專利名稱：用于高粘度流體皮下輸送的裝置和方法
技術領域：
本發(fā)明大體上涉及流體的皮下輸液領域，尤其是涉及用于高粘度治療流體的皮下輸送的輸液裝置和方法。
背景技術：
用于將治療流體輸送至患者身體的標準方法是通過注射或輸液實現(xiàn)的。治療流體的靜脈輸送包括，通過刺穿患者血管，例如用注射針，將流體直接施加到患者的循環(huán)血流中。每年，僅在美國醫(yī)院中，從業(yè)者就要適當?shù)胤胖贸^25，000，000的靜脈內(nèi)導管。不論怎樣，靜脈內(nèi)放置需要技術，由于皮膚色素沉著、血管硬化、脆弱、塌陷導致難以通過靜脈進入，或者由于受壓導致肥大或迷走神經(jīng)反應，患者通常經(jīng)受失敗的嘗試。而且，導管并發(fā)癥包括機能失常、栓塞、感染以及外滲，降低了全身訪問，增加了護理的成本?？商娲?，通過將針插入到皮膚內(nèi)而將治療流體直接施加到皮下組織中，穿過皮膚的表皮和真皮層而將流體直接輸送至皮下組織。治療流體的皮下輸送避免了多種靜脈并發(fā)癥并且降低了成本。例如，最近的兩項研究結果表明，皮下水合與靜脈內(nèi)水合相比，插管的成本可以降低大約三分之二。因為皮下導管放置不太需要技術，患者和護理員可以發(fā)展專門技術。皮下導管位置最小化了出血和栓塞風險。另外，如果發(fā)生感染，其典型地是局部的并且具有多個用于針放置的放置點，包括例如上胸腔、手臂、上背、腹部和大腿。皮下的組織或皮下組織是直接處于真皮下的疏松結締組織層。其主要由脂肪組織組成，其厚度取決于存在的脂肪量，存在的脂肪量很大程度上是由身體區(qū)域和個人決定的。 皮下注射的治療劑必須穿過皮膚的疏松結締組織，以便達到它們的預定目標，諸如血管和淋巴管下方。皮下空間是由被結締組織圍繞的膠原組成的，結締組織包括透明質(zhì)酸，一種粘多糖。透明質(zhì)酸是在哺乳動物身上發(fā)現(xiàn)的，主要存在于結締組織、皮膚、軟骨和滑液中。透明質(zhì)酸還是眼睛玻璃體的主要組成部分。透明質(zhì)酸為透明質(zhì)酸酶的主要酶作用物，是 [GlcNAc. β . l-4GlcUA. β . l_3]n的重復二糖，其以高分子量的線性多聚糖存在體內(nèi)。透明質(zhì)酸酶對透明質(zhì)酸的降解是通過β-N-乙酰基-己糖胺-[1 — 4]-糖苷鍵的裂解或 β -gluconorate-[l — 3]-N-乙?；咸烟钦虫I的裂解來完成的。透明質(zhì)酸的高粘度凝膠狀稠度是皮下擴散的主要障礙。通常，為了將來自外源的流體皮下分散到患者體中，將空心針的近端插入患者的皮膚，從而提供到達患者皮膚下期望的皮下注射位置的通道。位于患者表皮外的空心針遠端連接至含有治療流體的儲存器或與其流體連通。為了便于輸送流體，通常向儲存器施加壓力，以便使流體通過儲存器和空心針而到達皮下組織。治療流體諸如生物制劑的皮下輸液，相對于經(jīng)皮給藥傳遞的其它方法具有優(yōu)點。 但是，由于其復雜性、皮下層的三維結構，部分由于透明質(zhì)酸的存在，通過皮下輸液而施用的治療劑的類型和數(shù)量受到限制。例如，高粘度治療流體的皮下輸液提出了特殊的挑戰(zhàn)。一個特殊挑戰(zhàn)就是在輸液期間，能夠?qū)崿F(xiàn)具有粘性特性的治療劑的合適流速，這樣治療劑能保持其功效從而避免有害的副作用，諸如不必要的疼痛或浮腫。不幸的是，用于將粘性流體治療劑皮下輸送至皮下組織的方法和裝置還未被描述，這樣的裝置允許用于大量不同的粘性流體治療劑以及大容積流體的給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分地基于創(chuàng)新性的皮下輸液系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)允許粘性治療流體的有效輸送以及大容積流體的輸送，同時避免了不利的副作用并提高了患者舒適度。相應地，一方面，本發(fā)明提供了一種用于輸送粘性治療流體的皮下輸液系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括輸液針和分配裝置。輸液針是空心的并且包括一個軸，該軸具有恒定直徑的內(nèi)部管道，在針的遠端和近端的開口之間限定了流體通道。輸液系統(tǒng)還包括圍繞或者連接至針的外側的轂，該轂具有從中穿過的孔，該孔與針管道流體連通。在各種具體實施方式
