專利名稱：多糖類衍生物的水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含多糖類衍生物的可注入的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑。
背景技術(shù)：
由于事故或身體的過度使用等導(dǎo)致神經(jīng)受到損傷和/或變性，其功能降低。特別地，作為伴隨與末梢神經(jīng)相關(guān)的神經(jīng)功能障礙的疾病，可以列舉神經(jīng)損傷、腕管綜合征、肘管綜合征等。為了使這種功能降低的神經(jīng)再次恢復(fù)其功能，需要長的時(shí)間，患者的負(fù)擔(dān)大。目前報(bào)道了對于腕管綜合征、肘管綜合征等的卡陷性神經(jīng)障礙實(shí)施神經(jīng)剝離術(shù)等減壓術(shù)并且是有效的，但是擔(dān)心存在手術(shù)后神經(jīng)周圍組織瘢痕形成或神經(jīng)纖維束內(nèi)纖維化等問題。例如，盡管在腕管切開松解減壓術(shù)中有3%的失敗率，但認(rèn)為術(shù)后的神經(jīng)內(nèi)外的粘連或纖維化是癥狀再發(fā)的主要原因，如果術(shù)后的粘連少，則神經(jīng)功能障礙修復(fù)的效果更高。另一方面，對于這種問題推薦了生物體吸收性的防粘連材料，其作為ADCON ( 7 'J -r r y々社)在美國被批準(zhǔn)，且在臨床上使用。但是，該防粘連材料存在由手術(shù)部位的治愈延遲導(dǎo)致的副作用的擔(dān)心。即，即使可以防止手術(shù)后的粘連，也存在由于治愈延遲等而妨礙了減壓術(shù)后的神經(jīng)功能障礙的修復(fù)的擔(dān)心。迄今為止，為了恢復(fù)降低的神經(jīng)功能，提出了使用作為生物適應(yīng)性材料的多糖類的多種提案。例如，公開了以結(jié)合了脂質(zhì)的糖胺聚糖或其鹽為有效成分的神經(jīng)疾病治療材料(日本特開平9-30979號公報(bào))。但是，盡管該神經(jīng)疾病治療材料可以制成任意的劑型，但對于具有與體內(nèi)的滯留性有關(guān)的適當(dāng)粘度的凝膠沒有記載，另外，對于手術(shù)后的粘連，沒有記載也沒有暗示。另外，公開了包含交聯(lián)性多糖類的神經(jīng)再生用材料，所述交聯(lián)性多糖類是將具有羧基的多糖類和/或其鹽用包含胺系化合物的交聯(lián)性試劑進(jìn)行共價(jià)交聯(lián)而成(日本特開 2000-198738號公報(bào))。但是，對于由殘留的交聯(lián)性試劑導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)等的其安全性留有擔(dān)心。另外，化學(xué)交聯(lián)凝膠有時(shí)產(chǎn)生由不均一性導(dǎo)致的特性變化，在其穩(wěn)定性方面有改善的余地。而且，對于手術(shù)后的粘連，沒有記載也沒有暗示。進(jìn)一步地，報(bào)道了使用兔坐骨神經(jīng)粘連模型，透明質(zhì)酸抑制了手術(shù)后的末梢神經(jīng)粘連，同時(shí)抑制了末梢神經(jīng)的潛伏期延遲(The British Association of Plastic Surgeons 56，pp342_347，2003)。但是，該透明質(zhì)酸如果不從手術(shù)開始時(shí)涂布就沒有效果， 在實(shí)際使用時(shí)妨礙了手術(shù)，其操作性方面有改善的余地。另一方面，對于使用纖維素作為多糖類的凝膠材料，在國際公開W02007/015579 號說明書中公開了溶解在水中時(shí)形成凝膠的、用磷脂酰乙醇胺修飾羧甲基纖維素得到的衍生物。但是，對于神經(jīng)功能障礙修復(fù)效果沒有記載也沒有暗示。報(bào)道了作為末梢神經(jīng)的手術(shù)后的防粘連材料、在歐洲已經(jīng)臨床使用的作為自交聯(lián)透明質(zhì)酸的HYAL0GLIDE ( 7 〃 fM 7社)可有效地改善手的末梢神經(jīng)手術(shù)后的疼痛或提內(nèi)耳征(Microsurgery 27 (1 )，pp2_7，2007)。如上所述，為了恢復(fù)神經(jīng)功能而提出了使用多糖類的各種提案，但對于使用用磷脂修飾的多糖類衍生物、具有神經(jīng)功能障礙修復(fù)效果、具有合適的粘度、且手術(shù)后的粘連也少、易于操作的水凝膠沒有任何研究。特別地，表現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善效果的多糖類衍生物目前是未知的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供用于恢復(fù)受到了損傷或變性的神經(jīng)的功能的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑。特別地，提供能夠作為可通過注射器注入的水凝膠、并具有優(yōu)異的體內(nèi)滯留性的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑。本發(fā)明人等對于用于恢復(fù)受到了損傷或變性的神經(jīng)的功能的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑進(jìn)行了努力研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在多糖類衍生物的水凝膠，其具有下述特征對于0. 5重量％水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置在lOrad/sec (弧度/秒)的角速度下求得的復(fù)數(shù)模量為1 1000N/m2，且損耗因數(shù)為0. 01 2. 0。并且發(fā)現(xiàn)所述水凝膠對于受到了損傷的神經(jīng)的功能恢復(fù)是有用的，術(shù)后的粘連也少，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明是含有多糖類衍生物的水凝膠的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，所述多糖類衍生物的水凝膠為下述水凝膠，即，對于0. 5重量％水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置在 10rad/sec的角速度下求得的復(fù)數(shù)模量為1 1000N/m2，且損耗因數(shù)為0. 01 2. 0。當(dāng)使本發(fā)明使用的多糖類衍生物溶解在水中時(shí)，形成可注射的具有一定彈性模量和粘性的水凝膠。當(dāng)使用所述水凝膠作為醫(yī)療用可注射凝膠時(shí)，發(fā)現(xiàn)作為神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑的效果、例如神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善效果。此外，本發(fā)明的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑具有適度的粘彈性和/或優(yōu)異的體內(nèi)滯留性，因此操作性優(yōu)異，可以適用于使用內(nèi)窺鏡的手術(shù)時(shí)等復(fù)雜形狀的部位。


