏色為黃色或綠色的植物膠囊，波長范圍500nm-592nm。
所述的膠囊殼選自明膠膠囊和植物膠囊。所述膠囊殼材質(zhì)優(yōu)選為植物膠囊。本發(fā)明所涉及的復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七和冰片制備而成，優(yōu)選地，復(fù)方丹參滴丸由下述重量百分含量的原料藥制成丹參48.0% 97.0%三七1.0% 50.0%冰片0.1% 3.0%。本發(fā)明所涉及的復(fù)方丹參滴丸，更優(yōu)選由以下重量百分含量的原料藥制成丹參63.0% 94%三七4.0% 35.0%冰片0.5% 2.0%。最優(yōu)選地，復(fù)方丹參滴丸由以下重量百分含量的原料藥制成丹參82.84%三七16.21%冰片0.95%。本發(fā)明的中藥組合物的制備可以采用現(xiàn)有技術(shù)的方法制備，例如，中國專利申請 01136155. 7,01820875.4,03144300. 1,200310107279.5,200410018758. 4,200410019827. 3 和02100884. 1，以上專利申請文本在此作為并入本文作為參考。舉例來說，可以取經(jīng)粉碎的丹參、三七藥材，沸水煮提，濾過，合并濾液，并將濾液適當(dāng)濃縮；在濃縮液中加入乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏；將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成滴丸。具體地說，復(fù)方丹參滴丸可以按照如下步驟制備按上述比例稱取經(jīng)粉碎的丹參、三七藥材，加熱提取2 4次，提取溫度為60 100°C，每次加水量為藥材量的4 8倍，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至藥液體積與藥材重量比為1升0. 7 1. 3千克；在濃縮液中加入95%乙醇，使醇濃度為50 85%，靜置4 M小時，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1. 15 1. 45的浸膏；將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，制成制劑。其中，熱水回流溫度為60-100°C ；提取液體積與投入的生藥材重量的比例比為1 升0.7-1. 3kg，步驟(5)中使用乙醇進(jìn)行沉淀，所述濃縮液最終的含醇量為50-80%。浸膏的相對密度為1. 15-1.45。本發(fā)明的復(fù)方丹參滴丸，基質(zhì)輔料可以是聚乙二醇-6000，其凝點53 58°C，原藥材和輔料的重量之比是1 0.31 0.49;將上述所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸即可?；蠝囟葹?60 100°C ；液體石蠟的溫度為0 10°C (最佳為5 10°C )?；|(zhì)輔料也可以是植物來源的天然滴丸基質(zhì)輔料，例如可以選自可藥用的D-核糖、果糖、木糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖、瓊脂糖、蔗糖酯、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、 乳糖醇、蘋果酸、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯基乙二醇、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含結(jié)晶水化合物；基質(zhì)輔料還可以包括增塑性基質(zhì)輔料，例如可以選自預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯膠、右旋糖酐、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、 果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、瓊脂、乳糖、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅。
所述復(fù)方丹參滴丸可以是素丸，也可以是包衣丸。其中，所述復(fù)方丹參滴丸素丸具體制法為成分丹參、三七、冰片，制法取丹參三七浸膏，加入膏重量的2.5-3. 5的聚乙二醇6000，于85-90°C化料，化料均勻后，按處方量加入研細(xì)過篩后的冰片，攪拌混勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)于80-85°C滴制，即得。所述復(fù)方丹參滴丸包衣丸具體制法為成分丹參、三七、冰片，制法取丹參三七浸膏，加入膏重量的2.5-3. 5的聚乙二醇6000，于85-90°C化料，化料均勻后，按處方量加入研細(xì)過篩后的冰片，攪拌混勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)于80-85°C滴制，得到小滴丸素丸。按照包衣增重6%的比例用水溶解胃溶型包衣材料，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，將素丸轉(zhuǎn)移到包衣設(shè)備內(nèi)，在平均進(jìn)風(fēng)溫度85°C，平均片床溫度 35-38°C，霧化壓力2bar，平均轉(zhuǎn)速15_23rpm，平均物料流速3-4g/min的條件下進(jìn)行包衣， 即得。本發(fā)明所述的復(fù)方丹參滴丸膠囊是經(jīng)過科學(xué)的篩選得來的，并且產(chǎn)生了意想不到的效果，通過以下試驗進(jìn)一步證明。實驗用膠囊購買自中美合資蘇州膠囊有限公司，是美國輝瑞公司膠囊部 (CAPSUGEL)。1、試驗方法選擇不同顏色和材質(zhì)的膠囊殼內(nèi)裝復(fù)方丹參滴丸，作為試驗樣品，在強(qiáng)光照射和加速試驗的環(huán)境下利用HPLC、UV、GC的手段檢測丹參、三七、冰片各成分含量的變化。