中，針可以是M至27( 的針，其具有直孔以及大約4至6mm 的長度(從轂至針的近側開口處測量)。藥物分配裝置固定在轂處，與針的遠側開口流體連通并且包括大約3至IOOmL的治療流體組合物。系統(tǒng)被構造成以大約l_20mL/分鐘的流速來皮下輸送治療流體組合物。在一個具體實施方式
中，針和輸送裝置經(jīng)由管道流體連通，該管道將針的遠側開口連接至藥物分配裝置?？商娲兀诹硪?b>具體實施方式
中，分配裝置與針直接流體連通?？商娲?，在另一具體實施方式
中，分配裝置經(jīng)由設置在流體儲存器和針遠側開口之間的腔室而與針流體連通。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于將高粘度治療流體組合物皮下輸送至對象的方法。該方法包括使用在此描述的輸液裝置將治療流體施加到對象，其中治療流體是以大約l_20mL/分鐘的流速施加的。在典型的具體實施方式
中，治療流體是以大約3-5mL/分鐘的流速施加的。在另一具體實施方式
中，治療流體具有大約10至20cP的粘度。在各種具體實施方式
中，流體被施加至在身體的任何位置的皮下組織，例如腹部、手臂或大腿、臀肌區(qū)域、腿、后背、胸腔，但并不限于此。在另一具體實施方式
中，治療流體包括透明質(zhì)酸酶，例如人體的透明質(zhì)酸酶，以促進皮下組織內(nèi)的治療流體分配。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于將大容積的治療流體快速皮下輸送至需要的對象的方法。該方法包括使用在此所述的皮下輸液系統(tǒng)(其裝配有18Ga針)將治療流體施加至對象，其中流體是以大約大于20mL/分鐘的流速施加的。


圖1是示出了 31個人體對象的腹部、手臂和大腿的表皮-真皮厚度的示意圖。圖2是示出了 31個人體對象的腹部、手臂和大腿的筋膜厚度的示意圖。圖3是用于通過各種輸液裝置具體實施方式
來進行流動分析的系統(tǒng)的原理圖。圖4是示出了本發(fā)明一個具體實施方式
中的針組件的圖示。具有軸的針(1)連接至管道G)，該軸具有遠側開口( 和近側開口。轂O)與針的軸一體形成。圖5是示出了輸液裝置的一個具體實施方式
的圖示，該輸液裝置具有與分配裝置 (32)經(jīng)由注射腔05)流體連通的針(31)。圖6是由在表15中表示的各種輸液裝置生成的內(nèi)聯(lián)壓力的圖示。含有不同百分比的人IgG的溶液以4. OmL/分鐘的流速來使用。平面圖中所表示的頂部三條線對應具有27( 針的輸液裝置。平面圖中所表示的中部三條線對應具有25( 針的輸液裝置。平面圖中所表示的底部兩條線對應具有Mfe針的輸液裝置。圖7是由表15中表示的各種輸液裝置生成的內(nèi)聯(lián)壓力的圖示。含有不同百分比的人IgG的溶液以1. 7mL/分鐘的流速來使用。平面圖中所表示的頂部三條線對應具有27( 針的輸液裝置。平面圖中所表示的中部三條線對應具有25( 針的輸液裝置。平面圖中所表示的底部兩條線對應具有Mfe針的輸液裝置。
具體實施例方式本發(fā)明大體上涉及流體的皮下輸液領域，尤其是涉及用于皮下輸送高粘度流體以及輸送大容積(遠遠大于傳統(tǒng)范圍的l_2mL)流體的輸液裝置和方法。本發(fā)明部分基于創(chuàng)新性皮下輸液系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)允許有效輸送粘性治療流體，同時避免了不利的副作用并提高了患者舒適度。在描述本裝置和方法之前，應該理解的是，本發(fā)明并不局限于特定的裝置設計、方法以及所述實驗條件，這些設計、方法和條件都是可以變化的。還要理解的是，在此所用的術語只是用于描述特定的實施例，并沒有限定作用，因為本發(fā)明的范圍僅僅是通過所附的權利要求來限定的。在說明書和所附權利要求書中所用的單數(shù)形式可以包括復數(shù)個，除非文本中另有明確說明。