圖1是表示在術(shù)后20天、本發(fā)明的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑所具有的神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善效果的圖。圖2是表示本發(fā)明的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑所具有的在生理鹽濃度下的復(fù)數(shù)模量增加的圖。圖3是表示在手術(shù)后1周、本發(fā)明多糖類衍生物的水凝膠引起的神經(jīng)束膜再生的圖。箭頭表示神經(jīng)束膜。圖4是表示在手術(shù)后1周、沒有使用本發(fā)明多糖類衍生物的水凝膠時(shí)的神經(jīng)束膜再生的圖。箭頭表示神經(jīng)束膜。圖5是表示在手術(shù)后6周、本發(fā)明多糖類衍生物的水凝膠引起的髓鞘再生的圖。箭頭表示髓鞘。圖6是表示在手術(shù)后6周、沒有使用本發(fā)明多糖類衍生物的水凝膠時(shí)的髓鞘再生的圖。箭頭表示髓鞘。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明是含有多糖類衍生物的水凝膠的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，所述多糖類衍生物的水凝膠是下述水凝膠，即，對于0. 5重量％水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置在lOrad/sec 的角速度下求得的復(fù)數(shù)模量為1 1000N/m2，且損耗因數(shù)為0. 01 2. 0。
優(yōu)選的復(fù)數(shù)模量范圍是1 200N/m2，更優(yōu)選1 ΙΟΟΝ/m2。另外，優(yōu)選的損耗因數(shù)是 0. 01 1. 5。作為本發(fā)明中使用的多糖類衍生物，優(yōu)選纖維素衍生物，更優(yōu)選舉出包含由下式表示的重復(fù)單元的纖維素衍生物。
權(quán)利要求
1.神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其含有多糖類衍生物的水凝膠，所述多糖類衍生物的水凝膠是下述的水凝膠，即，對于0.5重量％水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置在lOrad/sec的角速度下求得的復(fù)數(shù)模量為1 1000N/m2，且損耗因數(shù)為0. 01 2. 0。
2.權(quán)利要求1所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，多糖類衍生物為纖維素衍生物。
3.權(quán)利要求1所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，多糖類衍生物是包含下式所示的重復(fù)單元的纖維素衍生物，式中，R1、R2和R3分別獨(dú)立地選自下式(a)、(b)、(c)和⑷，
4.權(quán)利要求3所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，R4和R5是碳原子數(shù)為9 19的烯基。
5.權(quán)利要求3所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，R4CO-和/或R5CO-為油酰基。
6.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，相對于100重量份水， 含有0. 1 1. 5重量份多糖類衍生物。
7.神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其特征在于，含有多糖類衍生物的水凝膠，在生理鹽濃度下， 對于1. 0重量％水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置以lOrad/sec的角速度求得的復(fù)數(shù)模量增加 1 1000N/m2。
8.權(quán)利要求7所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，多糖類衍生物是含有下式所示的重復(fù)單元的纖維素衍生物，對于1. 0重量％水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置在lOrad/sec的角速度下求得的復(fù)數(shù)模量為5 200N/m2，
9.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其是末梢神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑。
10.權(quán)利要求9所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其中，末梢神經(jīng)功能障礙為卡陷性神經(jīng)障礙。
11.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其是中樞神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑。
12.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其是坐骨神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑。
13.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其具有神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善效^ ο
14.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其具有神經(jīng)束膜再生效果。
15.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其具有髓鞘再生效果。
全文摘要
神經(jīng)功能障礙修復(fù)劑，其含有多糖類衍生物的水凝膠，所述多糖類衍生物的水凝膠是下述的水凝膠，即，對于0.5重量%水溶液，利用動(dòng)態(tài)粘彈性測定裝置在10rad/sec的角速度下求得的復(fù)數(shù)模量為1～1000N/m2，且損耗因數(shù)為0.01～2.0。其能夠作為可通過注射器注入的水凝膠，具有優(yōu)異的體內(nèi)滯留性，具有恢復(fù)受到損傷或變性的神經(jīng)功能的效果。
文檔編號A61P25/02GK102405049SQ20098015881
公開日2012年4月4日 申請日期2009年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者伊東雅彌, 兼子博章, 山本美知郎, 平田仁, 遠(yuǎn)藤信幸 申請人:國立大學(xué)法人名古屋大學(xué), 帝人株式會(huì)社