2.儀器設(shè)備與樣品2. 1儀器設(shè)備穩(wěn)定性試驗考察箱(MMM) CLIMACELL 404，附帶光照功能。高效液相色譜儀Agilent 1100紫外可見光譜儀hitachi U3010氣相色譜儀Agilent 88902. 2 樣品2.2. 1復(fù)方丹參滴丸(取自天士力股份公司生產(chǎn)部)根據(jù)試驗?zāi)康暮图夹g(shù)可行性，選取復(fù)方丹參滴丸小丸為試驗樣品，利用股份公司生產(chǎn)線進(jìn)行滴制，采用先進(jìn)的滴制技術(shù)制成，試驗樣品分為包衣丸和素丸2種。小丸平均丸重10mg，普通1號膠囊可以裝進(jìn)30-35粒。復(fù)方丹參滴丸滴制工藝(1)小滴丸素丸丹參45. Og 三七 47. Og 冰片 0. Ig輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1 0.9 1. 1，緩緩加入95%的乙醇，使藥液含醇濃度在69 71 %，靜置12小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.32 1.40的浸膏。產(chǎn)品的制備取丹參三七浸膏，加入膏重量的2. 5-3. 5的聚乙二醇6000，于85_90°C化料，化料均勻后，按處方量加入研細(xì)過篩后的冰片，攪拌混勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)于80-85°C滴制，即得。規(guī)格平均丸重IOmg/丸。(2)小滴丸包衣丸丹參45. Og 三七 47. Og 冰片 0. Ig輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1 0.9 1. 1，緩緩加入95%的乙醇，使藥液含醇濃度在69 71 %，靜置12小時。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.32 1.40的浸膏。產(chǎn)品的制備取丹參三七浸膏，加入膏重量的2. 5-3. 5的聚乙二醇6000，于85_90°C化料，化料均勻后，按處方量加入研細(xì)過篩后的冰片，攪拌混勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)于80-85°C滴制，得到小滴丸素丸。按照包衣增重6%的比例用水溶解胃溶型包衣材料，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，將素丸轉(zhuǎn)移到包衣設(shè)備內(nèi)，在平均進(jìn)風(fēng)溫度85°C，平均片床溫度35-38°C，霧化壓力2bar，平均轉(zhuǎn)速 15-23rpm，平均物料流速3-4g/min的條件下進(jìn)行包衣，即得。規(guī)格平均丸重1Img/丸。2. 2. 2膠囊殼(蘇州膠囊有限公司)選用明膠和植物兩種材質(zhì)的膠囊，覆蓋全可見光波段的赤橙黃綠青藍(lán)紫各顏色共 16種膠囊殼(表1)。表1膠囊殼材質(zhì)和顏色編號
權(quán)利要求
1.一種膠囊制劑，由藥物和膠囊殼制成，藥物填裝于膠囊殼中，其特征在于，所述膠囊殼為有顏色的膠囊殼，所述藥物為復(fù)方丹參滴丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于，所述膠囊殼其顏色為橙色系-黃色系-綠色系-藍(lán)色系，所述藥物為復(fù)方丹參滴丸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于，所述膠囊殼其顏色為黃色系-綠色系。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于，所述膠囊殼選用的顏色為橙色。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于，所述膠囊殼選用的顏色為藍(lán)色，對應(yīng)波長范圍是464nm—500nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的膠囊制劑，其特征在于，所述膠囊殼選自明膠膠囊或植物膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的膠囊制劑，其特征在于，所述的復(fù)方丹參滴丸為素丸或包衣丸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊制劑，其特征在于，所述復(fù)方丹參滴丸由下述重量百分含量的原料藥制成丹參48. 0% 97.0%三七1.0% 50.0%冰片0.1% 3.0%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠囊制劑，其特征在于，所述復(fù)方丹參滴丸由以下重量百分含量的原料藥制成丹參63. 0% 94%三七4. 0% 35. 0%冰片0. 5% 2· 0%o
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的膠囊制劑，其特征在于，所述復(fù)方丹參滴丸由以下重量百分含量的原料藥制成丹參82. 84%三七16. 21%冰片0. 95%。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及由不同顏色和材質(zhì)膠囊殼加工制成的藥品膠囊制劑。所述膠囊殼為有顏色的膠囊殼，所述藥物為復(fù)方丹參滴丸。本發(fā)明的復(fù)方丹參滴丸膠囊有益于維持復(fù)方丹參滴丸的理化性質(zhì)和活性成分的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K36/537GK102160872SQ20101011201
公開日2011年8月24日 申請日期2010年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月23日
發(fā)明者周水平, 孫鶴, 宋兆輝, 張?zhí)m蘭, 黃芝娟 申請人:天津天士力制藥股份有限公司