所以，例如“方法”包括一個或多個方法，和/或在此所述類型的步驟，這對本領域技術人員來說通過閱讀本公開文本等將變得顯而易見。除非明確限定，所有在此使用的技術和科學術語具有正如本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。即使在本發(fā)明的實踐或測試中可以使用類似于或等同于那些在此所述的任何方法和材料，現(xiàn)在所描述的方法和材料是優(yōu)選的。相應地，一方面，本發(fā)明提供了一種用于皮下輸送粘性治療流體的皮下輸液系統(tǒng)。 該系統(tǒng)包括輸液針和分配裝置。輸液針是空心的并且包括一個軸，該軸具有恒定直徑的內(nèi)部管道，在針的遠端和近端開口之間限定了一個流體通道。輸液系統(tǒng)還包括圍繞或連接至針的外側的轂，該轂具有從中穿過的孔，該孔與針管道流體連通。在各種具體實施方式
中， 針可以是M至27( 的針，其具有直孔以及大約4至6mm的長度(從轂的皮膚側至針的近側尖端測量)。針距離轂的長度確定了針插入到皮下組織的深度。皮層下的皮下組織內(nèi)的結締組織的軟組織成分被稱為筋膜。在皮下輸液期間，將治療流體施加到處在皮層下方的皮下層。 所以，針離開轂的皮膚側的長度應該足夠長以便刺穿皮層，同時具有合適長度以將流體輸送至筋膜層或平面的上方或下方。在優(yōu)選的具體實施方式
中，針長度被構造成在平面筋膜平面深度的大約1至2的標準偏差處的筋膜平面的上方或下方給藥。優(yōu)選地，針長度被構造成適合給藥。已經(jīng)確定的是，如圖1和2所示，皮膚和筋膜層厚度在身體的不同區(qū)域是變化的。 例如，使用超聲技術，確定腹部、手臂和大腿的皮膚的平均厚度，分別為2. 1、1.9和1.7mm。 使用類似的方法，確定腹部、手臂和大腿的下層筋膜層的平均厚度，分別為7. 5,4. 3和 4. 3mm。假定確定了皮膚和筋膜層的厚度，從轂的皮膚側至在此所述輸液系統(tǒng)中所用的針的近側尖端的針長度優(yōu)選為大約4. 0至6. Omm0例如，從轂皮膚側至針的近側尖端的針長度為大約 4. 1,4. 2,4. 3,4. 4,4. 5,4. 5,4. 6,4. 7,4. 8,4. 9,5. 0,5. 1,5. 2,5. 3,5. 4,5. 5,5. 6,5. 7、
5.8、5· 9 或 6. Omm0針的近側尖端可以是適于刺破皮膚層的任何形狀或構造，以便將裝置安裝到皮下組織中。例如，在各種具體實施方式
中，針具有在大約0和75度之間的傾斜的尖端?？商娲?，針可以被引入到皮膚中的術前穿刺中。在該具體實施方式
中，針尖端可以是鈍的。在各種具體實施方式
中，針可以是適于特定輸液應用的任何類型。舉例來說，針可以是非去除中心的、facil尖式、筆尖式、套管尖式、三角尖式、或其它本領域已知的任何針類型，但并不局限于此。另外，針可以具有任何數(shù)量的側鉆孔(如通孔)，其在針的一側或多側上穿越針的長度。例如，在各種優(yōu)選的具體實施方式
中，針是非去除中心的側孔針，其具有穿越針長度的一個或多個孔。針在軸的一側上具有任何數(shù)量大于1的附加開口或孔，該數(shù)量在不削弱針套管硬度或結構完整性的情況下可以增加。本領域技術人員可以理解的是，這部分取決于以下特征，諸如開口的數(shù)量、尺寸、間隔和幾何結構(如開口的形狀和軸上的位置)以及所用針的類型。相應地，針具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50，或甚至大于100個的孔(例如微穿孔的)。另外，在各種具體實施方式
中，針從近側至遠側尖端的形狀可以是直的或在 90 至 180 度之間(如 90、100、110、120、130、140、150、160、170 至 180 度)彎曲。在各種具體實施方式
中，彎曲可以是陡峭彎曲或平滑的“C”形狀彎曲。在優(yōu)選的具體實施方式
中，針是直的或包括平滑的90度彎曲。在各種具體實施方式
中，藥物分配裝置包括大約3至IOOmL的流體治療劑組合物。 例如，分配裝置包括大約 3mL 至大約 5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、 80、85、90、95或100mL。在另一典型的具體實施方式
中，藥物分配裝置包括大約3至15mL 的流體藥劑組合物。在另一典型實施方式中，藥物分配裝置包括大約10至15mL的流體治療劑組合物。該裝置被構造成用于以各種流速輸送流體治療劑組合物。已經(jīng)確定的是，通過輸液裝置的特定組件的尺寸而部分確定流速。相應地，裝置被構造成用于以大約1至大約 20mL每分鐘的流速來輸送流體治療劑組合物。例如，裝置被構造成用于以大約1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20mL 每分鐘的流速來輸送。流體治療劑組合物的粘度部分地取決于治療劑的特性和流體的稀釋百分比。雖然一些治療劑組合物可在不損害組合物功效的情況下進行稀釋，一些組合物無法在不降低治療的情況下進行稀釋，諸如活性生物劑，或因為減少的皮下吸收而降低治療劑的效用。在各種具體實施方式
中，用于皮下輸送的流體治療劑組合物具有大約IcP至大約30cP的粘度。 例如，粘度大約為5、10、15、20、25或30cP。在典型的具體實施方式
中，粘度大約為10_20cP。本領域技術人員應該理解的是，當將流體的粘度給予給定設計構造時，則可實現(xiàn)更高的流速。因此，在各種具體實施方式
中，裝置被構造成用于使用較小粘度的流體非實現(xiàn)常高的流速。例如，對于小于大約5(即1、2、3、4、或5)的流體粘度，即可實現(xiàn)流速大于大約 IOmL/ 分鐘(即 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或甚至大約 20)。在各種具體實施例中，針和輸送裝置是流體連通的。相應地，在一具體實施方式
中，針和輸送裝置經(jīng)由管道而流體連通，該管道將針的遠側開口連接至藥物分配裝置。圖4 是示出了本發(fā)明一個具體實施方式
的針組件的圖示。具有軸的針(1)連接至管道，該軸具有遠側開口(3)和近側開口。轂O)與針的軸一體形成。
使用本領域的已知方法將管道連接至針的遠側開口和分配裝置上。另外，大量不同的組件可沿著管道分布或者分布在管道的任一端，諸如閥或相似物。但是，在典型的具體實施方式
中，在主動的輸液過程中，沿著管道布置的任何組件都不會改變流體路徑的內(nèi)部直徑。另外，管道長度可以是從小于大約1英寸至大約20英寸的任何所需的長度。在典型的具體實施方式
中，管道的長度為大約6至10英寸。除了具有可變化的長度之外，管道具有可變的內(nèi)徑。例如，內(nèi)部直徑為大約0. 8至大約1. 4mm。在典型的具體實施方式
中，管道具有大約Imm至大約1. 2mm的內(nèi)徑。例如，內(nèi)徑優(yōu)選為大約1、1.1或1.2mm。在各種具體實施方式
中，適于與本發(fā)明的輸液裝置使用的管道可以使用任何醫(yī)學等級材料制作而成，諸如醫(yī)學級塑料或金屬。在典型的具體實施方式
中，管道是塑料聚合物，例如但并不局限于聚乙烯(PE)、聚亞胺酯(PUR)、聚氯乙烯(PVC)、乙烯-醋酸乙烯酯 (EVA)、硅、乳膠、特氟龍、尼龍或其組合物?？商娲?，在另一具體實施方式
中，分配裝置直接與針流體連通。例如，分配裝置直接連接至針上。可替代地，在另一具體實施方式
中，分配裝置與針經(jīng)由布置在分配裝置的流體儲存器和針遠側開口之間的腔室而流體連通。在這一構造中，轂被構造成充當用于分配裝置和腔室的外殼。圖5示出了輸液裝置的一具體實施方式
，其中分配裝置與針經(jīng)由布置在分配裝置的流體儲存器和針的遠側開口之間的腔室而流體連通。輸液裝置包括外部外殼單元
(10)，其還包括構造在可卸套筒00)內(nèi)的分配裝置(3 。分配裝置被構造成含有治療劑組合物(3 的預填充藥物儲存器。套筒00)還包括注射腔室0幻。在圖5所示的具體實施方式
中，轂(11)被構造成充當用于套筒00)的外殼(10)，該套筒包括分配裝置(3 和注射腔室0幻。注射腔室0 與分配裝置(3 和針(31)的遠側尖端流體連通。為了操作輸液系統(tǒng)，套筒00)插入到外殼(10)中。各種彈簧被構造在套筒00) 上或者處于外殼(10)內(nèi)，以便將裝置保持在處于失活位置的外殼內(nèi)，直到外殼(10)通過轂
(11)上的粘合劑而合適地定位在對象上并且隨后被激活。當裝置處于期望的輸液位置時， 按壓按鈕(14)從而將套筒00)在外部外殼(10)內(nèi)降低至鎖定位置，其中當按鈕(14)處于鎖定位置時，針(31)插入到對象中。然后通過彈簧或電動機來激活分配裝置(32)，彈簧或電動機向活塞(34)施加壓力，以便將套筒(20)的預填充藥物儲存器(3 推進，以在點 (35)處刺穿儲存器，進而允許流體流進腔室0 中并且通過注射針(31)進入對象。在彈簧激活的具體實施方式
中，按壓按鈕(1 用于在套筒內(nèi)移動預填充藥物儲存器(32)，從而刺穿儲存器(32)。在激活彈簧和電動機的具體實施方式
中，彈簧或電動機可以被構造成向預填充藥物儲存器(3 施加足夠的壓力，以便給予粘性治療劑組合物在此所述的期望流動特征?？商娲兀梢韵蝾A填充藥物儲存器(3 施加壓力以實現(xiàn)該流動特征。外部外殼還包括按鈕(1 ，當按壓時其解鎖套筒00)并且允許套筒移動回到上部位置時，由此從對象中收回針。另外，指示器窗口(1 包含在外殼(10)中，以便通過允許有色活塞或帶(3 的可視探測來可視探測藥劑組合物的輸液何時完成，當分配藥物時所述有色活塞或帶(3 沿著套筒00)移向注射腔室05)。輸液系統(tǒng)還包括額外的針，當按壓按鈕(14)時可同時將所有額外的針插入。例如，在如下具體實施方式
中，即其中分配裝置與如圖5所示的針流體連通，附加的針臨近由轂(11)圍繞的針(31)而布置。針具有相同的或不同的規(guī)格，但優(yōu)選具有從轂(11)的皮膚側至針的近側開口測量的相同長度。在典型的具體實施方式
中，一個或多個針具有大約4mm 至大約6mm的長度，該長度是從轂至一個或多個針的近側開口測量得到的。在各種具體實施方式
中，針可具有在此所述的領域中已知的任何類型。例如，在優(yōu)選的具體實施方式
中， 一個或多個針為具有一個或多個孔的非去除中心的側孔針，所述一個或多個孔穿越針的長度(例如具有一個或多個側孔但在針的近端沒有孔)。另外，如在此所討論的，一個或多個針在軸的一側上具有大于1的任何數(shù)量的附加開口或孔，該數(shù)量可一直增加，只要不削弱針套管的硬度或結構完整性。為了操作如下具體實施方式
，即其中分配裝置與如圖5所示的針流體連通，可以使用下面的的操作的典型順序。首先，移除布置在任選的粘合劑層(其布置在轂(11)上) 上的粘合背襯，以及使輸液系統(tǒng)定位于注射位置上。在將套筒00)置于外殼(10)內(nèi)之后， 按壓按鈕(14)以便將套筒00)移動至鎖定的下方位置并且還要將一個或多個針(31)插入到患者中。然后按壓按鈕(1 以激活輸液裝置，經(jīng)由彈簧或致動器將預填充藥物儲存器 (32)向前滑動，從而在點(3 處刺穿儲存器(32)，在該點(3 藥物可流出儲存器(32)進入注射腔室0 中，通過輸液針(31)并且進入患者。一旦組件將整個注射容積排出時，有色活塞(3 變成在指示器窗口(1 可視的。然后按壓按鈕(1 以“解鎖”套筒OO)離開鎖定位置并且將整個套筒收回到上方位置，并一起將針(31)從患者身上收回。在各個方面，本發(fā)明的輸液系統(tǒng)利用各種分配裝置來促進流體的輸液。在各具體實施方式
中，分配裝置具有包含治療劑組合物的流體儲存器。大量合適的輸送裝置可結合到輸液系統(tǒng)中。例如，分配裝置包括注射器，其視情況可包括自動電動機，用于連續(xù)輸送流體?？商娲?，分配裝置的流體儲存器可以是預填充藥物套筒。套筒可以視需要被加壓或連接至自動電動機上，用于流體的連續(xù)輸送。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于將高粘度藥劑流體組合物皮下輸送至有需要的對象的方法，其使用在此所述的輸液系統(tǒng)。該方法包括使用在此所述的輸液裝置將治療流體施加給對象，其中治療流體是以大約l_20mL/分鐘的流速施加的。例如，流體是以大約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或2011^每分鐘的流速施加的。在典型的具體實施方式
中，流體是以大約3-5mL/分鐘的流速施加的。另外，在各具體實施方式
中，高粘度流體具有大約IcP至30cP的粘度。例如，粘度為大約5、10、15、20、25或30沙。 在典型的具體實施方式
中，粘度為大約10-20cP。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于將高容積治療流體皮下快速輸送至有需要的對象的方法。該方法包括使用如在此所示的皮下輸液系統(tǒng)向?qū)ο笫┘又委熈黧w，該輸液系統(tǒng)具有一個或更多的18( 針。在此所述的裝置被構造成在緊急情形用于以高流速皮下輸送流體，其中對象急需治療流體。例如，其中超重藥物的快速輸送涉及潛在局部組織的損傷。 以非常高的流速來輸送流體，諸如大于大約10、20、30、40、50mL/分鐘，或甚至更大。如在此所用的，術語“給藥”或“施加”將包括向需要治療的對象提供治療劑組合物的行為。術語“皮下輸送”將包括直接向?qū)ο蟮钠は陆M織施加治療劑組合物。在此所用的術語“對象”通常涉及人體，但正如本領域技術人員可以理解的，對象也可以是具有相似皮膚和筋膜層特征(諸如厚度)的動物。
本發(fā)明的輸液系統(tǒng)被構造成用于將治療劑組合物輸送至對象上的任何合適區(qū)域。 但是，如在此討論的，假定確定了手臂、腹部和大腿的皮膚和筋膜層這兩個的厚度，優(yōu)選施藥給這些區(qū)域。但是，因為每個對象之間厚度間的變化，可以施藥給具有合適皮膚和筋膜層厚度的任何區(qū)域。如在此所用的，“治療劑”組合物或流體將包括涉及疾病或病癥的治療或預防的任何組合物。本領域技術人員將理解的是，治療劑組合物包括制劑，例如但并不局限于生物制劑，如酶或抗體；化學組合物，諸如有機分子或小有機分子；或相似物。另外，以示意的方式但并不局限于此，組合物包括納米粒子或使用分子生物技術衍生出的的任何治療劑，諸如遺傳物質(zhì)和/或重組生物分子。治療劑組合物包括一種或多種治療制劑。在各方面，治療制劑可被組合以便允許制劑在治療或預防中協(xié)同作用。例如，治療劑組合物包括治療制劑的組合，其中一種制劑促進皮下組織內(nèi)另一制劑的分散、吸收或攝取。如上所討論的，經(jīng)皮注射的治療劑必須穿過皮膚的間隙基質(zhì)以便到達它們的預定目標。該復雜的三維結構限制了可通過局部注射來給藥的藥物的類型或數(shù)量。但是，具有透明質(zhì)酸酶的治療制劑的聯(lián)合給藥促進間隙基質(zhì)中的粘彈性組分的解聚作用，從而促使局部注射的藥物加以分散，橫跨較寬范圍的分子量而沒有組織變形。通過透明質(zhì)酸(一種間隙基質(zhì)中的關鍵組分)的酶降解，透明質(zhì)酸酶增加了輸液速度以及全身血液中局部注射藥物的呈現(xiàn)模式和程度。在特定透明質(zhì)酸酶中，已知的是改變所施用的制劑的藥物代謝動力學曲線以及明顯增加局部注射的較大蛋白治療劑的絕對生物利用度。相應地，在各方面，治療劑組合物與透明質(zhì)酸酶聯(lián)合給藥。在優(yōu)選的具體實施方式
中，透明質(zhì)酸酶是通過重組或自然衍生出的人透明質(zhì)酸酶，其中對象是人體。自然衍生出的人透明質(zhì)酸酶在美國專利號7, 148，201,7, 105，330,6, 193,963中進行了詳細描述，其整體在此通過引用的方式并入本文中。提供下面的實例來進一步闡述本發(fā)明的具體實施方式
，但并不意味著限制本發(fā)明的范圍。雖然它們典型地是那些可以使用的，但可替代地使用本領域技術人員已知的其它程序、方法或技術。實施例1輸液裝置的流動分析該實施例闡明了用于多種輸液裝置設計的流速特征。為了進行各種輸液裝置構造的流速分析，利用如圖3所示的系統(tǒng)。機械驅(qū)動的注射泵經(jīng)由具有可變長度和內(nèi)徑的管道連接至壓力傳感器上。為了測量內(nèi)聯(lián)高壓，模擬的壓力計布置在壓力傳感器和收集燒杯之間。內(nèi)聯(lián)低壓可以使用連接至壓力傳感器上的換能器來測量并且由計算機進行說明。實驗中利用的測試試劑包括無菌水，10%、15%、20%的人IgG(Carimune )溶液， 以及10%和20%的人IgG(GammaGard )溶液。人IgG結合到測試溶液中以便為溶液提供粘度。確定用于輸液裝置設計的關鍵參數(shù)，以便實現(xiàn)期望的流速并確定內(nèi)聯(lián)參數(shù)。如下表所示的，確定下面的參數(shù)以影響內(nèi)聯(lián)壓力1)針規(guī)；2)極端管道長度；3)管道內(nèi)徑；以及 4)針形狀。如下表所示的，確定下面的參數(shù)不會影響內(nèi)聯(lián)壓力1)針長度；以及2~)較短距
10離處的管道長度(小于大約12英寸)。測試裝置名稱針對每個單獨的表都是具體的。
表1.針規(guī)對內(nèi)聯(lián)壓力的影響
權利要求
1.一種皮下輸液系統(tǒng)，包括a)對至27( 的針，其包括軸，該軸具有恒定直徑的內(nèi)部管道，在針的遠端和近端處的開口之間限定流體路徑，其中與管道流體連通的轂布置在遠端并且從此至近端的針長度為大約4至6mm;以及b)藥物分配裝置，其與針管道可拆卸地流體連通，該裝置含有大約3至IOOmL的高粘度治療流體組合物，其中所述系統(tǒng)被構造成以大約l_20mL每分鐘的流速皮下輸送治療流體組合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中分配裝置與轂是可連接的，用于與針管道間接的流體連通。
3.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中所述針和輸送裝置經(jīng)由管道流體連通，所述管道將針的遠側開口連接至分配裝置。
4.根據(jù)權利要求3所述的輸液系統(tǒng)，其中管道具有大約1-1.2mm的內(nèi)徑。
5.根據(jù)權利要求4所述的輸液系統(tǒng)，其中管道具有大約Imm的內(nèi)徑。
6.根據(jù)權利要求3所述的輸液系統(tǒng)，其中管道具有大約6至10英寸的長度。
7.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中針是筆直的。
8.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中針具有彎曲軸。
9.根據(jù)權利要求8所述的輸液系統(tǒng)，其中針彎曲了90度。
10.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中輸送裝置包括大約3至15mL的治療流體組合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的輸液系統(tǒng)，其中輸送裝置包括大約10至15mL的治療流體組合物。
12.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中治療流體組合物具有大約10至20cP的粘度。
13.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中分配裝置包括流體儲存器。
14.根據(jù)權利要求13所述的輸液系統(tǒng)，其中分配裝置是注射器。
15.根據(jù)權利要求14所述的輸液系統(tǒng)，其總注射器自動用于恒定流體輸送。
16.根據(jù)權利要求13所述的輸液系統(tǒng)，其中流體儲存器是預填充套筒。
17.根據(jù)權利要求16所述的輸液系統(tǒng)，其中流體儲存器受壓。
18.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中針包括布置在每個針軸側面上的大于1的任何數(shù)量的開口或孔，在不削弱針軸的硬度或結構完整性的情況下該數(shù)量可以增加。
19.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)還包括M至27( 的額外的針，其中每個額外的針包括第二軸，所述第二軸具有恒定直徑的內(nèi)部管道，在每個針的遠端和近端的開口之間限定流體路徑；并且轂還與至少一個額外的針流體連通，每個額外的針具有從轂至第二針的近側開口測量的大約4至6mm的長度。
20.根據(jù)權利要求19所述的輸液系統(tǒng)，其中第一針和額外的針具有相同的規(guī)格。
21.根據(jù)權利要求19所述的輸液系統(tǒng)，其中每個針包括布置在每個針軸側面上的大于 1的任何數(shù)量的開口或孔，在不削弱針軸的硬度或結構完整性的情況下，該數(shù)量可以增加。
22.根據(jù)權利要求19所述的輸液系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)包括一個額外的針。
23.根據(jù)權利要求1所述的輸液系統(tǒng)，其中系統(tǒng)被構造成以大約3-5mL/分鐘的流速皮下輸送治療流體組合物。
24.一種用于將高粘度治療流體組合物皮下輸送至有需要的對象的方法，包括使用權利要求1的裝置向?qū)ο笫┘又委熈黧w，其中所述治療流體是以大約l_20mL/分鐘的流速施加的。
25.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中所述治療流體是以大約3-5mL/分鐘的流速來施加的。
26.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中治療流體具有大約10至20cP的粘度。
27.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中流速大于大約IOmL/分鐘并且治療流體具有小于大約5cP的粘度。
28.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中治療流體通過腹部、手臂或大腿的真皮而施加。
29.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中治療流體包括透明質(zhì)酸酶。
30.根據(jù)權利要求四所述的方法，其中治療流體包括的透明質(zhì)酸酶是人透明質(zhì)酸酶。
31.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中治療流體包括化學治療劑。
32.一種用于將高容積治療流體皮下輸送至有需要的對象的方法，包括使用皮下輸液系統(tǒng)向?qū)ο笫┘又委熈黧w，所述皮下輸液系統(tǒng)包括a)具有18( 的針，其包括軸，該軸具有恒定直徑的內(nèi)部管道，在針的遠端和近端處的開口之間限定流體路徑，其中與管道流體連通的轂布置在遠端并且從此至近端的針長度大約為4至6mm;以及b)藥物分配裝置，其與針管道可拆卸地流體連通，該裝置含有大約3至IOOmL的高粘度治療流體組合物，其中流體以大于大約20mL每分鐘的流速施加。
33.根據(jù)權利要求32所述的輸液系統(tǒng)，其中針包括布置在每個針軸側面上的大于1的任何數(shù)量的開口或孔，在不削弱針軸的硬度或結構完整性的情況下該數(shù)量可以增加。
34.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中該系統(tǒng)還包括額外的針，每個額外的針包括第二軸，所述第二軸具有恒定直徑的內(nèi)部管道，在每個針的遠端和近端的開口之間限定流體路徑；并且轂還與至少一個額外的針流體連通，每個額外的針具有從轂至第二針的近側開口測量的大約4至6mm的長度。
35.根據(jù)權利要求34所述的輸液系統(tǒng)，其中每個針包括布置在每個針軸側面上的大于 1的任何數(shù)量的開口或孔，在不削弱針軸的硬度或結構完整性的情況下該數(shù)量可以增加。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于皮下輸送高粘度流體的輸液裝置和方法。所述的裝置和方法是創(chuàng)新性的皮下輸液系統(tǒng)，其允許粘性治療流體的快速輸送，從而避免不利的副作用并且提高患者的舒適度。所述的裝置和方法對于快速輸送高容積治療流體也是有用的。
文檔編號A61M5/00GK102227229SQ200980147383
公開日2011年10月26日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權日2008年11月26日
發(fā)明者戴維·康, 莫尼卡·塞佩達 申請人:海洋酶公司